Pokroky v analýze heterogenních neuroinformatických dat

Transkript

1 Pokroky v analýze heterogenních neuroinformatických dat Ondřej Klempíř, Václav Čejka, Jan Tesař, Radim Krupička Katedra biomedicínské informatiky, Fakulta biomedicínského inženýrství ČVUT v Praze Nám. Sítná 3105, Kladno {ondrej.klempir, vaclav.cejka, jan.tesar, krupicka}@fbmi.cvut.cz Abstrakt. V současné době roste počet dat získaných při měření pato/fyziologických procesů mozku. Aplikací analytických metod jsou z dat získávány nové poznatky o mechanizmech neurologických onemocnění. Cílem výzkumu je dosažení pokroku v analýze různých typů neuroinformatických záznamů (jednotkové mikroelektrodové neuronové aktivity, transkraniální magnetické stimulace a blízké infračervené spektroskopie) za účelem objektivní identifikace významných biomarkerů metodami strojového učení. Do studie byla zahrnuta data z Neurologické kliniky 1. LF a VFN UK v Praze. V průběhu řešení výzkumu byly vytvořeny skripty pro ukládání, předzpracování a analýzu 3 typů výše zmíněných neuroinformatických datových zdrojů. Pokroky v analýze budou využity pro hodnocení naměřených dat a testování hypotéz s přínosem pro klinickou neurologickou praxi. Klíčová slova: mikroeletrodové záznamy, transkraniální magnetická stimulace, blízká infračervená spektroskopie, algoritmus třídění pálení neuronů. 1 Úvod Světová zdravotnická organizace zaznamenává zvyšující se výskyt neurologických onemocnění. Více než 50 milionů Evropanů trpí neurologickou nemocí, což vyžaduje náklady téměř 400 miliard euro [4]. Současně také roste počet dat získaných při studiu (pato)fyziologických procesů mozku. Aplikací analytických výpočetních metod jsou z dat získávány nové poznatky o funkci nervového systému či např. mechanizmech neurologických onemocnění. Ukazuje se, že počítačové učení dokáže u některých nemocí na základě extrahovaných příznaků a biomarkerů rozlišit zdravou normu od patologie přesněji než expert. Dále např. s úspěchem predikovat odpověď na léčbu. Ve studii se zaměřujeme na dvě skupiny neurologických onemocnění, dystonie a Parkinsonovu nemoc (PN). Dystonie je heterogenní skupina syndromů, které se projevují křečovitým mimovolním pohybem jedné nebo více částí těla [2]. PN je chronické progresivní onemocnění, přičemž mezi základní symptomy patří třes, ztuhlost a J. Steinberger, M. Zíma, D. Fiala, M. Dostal, M. Nykl (eds.) Data a znalosti 2017, Plzeň, října 2017, pp

2 Pokroky v analýze heterogenních neuroinformatických dat pohybové zpomalení [5]. Jednou z metod, která se pro léčbu symptomů pokročilých forem těchto nemocí používá, je hluboká mozková stimulace (Deep Brain Stimulation; DBS), která se implantuje během neurochirurgické operace do specifických jader v mozku [2]. Data, která byla naměřena na Neurologické klinice 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze (1. LF UK a VFN), jsou ve světovém kontextu unikátní. A to hlavně z důvodu vyšetření pacientů za různých podmínek, které dříve měřeny nebyly (např. při experimentech s nastavením DBS). Datové soubory byly získány třemi neurovědními vyšetřovacími technikami, které snímají informace na různých úrovních mozku - od aktivity jednotlivých nervových buněk, až po aktivitu makroskopickou. Příspěvek představuje podstatu geneze a zpracování tří typů neuroinformatických datových zdrojů. 2 Analýza dat mikroelektrodových záznamů Mikroelektrodové encefalografické záznamy (microeeg) se používají pro diagnostiku správného umístění DBS elektrody. Technologicky jde o sadu mikroelektrod (průměr hrotu měří okolo 5 μm), které prochází skrz mozek a nahrávají aktivitu (tzv. pálení, spikes) okolních několika neuronů. Dosažení optimální pozice DBS je klíčové z hlediska terapeutického efektu u dystonií i PN. V současné době je klinický efekt posuzován primárně neurologem, a to vizuálně či akusticky, na základě specifického projevu pálení neuronů. Cílem offline analýzy microeeg v probíhajícím výzkumu je nalezení biomarkeru optimální pozice s využitím metod strojového učení. Stěžejní úlohou následující po základním předzpracování (explorační analýze, filtraci či detekci artefaktů) je automatický spike sorting (třídění spiků). Neboli, automaticky v microeeg detekovat namodulované projevy neuronů (jednotlivá pálení) v okolí mikroelektrody a roztřídit je s ohledem na individuální charakteristiky včetně extrakce dalších užitečných informací o jednotlivých neuronech. Vyvinutá spike sorting procedura sestává z 5 fází: 1. stanovení prahu pro odlišení aktivity pálení od šumu pozadí (pravidlo 3σ), 2. výpočet mnohorozměrných tvarově založených příznaků pro detekce z bodu 1, 3. redukce dimensionality pomocí PCA a t-sne do 2D/3D prostoru, 4. shluková analýza K-means pro rozlišení jednotlivých neuronů, 5. výpočet odvozených charakteristik (např. průměrná frekvence pálení / s). Metoda t-sne (t-distributed Stochastic Neighbor Embedding) zachycuje v porovnání s PCA (Principal Component Analysis) i nelineární strukturu v datech [1]. Na konkrétním experimentu (Obr. 1A) lze vidět, že PCA vede k rozpoznání 3 neuronů, kdy jeden shluk představuje falešnou detekci, která nesouvisí se skutečnou charakteristickou podobou projevu neuronu a musel by být analytikem poloautomaticky vyřazen. T-SNE může fungovat lépe při úplné automatizaci, na Obr. 1B je příklad s chybou 1.6 %. T-SNE přiřadí málo četné hodnoty do bližšího shluku za cenu poměrně malé chyby odhadu výstupních parametrů skutečných neuronů. Ukazuje se také, že t-sne vede k neproblematickému automatickému určení počtu shluků. 158

3 Příspěvek o probíhajícím výzkumu 3 Analýza dat z transkraniální magnetické stimulace Transkraniální magnetické stimulace (TMS) je neinvazivni metoda slouz i ci k funkčni mu vyšetr eni centra lni ho a periferni ho nervove ho syste mu. Je vyuz i va na nejenom k rutinni m vyšetr eni m, ale take v oblasti vy zkumu funkce jednotlivy ch mozkovy ch a mi šni ch struktur za účelem identifikace elektrofyziologických biomarkerů poruch řízení hybnosti u dystonií i PD [3]. Pomocí série pulzů aplikovaných do oblasti motorického kortexu byly z registrace odpovědi v horní končetině získány sady motorických evokovaných potenciálů (MEP) (Obr. 2B), které byly průměrovány a filtrovány. Pomocí vlnkové transformace byly v signálech automaticky detekovány MEP a byly vypočteny doby jejich trvání. Jako mateřská vlnka byla použita adaptovaná vlnka zkonstruovaná z průměru motorických potenciálů kontrolních subjektů. Latence potenciálu a jeho trvání byly určeny z pozice maxima (v abs. hodnotě) v matici obsahující koeficienty transformace. Obr. 1. Metodika detekce jednotlivých neuronů v jednom konkrétním microeeg záznamu bazálních ganglií (modrá časová řada). Vlevo dole - přiblížený úsek jednotlivých pálení po amplitudové detekci (zelený práh). A) 2D příznakový prostor po PCA redukci tvarově definovaných příznaků detekovaných pálení. Aplikace 3-means algoritmu pro nalezení shluků, kdy modrý shluk odpovídá artefaktu. B) 2D příznakový prostor po t-sne redukci tvarově definovaných příznaků. Artefakty z A) byly přiřazeny do červeného shluku. Na výřezu lze vidět jednotlivé průběhy pálení včetně černé průměrné skupinové hodnoty. 159

4 Pokroky v analýze heterogenních neuroinformatických dat 4 Analýza signálů blízké infračervené spektroskopie Blízká infračervená spektroskopie (Near-InfraRed Spectroscopy; NIRS) je zobrazovaci metoda aktivity kůry mozku vyuz i vaji ci ni zkoenergeticke opticke za r ení pro detekci loka lni ch zme n koncentrace oxyhemoglobinu. Charakter geneze je podobný jako u funkční magnetické rezonance. Mozkova aktivita byla sni ma na fotodetektory umi ste ny mi na skalpu pr i prova de ni rytmicke ho dotyku palce a ukazova ku prave ruky v průbe hu 10 cyklů, be hem ktery ch se po 15 sekundách str i dala pohybova a klidova fa ze u lohy. Zme ny koncentrace oxyhemoglobinu byly vypočteny ze surového signa lu NIRS pomoci modifikovane Lambert-Beerovy rovnice. Pro stanovení hodnot mozkové aktivity vyfiltrovaných NIRS signálů byla využita regresní metoda založená na fyziologickém modelu očekávané odezvy neurální tkáně. Byl uvažován medián z 10 cyklů proložení očekávaným modelem (Obr. 2A). Zjednodušeně, analýza NIRS spočívá v proložení modelu známé odezvy mozku při pohybu ruky na konkrétní naměřený signál. Výsledkem proložení je zisk jednoho charakteristického parametru aktivity signálu, který je vstupem pro navazující statistické testy. Obr. 2. A) Regresní mediánová metoda (modrý průběh) pro odhad aktivity kůry mozku (červený průběh). Nárůsty v červeném NIRS signálu odpovídají 10 cyklům klidové a pohybové fáze úlohy klepání prsty. B) Typický příklad MEP po automatické detekci vlnkovou transformací. 5 Závěr a budoucí práce V průběhu řešení výzkumu byly vyvinuty různorodé algoritmy - automatický spike sorting, detekce motorického potenciálu TMS a metoda pro stanovení aktivity NIRS, včetně skriptů pro načítání a předzpracování. Z konkrétních pilotních výstupů navržených metod použitých na reálné signály vyplývá jejich vhodnost: spike sorting procedura s využitím t-sne vykázala chybu menší než 2 %, automatické detekce MEP dle 160

5 Příspěvek o probíhajícím výzkumu experta probíhají správně a mediánový regresní odhad u NIRS vykazuje dobré vlastnosti. Prezentované metody jsou založeny a dále rozšiřují metodologické principy autorů/pracovišť v rámci současného stavu daného oboru (state of the art). Experimentální hodnocení výsledků odhadů jednotlivých metod pro dávkové zpracování mnoha souborů bude předmětem navazující práce. Implementované metody budou využity pro hodnocení pacientů a ověření klinických hypotéz. Cílem článku bylo stručně informovat o probíhajícím výzkumu na FBMI ČVUT a Neurologické klinice 1. LF a VFN UK a přiblížit možnosti zpracování 3 typů neuroinformatických dat. Literatura 1. Dimitriadis, G.: T-SNE vizualization of large-scale neural recording. BioRxiv (2016) Jech, R.: Hluboká mozková stimulace u dystonií. Neurologie pro praxi 14(5) (2013) Kobayashi, M.: Transcranial magnetic stimulation in neurology. The Lancet neurology 2(3) (2003) Ptáček, R.: Etické problémy medicíny na prahu 21. století. Grada Publishing a.s., Česká republika, Ulmanová, O.: Parkinsonova nemoc základy terapie a diferenciální diagnostiky. Psychiatrie pro praxi 2 (2007) Poděkování: Tento článek vznikl díky podpoře projektu SGS17/114/OHK4/1T/17 Zpracování a analýza heterogenních neuroinformatických dat na KBI FBMI ČVUT v Praze. Annotation: Advances in analysis of heterogenous neuroinformatics data The number of the neuroinformatics datasets is currently increasing. Application of the analytical methods is essential to discover new neuroscience knowledge. The aim of this research is to make progress in the analysis of various types of neuroinformatics recordings (single neuronal activity, Transcranial Magnetic Stimulation and Near Infrared Spectroscopy) in order to objectively identify some significant biomarkers by the machine learning methods. This study includes data from the Department of Neurology, 1st Faculty of Medicine and General University Hospital in Prague. The advances in analysis will be used for the evaluation of the measured data and consequently for the hypotheses testing, with expected benefit in clinical neurology. 161