OPVK CZ.1.07/2.2.00/28.0184
Základní principy vývoje nových léčiv OCH/ZPVNL Mgr. Radim Nencka, Ph.D. ZS 2012/2013
SAR Isosterie a bioisosterie Část 2
Isosterie a bioisosterie 12. Bioisostery aromátů
Isosterie a bioisosterie 12. Bioisostery aromátů EP 1 antagonisté jako léčba chronické bolesti Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 1592 1597
Isosterie a bioisosterie 12. Bioisostery aromátů EP 1 antagonisté jako léčba chronické bolesti Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 1592 1597
Isosterie a bioisosterie 12. Bioisostery aromátů EP 1 antagonisté jako léčba chronické bolesti Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 1592 1597
Isosterie a bioisosterie 12. Klasické bioisostery Náhrada benzenu
Isosterie a bioisosterie 12. Bioisostery aromátů snížení polarity a zvýšení metabolické stability inhibitory protonové pumpy J. Med. Chem. 2012, 55, 6002 6020
Isosterie a bioisosterie 12. Bioisostery aromátů ekvivalenty cyklů
Isosterie a bioisosterie 12. Bioisostery aromátů ekvivalenty cyklů Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 713-716
Isosterie a bioisosterie 12. Bioisostery aromátů spacery inhibitory g- sekretasy J. Med. Chem. 2012, 55, 3414 3424
Isosterie a bioisosterie 12. Bioisostery aromátů spacery inhibitory 3C proteasy u HRV a inhibitory endothelin-konvertujícího enzymu J. Med. Chem. 2003, 46, 4572-4585 J. Med. Chem. 1998, 41, 1513-1523
Scaffold hopping český ekvivalent? veletoč skeletu hledání nového chemického prostoru z tradičního pohledu 1,2 výrazná strukturní i chemická změna skeletu molekuly - biologická aktivita zůstavá zachována v podstatě hledání skeletu vedoucího k funkčním analogům 1. Drug Discovery Today: Technologies, 2004, 217 224 2. Wermuth C.G.
Scaffold hopping rozšířený pohled na scaffold hopping změna struktůry zaměřená na obměnu centralního jádra molekuly za scaffold hopping se považují změny vedoucí ke sloučeninám s odlišným centralním jádrem se stejnou biologickou aktivitou, ke kterým vedou odlišné syntetické cesty a které je možné patentovat klasifikace scaffold hoppingu: Drug Discovery Today 2012, 310-24.
Skok 1 - záměna heterocyklů klasický příklad, scaffold hoppingu 1 je sildenafil vs. vardenafil Drug Discovery Today 2012, 310-24.
Skok 1 - záměna heterocyklů jedná se de facto o bioisosterii aromátů viz výše kanabinoidní receptory CB1 (antag.) Rimonabant Drug Discovery Today 2012, 310-24.
Skok 2 - transformace kruhů analogový přístup (analogical approach) zjednodušující přístup (disjunctive approach) spojovací přístup (conjuctive approach) Drug Discovery Today 2012, 310-24.
Skok 2 - transformace kruhů analogový přístup (analogical approach) analogie otevřením kruhu analogie uzavřením kruhu další typy analogií zjednodušující přístup (disjunctive approach) spojovací přístup (conjuctive approach) Drug Discovery Today 2012, 310-24.
analogie otevřením kruhu inhibitory tyrosinkinasy a inhibitory angiogeneze Drug Discovery Today 2012, 310-24.
analogie otevřením kruhu estradiol vs. diethylstilbestrol
analogie otevřením kruhu estradiol vs. diethylstilbestrol
analogie otevřením kruhu acyklické nukleosidy
analogie otevřením kruhu acyklické nukleosidy
analogie uzavřením kruhu Uzavření kruhu vede ke zvýšní konformační rigidity skeletu a vhodné uzavření může znatelně zvýšit aktivitu díky uzamčení v aktivní konformaci Na druhé straně, zavedení dodatečného kruhu může vyústit ve snížení rozpustnosti ve vodě a vede k možnému zvýšenemu riziku vzniku rezistence (antimikrobiální látky, cytostatika) vlivy konfomačně lokovaných derivátů viz příště.
analogie uzavřením kruhu analogie v místě vodikové vazby - antagonisté prostaglandinových receptorů
analogie uzavřením kruhu analoga ketoprofenu se sníženým žaludečním podrážděním
další typy analogií zvětšování (zmenšování) kruhů J. Med. Chem. 2005, 48, 7351-7362.
další typy analogií zvětšování (zmenšování) kruhů J. Med. Chem. 2005, 48, 7351-7362.
další typy analogií reorganizace kruhů transformace kruhů na spiroderiváty nebo di- a tricyklické driváty antagoniské kanabinoidních CD2 receptorů J. Med. Chem. 2005, 48, 7351-7362.
další typy analogií reorganizace kruhů oddělení kruhů a jejich restrukturalizace
Skok 2 - transformace kruhů analogový přístup (analogical approach) zjednodušující přístup (disjunctive approach) spojovací přístup (conjuctive approach)
Zjednodušující přístup Disjunctive approach Molekulární striptýz Spojovací přístup Conjunctive approach - příprava komplexnějších látek J. Med. Chem. 2012, 55, 5989 6001
Skok 3 - pseudopeptidy a petidomimetika Smac inhibitory vyvolávají apoptozu Drug Discovery Today 2012, 310-24.
Skok 4 - topology/shape-based scaffold hopping hledání výrazně odlišných struktur na základě topologicle podobnosti poměrně málo příkladů často spojeno s virtualním screeningem značný překrýv s virtual-lbdd Např. inhibitory biosyntézy bakteriální buň. stěny Drug Discovery Today 2012, 310-24.
Drug Discovery Today 2012, 310-24.