Kalixarenová glykomimetika

HTML
DOWNLOAD

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "Kalixarenová glykomimetika"

Ondřej Vacek
před 7 lety
Počet zobrazení:

1 Kalixarenová glykomimetika Ing. Martina Kašáková Ústav chemie přírodních látek VŠCHT Praha

Sacharidy přírodní látky řada funkcí (zásoba energie, stavební,

role v procesu mezibuněčného rozpoznávání unikátní vlastnosti: -

(lektin) - tvorba glykosidů kód dekodér - rozvětvené struktury -

monosacharid = písmeno oligosacharid = slovo několik oligosacharidů =

2 Sacharidy přírodní látky řada funkcí (zásoba energie, stavební, pomocné látky) Herman Emil Fischer - syntéza sacharidů a purinů role v procesu mezibuněčného rozpoznávání unikátní vlastnosti: - stabilní konformace pyranos - OH skupiny o různé reaktivitě protein (lektin) - tvorba glykosidů kód dekodér - rozvětvené struktury - chirální sloučeniny, diastereoisomery glykokonjugát Kódovací kapacita monosacharid = písmeno oligosacharid = slovo několik oligosacharidů = věta lektin = sacharidy vázající protein, který nemá enzymovou aktivitu, způsobuje hemaglutinaci

3 Současná strategie zamezení interakce patogenu s cílovou buňkou taktika hledání nových léčiv slabá afinita monosacharidu k lektinu (K D v mmol) polyvalentní struktura hydrolyzovatelná O-glykosidová vazba náhrada stabilní C-C vazbou specifita lektinu k více monosacharidům a opačně otevřené téma selektivity

4 příprava hydrolyticky stabilních glykomimetik a studium selektivity jejich interakce s lektinovými receptory patogenů Přístup k řešení C-glykosidy kalixareny jako multivalentní jádra Huisgenova cykloadice biologické testy (MU Brno) Cíl práce

5 Výsledky a diskuze příprava výchozích cukerných azidů TMS: trimethylsilyl BSA: N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid, TMSOTf: trimethylsilyl-trifluormethansulfonát, DPPA: difenylfosforylazid Ústav chemie přírodních látek multigramové množství celkový výtěžek 45 % konfigurace D-manno a D-galakto

6 Výsledky a diskuze příprava výchozích cukerných azidů multigramové množství celkový výtěžek 24 % konfigurace L-fuko Ústav chemie přírodních látek

7 Výsledky a diskuze optimalizace Huisgenovy cykloadice konfigurace glykosylethylazidu kalix[4]arenové glykokonjugáty výtěžek cykloadice % R Produkt A B D-galakto Bn Ia (Bn) 57 - D-manno Bn Ib (Bn) 66 - D-manno Ac Ib (Ac) 45 - L-fuko H Ic D-manno H Ib D-galakto H Ia reakční podmínky: A) CuSO 4, askorbát sodný, TBTA, H 2 O/HTF, 60 C, 30 min, MW (ref. 2) B) CuI, DIPEA, DMF, 110 C, 15 min, MW (ref. 3) TBTA- tris[(1-benzyl-1h-1,2,3 triazol-4-yl)methyl]amin DIPEA-diisopropylethylenamin 2. Cecioni S., et al. Chem. Eur. J. 2012, 18, 6250; Ribeiro-Viana R., et al. 3. Biomacromolecules 2012, 13, 3209;

8 Výsledky a diskuze syntéza tetravalentních glykoklastrů (konická konformace) konfigurace glykosylethylazidů kalix[4]arenové glykokonjugáty výtěžek cykloadice % R Produkt B D-galakto H IIIa 67 D-manno H IIIb 50 L-fuko H IIIc 64 Ústav chemie přírodních látek

9 Výsledky a diskuze syntéza tetravalentních glykoklastrů IIa - IIc (1,3-alternát) konfigurace glykosylethylazidů kalix[4]arenové glykokonjugáty výtěžek cykloadice % R Produkt B D-galakto H IIa 47 D-manno H IIb 77 L-fuko H IIc 68 Ústav chemie přírodních látek

10 Výsledky a diskuze syntéza tetravalentních glykoklastrů IVa - IVc (1,3-alternát) konfigurace glykosylethylazidů kalix[4]arenové glykokonjugáty výtěžek cykloadice % R Produkt B D-galakto H IVa 60 D-manno H IVb 64 L-fuko H IVc 50

com/eaiw0r9drpxbaisov5jd1 w_m.jpg http://fineartamerica.com/featured/pseudomon as-aeruginosa-bacteria-sem-juergen-berger.

11 hemaglutinační test Pozitivní lektin BC2L-A specifický pro D-mannosu (Burkholderia cenocepaciae) lektin PA-IIIL specifický pro D-mannosu a L-fukosu (Pseudomonas aeruginosa) Výsledky a diskuze kontrola Negativní kontrola w_m.jpg as-aeruginosa-bacteria-sem-juergen-berger.html Ligand Potence D-mannosa - α-d-man-(1 2)- D-man 1 IIb 0,5 IIIb 0,002 Ligand Potence L-fukosa 1 D-mannosa 0,25/0,5 b 2 IIb 0,25 IIIb 0,02 c 1 IIc 0,50 IIIc 0,25

hemaglutinační test pozitivní lektin RLS specifický pro L-fukosu (Ralstonia solanacearum) lektin PA-IL specifický pro D-galaktosu (Ralstonia

fr/bacteria/annotation/ site/prj/ralso/doc/overview/micro-electron.jpg https://vdsstream.wikispaces.com/file/view/ a_fumigatus_s.

12 hemaglutinační test pozitivní lektin RLS specifický pro L-fukosu (Ralstonia solanacearum) lektin PA-IL specifický pro D-galaktosu (Ralstonia solanacearum) Výsledky a diskuze kontrola lektin AFL specifický pro L-fukosu (Aspergillus fumigatus) negativní kontrola site/prj/ralso/doc/overview/micro-electron.jpg a_fumigatus_s.jpg/ /400x264/a_fu migatus_s.jpg Ligand Potence L-fukosa 1 c 2 IIc 64 IIIc nedetek. Ligand Potence D-galaktosa 1 a 2 IIa 16 IIIa nedetek. Ligand Potence L-fukosa 1 c 2 IIc 128 IIIc nedetek.

13 Výsledky a diskuze biologická aktivita IIc a IVc (vliv t-butylových skupin) lektin RLS specifický pro L-fukosu (Ralstonia solanacearum) lektin AFL specifický L-fukosu (Aspergillus fumigatus) Ligand Potence Ligand Potence L-fukosa 1 c 1 IIc 64 L-fukosa 1 c 2 IIc 128 IIIc nedetek. IIIc nedetek. IVc 64 IVc 16 Inhibice lektinu RLS stanovená metodou SPR Ligand IC 50 (µm) L-fukosa 12,34 c 16,09 IIc 3,59 IVc 2,50 D-galaktosa -

14 Závěr stereoselektivní syntéza azidů tři typy glykomimetik připraveny a otestovány nejvhodnější konformace: 1,3-střídavá optimalizace struktur glykomimetik

15 Poděkování za biologické testy: skupině prof. RNDr. Michaely Wimmerové, Ph.D. Mgr. Lenka Malinovská, Ph.D. CEITEC MU Brno za přípravu kalixarenů: skupině prof. Ing. Pavla Lhotáka, CSc. VŠCHT Praha GA ČR (projekt S)

Podobné dokumenty

H 2 O, H + H 2 O, H + oligosacharidy. Příklad: hydrolýza škrobu (polysacharid) přes maltosu (disacharid) na glukosu (monosacharid).

H 2 O, H + H 2 O, H + oligosacharidy. Příklad: hydrolýza škrobu (polysacharid) přes maltosu (disacharid) na glukosu (monosacharid). Sacharidy Definice a klasifikace sacharidů Výraz karbohydráty (uhlovodany, atd.) vznikl na základě molekulového složení těchto sloučenin, neboť to může být vyjádřeno vzorcem C n (H 2 O) n, tedy jako hydráty