ŽIVOTNÍ CYKLUS PŘÍPRAVKU II (změny v registraci) Zuzana Rothová 16.5.2018 Legislativa Regulation No 1234/2008 nabylo účinnosti 1.1.2010 Vztahovalo se na MRP a CP přípravky (doporučeno aplikovat i na národní registrace) Z působnosti úplně vyňalo homeopatika a tradiční rostlinné LP Regulation No 712/2012 vyšlo 4.8.2012, část nabyla účinnosti 2.11.2012, část nabyla účinnosti 4.8.2013 Upravilo některá předchozí ustanovení Zavedlo stejné postupy pro národní registrace (Variation Guideline, vč. klasifikace) 1
Změny - základ Definovány (EU legislativa platná pro všechny typy registrací): rozšíření změny typu IA změny typu II Ostatní změny typ IB, ale na žádost MAH/HA lze změnit na typ II O klasifikaci změny možno požádat předem buď EMA nebo CMDh (procedura podle článku 5) - dále existují neodkladné bezpečnostní změny Procedura podle čl. 5 Pomoc pro MAH (resp. národní autoritu) s klasifikací nezařaditelných změn (nelze změnit klasifikaci danou pokynem) EMA pro CP CMDh pro MRP a národní Obě organizace spolupracují Doba pro rozhodnutí 45 dní Rozhodnutí se zveřejňuje (http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/human_medicines/cmd_h_/procedural_guidance/varia tions/art_5_recommendations/cmdh_172_2010_tracking_table_article_5.xls) 2
Změny - definice MAH - Commission Communication 98/C 229/03 (Applicants belonging to the same mother company or group of companies) MA pro MRP veškeré registrace pod 1 MR číslem (např. DE/H/1000/001-010) Elektronický formulář žádosti stejný pro všechny procedury i typy změn Rozšíření (Line Extensions) Změny v léčivé látce nová sůl apod. Změny v síle Změny v lékové formě Změny v cestě podání Řeší se procesem nové registrace 3
Bezpečnostní změny (Urgent safety restrictions) V případě rizika pro veřejné zdraví (zejména kontraindikace nebo interakce) Informace příslušné autoritě Není-li do 24 hodin odpověď, považuje se za schválené Do 15 dní nutno podat řádnou žádost o změnu registrace Změny typu IA (do & tell) mají pouze minimální nebo žádný dopad na jakost bezpečnost nebo účinnost lze podat přehled provedených změn nejpozději do 12 měsíců do 30 dnů HA sdělí přijetí/nepřijetí (důvody) a případně doplní MA mohou existovat výjimky IA IN (tam, kde je nutné okamžité doplnění MA) (např. změna jména MAH, změna velikosti balení) 4
Změny typu II není rozšíření a mohou mít závažný vliv na kvalitu, bezpečnost nebo účinnost nutno čekat na schválení obvykle 60 dní (možno zkrátit nebo rozšířit na 90 dní u změn indikací) možnost přerušení Změny typu IB (tell & do) všechny ostatní (některé definovány v pokynu - forseen vs. unforseen) potenciálně lze změnit na změnu typu II systém 30 + 30 + 30 dní 5
Variation guideline (1) Guideline 2013/C 223/01 - Rozdělení kategorizovaných změn do 4 kategorií administrativní (A) kvalita (B) léčivá látka (B.I) léčivý přípravek (B.II) CEP/TSE/monografie (B.III) zdravotnické prostředky (B.IV) změny vzniklé v důsledku jiné registrační procedury (B.V) bezpečnost, účinnost, farmakovigilance (C) Plasma/Vaccines Master File (D) Variation Guideline (2) 6
Variation Guideline (3) B.II.a.2 Change in the shape or dimensions of the pharmaceutical form Conditions to be Documentation fulfilled be supplied to Procedure type a) Immediate release tablets, capsules, suppositories and pessaries 1, 2, 3, 4 1, 4 IAIN b) Gastro-resistant, modified or prolonged release pharmaceutical forms and scored tablets intended to be divided into equal doses 1, 2, 3, 4, 5 IB c) Addition of a new kit for a radiopharmaceutical preparation with another fill volume II Conditions 1. If appropriate, the dissolution profile of the reformulated product is comparable to the old one. For herbal medicinal products, where dissolution testing may not be feasible, the disintegration time of the new product compared to the old one. 2. Release and end of shelf-life specifications of the product have not been changed (except for dimensions). 3. The qualitative or quantitative composition and mean mass remain unchanged. 4. The change does not relate to a scored tablet that is intended to be divided into equal doses. Documentation 1. Amendment of the relevant section(s) of the dossier (presented in the EU-CTD format or NTA volume 6B format for veterinary products, as appropriate), including a detailed drawing of the current and proposed situation, and including revised product information as appropriate. 2. Comparative dissolution data on at least one pilot batch of the current and proposed dimensions (no significant differences regarding comparability see the relevant (Human or Veterinary) guidance on Bioavailability). For herbal medicinal product comparative disintegration data may be acceptable. 3. Justification for not submitting a new bioequivalence study according to the relevant (Human or Veterinary) guidance on Bioavailability. 4. Samples of the finished product where applicable (see NTA, Requirements for samples in the Member States). 5. Results of the appropriate Ph. Eur tests demonstrating equivalence in characteristics/correct dosing. Note: For B.II.a.2.c Applicants are reminded that any change to the "strength" of the medicinal product requires the submission of an Extension application. Změny indikace Jiná terapeutická oblast (+ jiný název přípravku) nová registrace C.I.6 Change(s) to therapeutic indication(s) Conditions to be Jinak: fulfilled Documentation to be supplied Procedure type a) Addition of a new therapeutic indication or modification of an approved one II b) Deletion of a therapeutic indication IB Note: Where the change takes place in the context of the implementation of the outcome of a referral procedure, or -for a generic/hybrid/biosimilar product- when the same change has been done for the reference product, variations C.I.1 and C.I.2 apply, respectively. 7
Sdružování změn (Grouping) 1. Stejné změny typu IA i pro různé MA stejného MAH lze předložit najednou 2. Změny vyjmenované v příloze III pro 1 MA (zejména následné změny) 3. Ostatní po dohodě s příslušnou HA Body 2 a 3 v případě změn typu IB + IB/IA nebo typu II nebo rozšíření Potom 1 žádost + 1 dokumentace Příklady uvedeny na stránkách CMDh Worksharing V případě stejných změn typu IB nebo II u různých přípravků stejného MAH Kdo může posuzovat? EMA byla-li alespoň 1 MA CP národní HA vybraná CMDh na doporučení MAH (žádost nutno podat min. 6 týdnů před zahájením) Postup podobný jako v případě MRP (vč. arbitráže u CMDh) Nyní se doporučuje zahrnout i národní registrace 8
Posuzování (1) Národní registrace jednotlivé autority CP EMA/CHMP MRP dokumentace do všech států typ IA - posuzuje pouze RMS (CMS pouze potvrzuje, že dostal dokumentaci a platbu) typ IB posuzuje pouze RMS s výjimkou vybraných změn (název, velikost balení, některé změny C); v případě změn textu mají CMS povinnost zaslat připomínky RMS do dne 27 typ II CMS mají možnost se zapojit do posouzení Validace MRP změn Typ IA 5 kalendářních dní od podání do všech států Typ IB 7 kalendářních dní od podání do všech států na potvrzení typu změny, dalších 7 dní na případné připomínky + další dny na doplnění Typ II Zahájení validace po 14 kalendářních dnech od podání do všech států + případné doplnění + 7 dní od doplnění 9
Posuzování (2) MRP supergroups V případě stejných změna IA pro procedury s různými RMS Nutno navrhnout 1 Lead-RMS, který v tomto případě hodnotí Podání D -14 information to Lead RMS D -7 Variation number D0 - zahájení D30 - ukončení Posuzování (3) MRP Typ II (60denní) D40 PVAR do CMS D50 - dotazy Doplnění Národní fáze Podání D55 komentáře CMS do RMS D80 komentáře CMS D0 vlastní zahájení *60 dní MAH na doplnění 60 dní RMS na FVAR Max 60 + 60 dní* D60 - FVAR D90 konec procedury 10
Implementace změny (1) Změna typu IA určuje MAH; je-li po podání přehledu zamítnuto, nutno vrátit zpět ihned po obdržení zamítnutí Změna typu IB po obdržení vyjádření nebo po uplynutí 30 dnů (chybí-li vyjádření) pro MRP vyjádření RMS pro národní vyrozumění o přijetí změny pro CP vyjádření EMA Rozšíření po obdržení rozhodnutí Implementace změny (2) Změna typu II MRP 30 dní po vydání souhlasu RMS (v případě předložení všech materiálů) Národní po obdržení informace o schválení (vyrozumění o přijetí změny) Centralizované změny podle Article 23 1a bod (a) - (indikace, kontraindikace, dávkování, chřipka, obava o veřejné zdraví) po rozhodnutí Komise ostatní po obdržení stanoviska EMA POZOR texty mohou být dostupné až po 27 dnech (QRD review) 11
Doplnění MA autoritou MRP + národní (pouze je-li to nutné) 2 měsíce od závěrečného stanoviska v případě změn typu II 6 měsíců - v ostatních případech CP 2 měsíce změny vyjmenované v Article 23 1a bod (a) 12 měsíců v ostatních případech Změna PIL nebo obalu Samostatný typ změny ( 35 odst. 5 zákona o léku, resp. článek 61 (3) směrnice 2001/83/C) pokud nesouvisí se změnou SPC Režim 90 + 30 + 30 dní Jiný formulář žádosti (zatím není elektronický) 12
Změny v souvislosti s FMD Zavedení 2D kódu na obal: Zavedení bodů 17 a 18 QRD šablony Lze jako součást jakékoli změny týkající se textů Není-li taková, pak změna textu obalu nesouvisející s SPC Implementaci lze odložit k únoru 2019 Zavedení ATD (anti-tampering device): Vnější obal bez změny čitelnosti textu nic Vnější obal se změnou čitelnosti změna textu obalu Vnitřní obal (systém uzavření) změna B.II.e Doprodeje EU legislativa neřeší ČR zákon o léku možnost uvádět na trh původní přípravek po dobu 180 dnů, dále vydávat a používat do ukončení doby použitelnosti (změny, prodloužení a převod) 13
Na závěr zuzana.z.rothova@gsk.com 14