Úvod do asymetrické katalýzy Petr. FARMAK, a.s.

Transkript

1 Úvod do asymetrické katalýzy Petr Funk FARMAK, a.s.

2 bsah Základní pojmy Enantioselektivní syntéza Asymetrická katalýza Struktura katalyzátoru ejpoužívanější ligandy 2

3 Chiralita a absolutní konfigurace [1] Chirální objekty nejsou ztotožnitelné se svým zrcadlovým obrazem. Chirální objekty nemají reflexní prvky symetrie. Chirální uhlík nese čtyři různé substituenty. Pokud existuje pro danou molekulu alespoň jedna konformace, která má rovinu symetrie, pak není molekula chirální. 3

4 Chiralita a absolutní konfigurace [1] Stručný postup: Vyhledáme v molekule chirální uhlík. Geometrické uspořádání převedeme do Fischerovy projekce. Vazby směřující dozadu píšeme vertikálně vazby směřující dopředu píšeme horizontálně. Určíme prioritu substituentů (podle hmotnosti). Vyměníme substituenty tak, aby ten s nejnižší prioritou směřoval dolů. Vyměníme-li dva substituenty, musíme vyměnit i druhou dvojici! Směr rotace od 1 k 3 pak určuje konfiguraci - po směru hodinových ručiček = R - proti směru hodinových ručiček = S. Stereodeskriptory R či S se píší kurzívou, do závorky před název sloučeniny. 4

5 Enantiomery ἐνάντιος & μέρος z řeckého slova naproti a část (částice) Stereoizomerní vztah (vzájemné prostorové uspořádání) dvou chirálních sloučenin (izomerů) lišících se absolutní konfigurací na všech prvcích chirality v molekule. Tyto dva izomery, nazývané enantiomery (antipody), jsou vzájemně zrcadlovými obrazy. Enantiomery mají všechny chemické a fyzikální vlastnosti shodné s výjimkou těch, při nichž interagují s jiným chirálním prvkem; například enantiomery se liší v reakcích s chirálními chemickými činidly nebo enzymy. Z fyzikálních vlastností jeví odlišnou optickou aktivitu (znaménkem, nikoliv číselnou hodnotou), proto je enantiomerie nazývána též optická izomerie. [2] Thalidomid se vyskytuje ve dvou optických izomerech (enantiomerech): R a S, kdy R působí proti ranním nevolnostem, zatímco S je silně teratogenní. Je to příklad stavu, kdy dva izomery stejné látky mají naprosto odlišné účinky. [3] 5

6 Diastereoizomery Diastereoizomery jsou látky, které mají více center chirality. Diasteroisomery se liší konfigurací na jednom nebo několika centrech, ne však na všech (pak by se jednalo o enantiomery). Zvláštním druhem diastereoisomerů jsou epimery. Diastereomery se navzájem liší fysikálními vlastnostmi i chemickou reaktivitou. [2] diastereoizomery enantiomery enantiomery Epimery jsou diastereoizomery, které se liší konfigurací jen na jednom stereogením (chirálním) centru. [2] 6

7 Enantioselektivní syntéza Enantioselektivní syntéza, také se nazývá chirální syntéza nebo asymetrické syntéza, je definována institucí IUPAC jako: Chemické reakce (nebo sled reakcí), při které vznik nejedno nebo více nových prvků chirality na molekule substrátu tj. vznikají stereoiizomerní (enantiomery, diastereoizomery) produkty v nestejném poměru. [2] Zjednodušeně řečeno: jedná se o reakci, která upřednostňuje vznik jednoho enantiomeru či diastereoizomeru. Enantioselektivní syntéza je klíčovým procesem v moderní chemie a je obzvláště důležité v oblasti léčiv. Různé enantiomery nebo diastereoizomery mají často různou biologickou aktivitu. H * * H 2 H L-Aspartam je sladký [4] D-Aspartam je bez chuti [4] * (R)-Karvon voní jako máta [5] (S)-Karvon voní jako kmín [5] 7

8 Enantioselektivní syntéza Možné dělení: a) Modifikace opticky čistých látek b) Asymetrická katalýza organokomplexy c) Enantioselektivní organokatalýza d) Metody využívající pomocné chirální látky e) Biokatalýza V roce 1815 francouzský fyzik J. B. Biot objevil, že určité chemické látky mohou otáčet rovinu paprsku polarizovaného světla, vlastnost nazval optická aktivita. [6] Povaha tohoto objevu zůstal tajemstvím až do roku 1848, kdy L. Pasteur navrhl, že tento jev má molekulární základ pocházející z nějaké formy disymetrie, [7] pojem chiralita použil až lord Kevin o rok později. [8] Původ chirality sám byl nakonec popsán v roce 1874, kdy J. H. van t Hoff a J. Le Bel nezávisle na sobě navrhli tetrahedrální geometrii uhlíku. [9] 8

9 Asymetrická katalýza Poptávka po opticky čistých látkách prudce eskalovala v posledních letech, poháněná zejména požadavky farmaceutického průmyslu (přibližně dvě třetiny léků na předpis jsou chirální), ale pozadu nezůstala ani zemědělská (insekticidy, herbicidy) či potravinářská (příchutě, esence) chemi. [10] Jednou z možností jak připravit opticky čisté látky je asymetrická katalýza za účasti chirálních komplexů, proto je tato oblast v současnosti jednou z nejdynamičtěji se rozvíjejících oblastí organické chemie. [11] Asymetrická katalýza je jev, kdy chirální katalyzátor podporuje přeměnu achirálního substrátu v chirální produkt s preferencí tvorby jednoho ze zrcadlových isomerů (enantiomerů). [12] 9

10 Asymetrická katalýza Hlavní průlom v této oblasti nastal na začátku roku 1970, kdy William Knowles a jeho kolegové prokázali, že rhodiové komplexy obsahující chirální fosfinové ligandy byly schopny katalyzovat enantioselektivní adici H 2 na jednu ze stran a prochirálního alkenu. [10] L Cl L Rh + Cl Tento proces byl brzy komerčně využit při syntéze anti-parkinsonika - L-DPA. Jako uznání své práce získal W. Knowles v roce 2001 obelovu cenu. [13] H H H 2 H H H L= H P H 3 + H H H 2 H L-DPA 10

11 obelova cena V roce 2001 W. S. Knowles a R. oyori získali polovinu obelovy ceny za chemii za jejich práci na chirálně katalyzovaných hydrogenací. [14,15] H H 2 RhCl 2 L 2 0,15% mol * H H 15% ee William S. Knowles Ryoji oyori Druhá polovina ceny byla udělena K. Barry Sharplessovi pro vývoj řady katalytických asymetrických oxidací. [16,17] K. Barry Sharpless 11

12 Struktura katalyzátoru bvykle se tyto katalyzátory skládají z atomu kovu, který je koordinován na opticky aktivní ligand [11], ale také je možné vytvořit chiralitu na kovu pomocí jednodušších achirálních ligandů. [18] Ideální ligand by měl být snadno připravitelný, levný, odolný a velmi selektivní. Mezi vůbec nejznámější ligandy s širokým uplatněním patří např. BIL(y), SALE(y), BX(y) a PyBX(y). [19] jejich významu vypovídá i skutečnost, že jsou komerčně dostupné. [20] H H H H R R R R BIL SALE BX PyBX 12

13 Příprava 1,1 -binaft-2-olu [21] (BIL) Příklad užití katalyzátoru [22] Komerčně dostupné [20] Kat: 13

14 Příprava, -ethylenbis(salicyliminu) [23] (SALE) Příklad užití katalyzátoru [24] Br 1.5 eq. H 2 kat., THF, r.t., 20 h Br H H 87% 93% ee Kat: Komerčně dostupné [20] 14

15 Příprava bis(oxazolinu) (Box) [25,26] a pyridinbis(oxazolinu) (PyBox) [25,26] Příklad užití katalyzátoru [29] TMS R + kat (10 mol%) THF, -78 C H 77% 99% ee R Kat: Komerčně dostupné [20] t-bu Cu t-bu 15

16 Literatura [1] a) Cahn R. S., Ingold C. K., Prelog V.: Angew. Chem. 1966, 78, 413. b) Prelog V.,Helmchen G.: Angew. Chem., Int. Ed. 1982, 21, 567. [2] IUPAC, Kompedium chemické terminologie, [3] Biermann K, Hanus F.: Kronika medicíny, 1994, Praha, Fortuna Print. (ISB ) [4] Gal J.: Chirality 2012, 24, 959. [5] Leitereg T. J., Guadagni D. G., Harris J., Mon T. R., Teranishi R.: J. Agric. Food Chem. 1971, 19, 785. [6] Lakhtakia A.: SPIE Milestone 1990, 15. [7] Pasteur L.: SPIE [8] Cinta P.: Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, [9] Koskinen A. M. P.: Asymmetric Synthesis of atural Products, 2012, John Wiley & Sons. (ISB ) [10] Halpern J., Trost B.M.: PAS, 2004, 101, [11] Desimoni G., Faita G., Quadrelli P.: Chem. Rev., 2003, 103, [12] oyori R.: Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 79. [13] Knowles W. S.: Acc. Chem. Res. 1983, 16, 106. [14] Vineyard B. D., Knowles W. S., Sabacky M. J., Bachman G. L., Weinkauff D. J.: J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, [15] Knowles William S.: Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41,

17 [16] Jacobsen E.., Marko I., Mungall W. S., Schroeder G, Sharpless K. B.: J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, [17] Kolb H. C., Van ieuwenhze M. S., Sharpless K. B.: Chem. Rev. 1994, 94,2483. [18] Bauer E. B.: Chem. Soc. Rev. 2012, 41,3153. [19] ishiyama H., Sakaguchi H., akmura T., Horihata M., Kondo M., Ihot K.: rganometallics, 1989, 8, 846. [20] Katalog Sigma Aldrich [21] Brussee J, Jansen A. C. A.: Tetrahedron Lett. 1983, 24, [22] Xu Y., hori K., hshima T., Shibasaki M.: Tetrahedron 2002, 58, [23] Diehl H, Hach C. C.: Inorg. Synth. 1950, 3, 196. [24] Mak X. Y., Laurino P., Seeberger P. H.: Beilstein J. rg. Chem. 2009, 5, 19. [25] Pfaltz A.: J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, [26] García J. I., Mayoral J. A., Pires E., Villalba I.: Tetrahedron: Asymmetry, 2006, 17, [27] ishiyama H., Kondo M., akanuta T., Itoh K.: rganometallics, 1991, 10, 500. [28] Redlich M., Hussain M. M.: Tetrahedron Lett., 2004, 45, [29] Evans D. A., Burgey Ch. S., Paras. A., Vojkovsky T., Tregay S. W.: J. Am. Chem. Soc. 1998, 120,

18 Děkuji za pozornost.