Toxicita lokálních anestetik u dětí. MUDr.J.Divák,PhD KARIM FN Otrava,LF OU

Transkript

1 Toxicita lokálních anestetik u dětí MUDr.J.Divák,PhD KARIM FN Otrava,LF OU

2 Lokální anestetika(la) látky, které přechodně blokují vznik a vedení vzruchu ve vzrušivých tkáních neovlivňují vědomí velmi bezpečné látky pokud se aplikují: a/ správně b/ v doporučených koncentracích [1,2 ]

3 Struktura molekuly LA Určuje fyzikálně chemické vlastnosti: liposolubilita ionizace stupeň vazby na bílkoviny Zásadní klinické vlastnosti : mohutnost účinku-potence toxicita rychlost nástupu účinku-latence délka trvání účinku [1,2 ]

4 Molekula LA 1.lipofilní aromatický kruh spojovací řetězec (esterová,amidová vazba) 3.hydrofilní amin [1,2 ]

5 Lipofilní část LA představuje různě substituované aromatické jádro, tzv.: Ehrlichovu,,anestezioforickou skupinu,, liposolubilita potence toxicita [1,2 ]

6 Spojovací řetězec Esterová vazba: aminoestery je nestabilní,citlivost vůči světlu deriváty k. paraaminobenzoové možnost alergie štěpí se plazmatickou pseudocholinesterázou pořadí podle toxicity(sestupně): Tetrakain > Prokain> Chlorprokain Amidová vazba: aminoamidy je odolnější vůči hydrolýze metabolismus probíhá v játrech alergie vzácné( konservační prostředek:metylparaben) [1,2 ]

7 Hydrofilní amin LA zajišťuje rozpustnost ve vodě:hydrosolubilita má schopnost příjmout proton, vznik: ionisované formy LA: jsou zásady(látky bazické) dvě formy: a/ionisovaná: méně liposolubilní účinná forma LA b/ elektroneutrální : více liposolubilní.průnik membránami:transportní forma LA (disociační konstanta) [1,2 ]

8 bezpečnost pediatrické regionální anestezie audit v GB [3] databáze PRAN( Pediatric Regional Anesthesia Network ) [4] studie ADARPEF [5] vzácný výskyt komplikací ( i dle studie ADARPEF) komplikace 4x častěji u dětí < 6 měsíců než u dětí > 6 měsíců centrální regionální anestezie 6x více komplikací než periferní blokády [3,4,5]

9 audit v GB: výkonů/5 let: 1x trvalý residuální deficit u dítěte 2x epidurální abscesy 1x postpunkční cephalea 1x medikační pochybení 5x závažná radikulopatie/neuropatie 2x srdeční zástava s úspěšnou KPR 1x křečový stav u centrální blokády infekce: hlavní rizikový faktor:dlouhodobé umístění katetru dobré výsledky léčby [3]

10 velmi nízká morbidita u periferních bloků (6x nižší u periferních blokád) 2x punkce tlustého střeva UZV: používání periferních blokád častěji 1x konvulze [5]

11 regionálních blokád Nedošlo a/ k žádnému úmrtí b/ani výskytu komplikací s dobou řešení > 3 měsíce u single shot menší výskyt nežádoucích událostí než u konti blokád nejčastější komplikace: katetr 95% blokád v CA kaudál. blokády:40% periferní blokády: rozvoj UZV metod [4]

12 Mechanismus účinku LA Hlavním místem účinku: membrána jakékoliv nervové tkáně LA ovlivňují elektrofyziologické procesy na nervové membráně: amplituda akčního potenciálu ubývá rychlost vzestupu akčního potenciálu klesá depolarizačí práh stoupá rychlost vedení ubývá refrakterní fáze se prodlužuje [1,2]

13 Mechanismus účinku LA Iontové kanály:ovlivnění propustnosti membrány vzrušivých buněk a/ pro sodíkové ionty,které je způsobeno blokádou sodíkového kanálu b/ další iontové kanály:draslíkové, kanály řízené koncentrací ATP,kalciové kanály Membránové receptory: NMDA,muskarinové,nikotinové, Enzymy: adenylát cyklasa,fospfolipáza Mitochondrie:rozpojují spotřebu kyslíku a tvorbu ATP[1,2]

14 Toxicity of local anesthetics in infants and children. BERDE, Charles B. The Journal of pediatrics, Rizikové faktory u novorozenců při aplikaci LA omezená jaterní clearance akumulace léků při opakovaných dávkách nižší koncentrace PPB(plasma protein binding) vzestup volné frakce LA nižší kožní a slizniční bariéra více účinná kožní a slizniční absorbce neschopnost,,mluvit,, horší detekce dyskomfortu(cns toxicita)

15

16 Potenciál LA způsobovat systémovou toxicitu SALA(short-acting LA ): rychlý nástup účinku,rychlé odeznění účinku (lidocain) LALA(long-acting LA ): rychlý nástup účinku,pomalé odeznění účinku (bupivacain)..závažnější toxické reakce Pořadí toxicity: racemický bupivacain> levo-bupivacain >ropivacain u dětí:nižší systémová toxicita levo-bupivacain (Chirocain) ropivacain (Naropin,Ropivacain) volba mezi těmito dvěma LALA: a/ dostupnost na trhu b/osobní preference [6]

17 Nežádoucí účinky LA 1.Alergické reakce 2.Toxické reakce a/ neurotoxicia b/ kardiotoxicita c/ systémová toxicita:v případě aplikace LA do cévy c/ lokální toxicita 3.Reakce nesouvisející s podáním LA [1,2]

18 tam,kde jsou sodíkové kanály Nervová tkáň Mozek Srdeční sval Hladký sval závisí na koncentraci v plasmě CNS toxicita: 2-3ug/ml: celková frakce bupivacainu ug/ml:volná frakce bupivacainu [1,2,7]

19 Vazba proteinu a problematika LALA(BU,LEV,ROP) volné frakce LA zvýšená tendence vazby na bílkovinu(> 90%) a/nespecificky:řada proteinů, vč. albuminu b/specificky:alfa-1 acid glycoprotein(aag):stresový protein, výsledkem je rapidní pokles volné frakce LA pouze volná frakce je metabolizovaná a přetrvává dlouho koncentrace v plasmě více než 24 hodin!!! hladiny AAG u novorozenců a kojenců nízké:vyšší riziko systémové toxicity LA [6]

20 Vazba proteinu a problematika volné frakce LA Dynamická rovnováha tří kompartmentů: a/volná frakce LA b/frakce LA navázaná na proteiny v plasmě c/ frakce LA navázaná na tkáně Novorozeci: zvýšení koncentrace AAG při stresu(chirurgický výkon) [6]

21 Neurotoxicita LA Důsledek vysoké plasmatické hladiny LA: předávkování intravasální podání rychlá resopce v místě vpichu Projevy: neklid svalový třes generalizované křeče koma a centrální dechový útlumem Primárně útlum vyšších korových center vedoucí k nekontrolované aktivitě center podřízených [1,2]

22 Kardiotoxicita Účinek LA: přímý: a/ tlumí srdeční činnost(zpomalení vedení vzruchu,oslabení kontraktility myokardu) b/ dilatace cév nepřímý: blokáda autonnomních nervů pro srdce a cévy toxické účinky: až po vysokých dávkách (poměr plasmatických koncentrací CNS a kardiotoxicita: bupivacain: 1:2.7) Oběhové změny: pokles TK, sinusová bradykardie,komorová tachykardie,oběhový kolaps FiK,asystolie [1,2]

23 Lokální toxicita LALA: mohou působit lokální toxicitu tkání: nejčastěji nekróza svalů Riziko se zvyšuje s používáním více koncentrovaných LALA Zatím nebyla publikovaná žádná data ohledně dětských pacientů Léčba: systémová analgetika fyzioteraie Beta-2 agonisté [6]

24 polymerní mikročástice Lidocainu a Bupivacainu měly za následek určitý stupeň myotoxicity Závěr: Opatrnost při používání přípravků v blízkosti svalu a nervu

25 Doporučené postupy pro dávkování racemického bupivacaine Berde CB, Toxicity of local anesthetics in infants and children. J Pediatr 1993 [8] Bolusová infuse novorozenci děti Kontinuální infuse novorozenci děti 1.5-2mg/kg 2.5mg/kg 0.2mg/kg/hod 0.4 mg/kg/hod

26

27 Léčba toxicity Dle příznaků: časné symptomy: - nelze detekovat (analgosedace!!) - alterace duševního stavu,svalové záškuby: otázka interpretace (..až známka nesprávně tlumené bolesti) první známky toxicity: křeče,tachykardie, kardiovaskulární kolaps Algoritmy léčby toxicity city_2010.pdf [6]

28 Léčba toxicity Dle běžných resuscitačních doporučení: průchodnost DC(UPV) léčba hypovolémie léčba křečí:antikonvulziva léčba oběhové nestability symptomaticky: - bradykardie:atropin, Ephedrin, kardiostimulace - tachyarytmie:kardioverze, defibrilace [2,6]

29 Léčba toxicity úprava iontových dysbalancí Koncept Lipid rescue, aplikace Propofolu [6]

30 Koncept Lipid rescue mechanismus účinku: : z velké části nejasný tzv.,,lipidový dřez,, : volně nevázané LA v oběhu budou pohlceny lipidovou částí plasmy a tím bude vynulován jejich účinek efektivita Lipid rescue je ovlivněna: množstvím epinefrinu v průběhu resuscitace typ LALA otázka: kdy? jako poslední možnost?? co možná co nejdříve??? není náhrada normálních resuscitačních opatření!!! [6]

31 Navržená léčba pomocí Intralipidu v případě závažné systémové toxicity způsobené lokálními anestetiky podle Asociace Anestesiologů ve Velké Británii a Irsku.

32 Prevence toxicity některé autority doporučují aplikaci testovací dávky LA (LA s aplikací epinefrinu) identifikace intravaskulární aplikace rozdělení dávky LA na několik částí a jejich postupné podání méně toxické LA: LEVO, ROP rizikoví pac.(onem. srdce,plic-hypoxie,acidosa,jater) těhotenství děti u použití vysokých dávek LA/ischiadicko-femorální blok/

33 Seznam použité literatury 1: M.Horáček:Místní anestetikaremedia: farmakoterapeutický dvouměsíčník pro lékaře a farmaceuty. Praha: Svoboda, ISSN : LARSEN, Reinhard. Anestezie. Vyd. 1. čes. Praha: Grada, ISBN : ECOFFEY, Claude. Safety in pediatric regional anesthesia. Pediatric Anesthesia, 2012, 22.1: POLANER, David M., et al. Pediatric Regional Anesthesia Network (PRAN): a multi-institutional study of the use and incidence of complications of pediatric regional anesthesia. Anesthesia & Analgesia, 2012, 115.6: ECOFFEY, Claude, et al. Epidemiology and morbidity of regional anesthesia in children: a follow up one year prospective survey of the French Language Society of Paediatric Anaesthesiologists (ADARPEF). Pediatric Anesthesia, 2010, 20.12: LÖNNQVIST, Per Arne. Toxicity of local anesthetic drugs: a pediatric perspective. Pediatric Anesthesia, 2012, 22.1: ODA, Yutaka. Pharmacokinetics and systemic toxicity of local anesthetics in children BERDE, Charles B. Toxicity of local anesthetics in infants and children. The Journal of pediatrics, 1993, 122.5: S14-S VIRTS, Brent E. Local anesthesia toxicity review. Pediatric dentistry, 1999, 21:

34 Děkuji za pozornost!

35