FARMAKODYNAMIKA Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D. Katedra farmakologie a toxikologie Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
FARMAKODYNAMIKA studuje účinky léčiv a jejich mechanizmy v závislosti na dávce a cestě vstupu do organizmu. Odpověď organizmu jako změna funkce se označuje jako PŮSOBENÍ LÉČIVA.
Fáze působení léčiva - fáze latence (během které se účinek léčiva ještě neprojeví), - nástup účinku - maximum účinku - odeznívání účinku
Změny funkce s t i m u l a c e - zvýšení dané funkce ve fyziologických mezích e x c i t a c e - zvýšení funkce nad fyziologickou mez (kofein) i n h i b i c e - snížení funkce ve fyziologických mezích p a r a l ý z a - potlačí funkci až pod fyziologickou mez (fenobarbital)
Mechanismy účinku léčiv Nereceptorové účinek pomíněn fyzikálně-chemickými vlastnostmi látek. Receptorové látka působí prostřednictvím receptoru.
Nereceptorové mechanismy Celková anestetika účinek podmíněn liposolubilitou Osmoticky působící látky diuretika, laxativa, krevní náhražky Látky ovlivňující ph antacida, ovlivnění ph moči Mechanické krytí povrchu mucilaginóza v gastroenterologii Adsorbencia carbo adsorbens Detergencia - desinfekce Chelátotvorné látky - detoxifikace Rtg kontrastní látky diagnostika Radionuklidy diagnostika, terapie
Receptorové mechanismy R = receptor A = léčivo RA = komplex receptoru s léčivem k +1 = konstanta asociace k -1 = konstanta disociace efektory = molekuly, které přenášejí interakci mezi léčivem a receptorem do změn buněčné aktivity (např. adenylylcykláza).
Receptory jako regulační proteiny Receptory spřažené s iontovými kanály (acetylcholin) Receptory spřažené s G-proteinem (camp, DAG, IP3) Receptory obsahující proteinkinázu (většinou tyrozinkinázu) Receptory regulující genovou transkripci (v cytoplazmě)
Receptory jako regulační proteiny
KVANTITATIVNÍ hodnocení léčiv U zkoušek k v a n t i t a t i v n í ch sledujeme kvantitu (sílu) účinku, odpovědi podprahová dávka - dávka bez měřitelného účinku prahová dávka - minimální efektivní dávka ED50 - střední efektivní dávka maximální dávka - nejmenší dávka, při které je dosahován maximálně možný účinek
Dose-response curve A f i n i t a k receptoru - schopnost molekuly léčiva navázat se na určitý receptor. V n i t ř n í a k t i v i t a - schopnost léčiva vyvolat efekt
Dose-response curve Jestliže látka A je schopna vyvolat maximální možný účinek, pak její a = 1, v případě, že látka C je schopna vyvolat maximálně poloviční možný efekt, je její vnitřní aktivita = 0,5.
Parciální agonista ovlivňuje tentýž receptor jako plný agonista, ale není schopen vyvolat maximální efekt (nemá vnitřní aktivitu plného agonisty) ani po vysokých dávkách. Ve srovnání s plným agonistou, může mít parciální agonista stejnou, nižší, nebo vyšší afinitu k receptoru Antagonista Antagonista má určitou afinitu k receptoru, ale jeho vnitřní aktivita b = 0
Základní druhy antagonismu kompetitivní (soutěživý) V přítomnosti antagonisty je agonista z vazby na receptor R vytěsněn. Ke stejnému účinku agonisty A nutno zvýšit jeho dávku. (acetylcholin vs. atropin na hladkém svalu GIT) nekompetitivní blokáda dalšího recepčního místa nemožnost vytěsnit antagonistu vysokými koncentracemi agonisty (fenoxybenzamin vs. noradrenalin na alfareceptorech)
KVANTÁLNÍ hodnocení léčiv U zkoušek k v a n t á l n í ch sledujeme kvantum (procento) reagujících jedinců v testované skupině při podání určité dávky. prahová dávka - dávka vyvolávající kvantální odpověď u jednoho jedince ED50, TD50, LD50 - dávky které vyvolají kvantální odpověď u 50 % jedinců maximální dávka - nejmenší dávka, která vyvolá kvantální odpověď u 100 % jedinců. terapeutický index (TI) - poměr LD50 /ED50 (měřítko bezpečnosti léčiva) terapeutická šíře - rozdíl mezi TD50 a ED50.
KVANTITATIVNÍ a KVANTÁLNÍ hodnocení léčiv