MUDr. Radovan Malý, Ph.D. I. interní klinika LF UK a FN Hradec Králové, subkatedra angiologie Souhrn Malý R.. Remedia 2010; 20: 206 210. je představitelem nové generace perorálních antikoagulačních léčiv patřících mezi tzv. přímé inhibitory trombinu. poskytuje efektivní, předvídatelnou a konzistentní antikoagulační kontrolu s nízkým potenciálem lékových interakcí a bez interakce s potravinami, navíc bez nutnosti pravidelných kontrol nebo úprav dávky. Nově publikované příznivé výsledky studií u pacientů s akutní žilní tromboembolickou nemocí (RE-COVER) a nemocných s fibrilací síní ohrožených cévní mozkovou příhodou (RE-LY) přinesly další důkazy účinnosti a bezpečnosti dabigatranu. je v současné době indikován v prevenci žilní tromboembolické nemoci po náhradě kolenního kloubu (po dobu 10 dní) a kyčelního kloubu (28 35 dní) v doporučované dávce 220 mg jednou denně. Klíčová slova: dabigatran přímý inhibitor trombinu žilní tromboembolická nemoc. Summary Maly R.. Remedia 2010; 20: 206 210. is a member of a new generation of oral anti-clotting drugs called direct thrombin inhibitors. provides effective, predictable and consistent anticoagulation with a low potential for drug-drug interactions and no drug-food interactions, without the need for routine coagulation monitoring or dose adjustment. The recently reported positive outcomes of studies in patients with acute venous thromboembolic disease (RE-COVER) and in patients with atrial fibrillation who are at risk of stroke (RE-LY) have provided further evidence of dabigatran efficacy and safety. is currently indicated for the prevention of venous thromboembolic disease after knee replacement surgery (for 10 days) and after hip replacement surgery (28 35 days) at a recommended 220 mg once-daily dose. Key words: dabigatran direct thrombin inhibitor venous thromboembolic disease. Farmakologická skupina patfií do skupiny antikoagulancií, pfiím ch inhibitorû trombinu. ATC kód je B01AE07. Chemické a fyzikální vlastnosti etexilát je chemicky ethyl- -3-{[(2-{[(4-{N'-[(hexyloxy)karbonyl]karbam- imidoyl}fenyl)amino]methyl}-1-methyl- -1H-benzimidazol-5-yl)karbonyl](2-pyridinyl) amino}propanoát (obr. 1). Sumární vzorec: C 34 H 41 N 7 O 5 (etexilát) dabigatran cestou hydrol zy katalyzované esterázou. je mocn m kompetitivním, reverzibilním a pfiím m inhibitorem trombinu a je hlavním úãinn m ãinitelem v plazmû. ProtoÏe trombin (serinová proteáza) umoïàuje v koagulaãní kaskádû pfiemûnu fibrinogenu na fibrin, jeho inhibice brání vzniku trombu (obr. 2). inhibuje také voln trombin, trombin navázan na fibrin a agregaci krevních destiãek navozenou trombinem [1, 2]. Na základû studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a stupnûm antikoagulaãního úãinku. Pfiedpokládá se, Ïe vrcholové plazmatické koncentrace dabigatranu v rov- Molekulová hmotnost: dabigatran etexilát: 627,734 g/mol dabigatran: 471,511 g/mol Mechanismus úãinku, farmakodynamika etexilát je proléãivo o malé molekule, které nevykazuje Ïádnou farmakologickou aktivitu. Po perorálním podání se dabigatran etexilát rychle vstfiebává a je v plazmû a v játrech konvertován na C 34 H 41 N 7 O 5 m. h. 627,734 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec dabigatran etexilátu. 206
Obr. 2 Schéma působení dabigatranu a dalších antikoagulancií v koagulační kaskádě. *Warfarin ovlivňuje také faktory závislé na vitaminu K faktor VII, faktor IX, protein C, protein S; LMWH nízkomolekulární hepariny. nováïném stavu mûfiené 2 4 hodiny po podání dávky 220 mg dosahují hodnoty kolem 270 ng/ml, s rozpûtím 80 460 ng/ml. Minimální koncentrace dabigatranu mûfiené na konci dávkovacího intervalu (24 hodin po podání poslední dávky 220 mg) dosahují hodnoty okolo 40 ng/ml, s pfiedpokládan m rozpûtím 10 90 ng/ml [3 8]. Tab. 1 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání je dabigatran etexilát rychle a úplnû konvertován na dabigatran, kter je úãinnou formou v plazmû. Hydrolytické tûpení proléãiva dabigatran etexilátu, které je katalyzováno esterázou, na aktivní dabigatran, pfiedstavuje hlavní metabolickou reakci. Absolutní biologická dostupnost dabigatranu po perorálním podání je pfiibliïnû 6 7 %. Studie hodnotící pooperaãní vstfiebávání dabigatranu 1 3 hodiny po v konu prokázala jeho relativnû pomalou absorpci v porovnání se zdrav mi dobrovolníky [9]. V dal í studii bylo prokázáno, Ïe zpomalení a opoïdûní absorpce se obvykle objevuje pouze v den operace. V následujících dnech je absorpce dabigatranu rychlá s dosaïením vrcholov ch plazmatick ch koncentrací za 2 hodiny po podání léãivého pfiípravku. Vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny je nízká (35 %), nezávislá na koncentraci. Distribuãní objem dabigatranu 60 70 l pfievy uje objem celkové tûlesné vody, coï svûdãí o stfiednû v znamné tká- Àové distribuci dabigatranu. Maximální plazmatická koncentrace léãiva (c max ) a plocha pod kfiivkou plazmatick ch koncentrací (AUC) v ãase byly úmûrné dávce. Plazmatické koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles s prûmûrn m terminálním poloãasem 12 14 hodin u zdrav ch dobrovolníkû a 14 17 hodin u pacientû podstupujících velkou ortopedickou operaci. Poloãas nebyl závisl na dávce [9 11]. Jídlo neovlivàuje biologickou dostupnost dabigatranu, ale zpoïìuje ãas dosa- Ïení maximální plazmatické koncentrace o 2 hodiny [10]. podléhá konjugaci, pfiiãemï vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. je vyluãován zejména (cca v 80 %) v nezmûnûné formû moãí rychlostí pfiibliïnû 100 ml/min, coï odpovídá rychlosti glomerulární filtrace, zbytek je vyluãován biliárním systémem [9, 12]. Expozice (AUC) dabigatranu je po perorálním podání pfiibliïnû 2,7krát vy í u dobrovolníkû se stfiední insuficiencí ledvin (clearance kreatininu CIR 30 50 ml/min) neï u dobrovolníkû bez insuficience ledvin. U nízkého poãtu dobrovolníkû s tûïkou insuficiencí ledvin (ClR 10 30 ml/min) byla expozice pfiibliïnû 6krát vy í a poloãas pfiibliïnû 2krát del í neï identické parametry zji tûné u populace bez insuficience ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ VLASTNOSTI DABIGATRANU ãas potfiebn k dosaïení maximálnich hladin t max (h) 2 biologická dostupnost (%) 6 7 metabolismus CYP pfiena eã vazba na bílkoviny (%) 35 neovlivàuje biologick poloãas t 1/2 (h) 12 14 renální eliminace (%) 80 lineární farmakokinetika CYP cytochrom P-450, h hodiny podle [7, 14] Stangier, 2008 a 2009 P-glykoprotein ano 207
Tab. 2 ANAL ZA V ZNAMNÉ TEN A MORTALITY SPOJENÉ S TEN BùHEM LÉâEBNÉHO OBDOBÍ VE STUDIÍCH RE-MODEL A RE-NOVATE studie dabigatran 220 mg dabigatran 150 mg enoxaparin 40 mg ledvin [13]. U pacientû s tûïkou poruchou funkce ledvin (ClR < 30 ml/min) je léãba dabigatranem kontraindikována. U pacientû se stfiednû tûïkou poruchou funkce ledvin (ClR 30 50 ml/min) existuje pouze omezená klinická zku enost. Tito pacienti by mûli b t léãeni s opatrností a dávka dabigatranu by mûla b t sníïena (doporuãená dávka je 150 mg jednou dennû) [12]. Základní farmakokinetické vlastnosti dabigatranu jsou uvedeny v tab. 1 [12 15]. Farmakokinetické studie s pacienty ve vy ím vûku prokázaly zv ení AUC o 40 60 % a zv ení c max o více neï 25 % ve srovnání s mlad ími jedinci [11, 12]. Z klinick ch studií byli vylouãeni pacienti, u kter ch byly hodnoty jaterních enzymû zv eny RE-NOVATE (náhrada kyãelního kloubu) poãet jedincû 909 888 917 incidence (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) RE-MODEL (náhrada kolenního kloubu) poãet jedincû 506 527 511 incidence (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) TEN Ïilní tromboembolická nemoc; podle [12] Pradaxa, SPC Tab. 3 ANAL ZA CELKOVÉHO POâTU TEN A MORTALITY ZE V ECH P ÍâIN BùHEM LÉâEBNÉHO OBDOBÍ VE STUDIÍCH RE-MODEL A RE-NOVATE studie dabigatran 220 mg dabigatran 150 mg enoxaparin 40 mg RE-NOVATE (náhrada kyãelního kloubu) poãet jedincû 880 874 897 incidence (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) RE-MODEL (náhrada kolenního kloubu) poãet jedincû 503 526 512 incidence (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) TEN Ïilní tromboembolická nemoc; podle [12] Pradaxa, SPC Tab. 4 KOMBINOVANÁ ANAL ZA ÚâINNOSTI LÉâBY DABIGATRANEM PO VELK CH ORTOPEDICK CH OPERACÍCH VE STUDIÍCH RE-MODEL, RE-NOVATE A RE-MOBILIZE sledované cíle dabigatran dabigatran enoxaparin 220 mg (%) 150 mg (%) 40 mg (%) v znamná TEN a TEN spojená s úmrtím 3,0 3,8 3,3 v znamné krvácení 1,4 1,1 1,4 TEN Ïilní tromboembolická nemoc; podle [20] Caprini, et al., 2007 nad dvojnásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) [3, 4]. Proto se podávání dabigatranu u tûchto pacientû nedoporuãuje. V jedné studii nebyla zji tûna Ïádná zmûna v expozici dabigatranu u 12 jedincû se stfiední insuficiencí jater (Child-Pugh B) ve srovnání s 12 kontrolními jedinci. Populaãní studie hodnotily farmakokinetiku dabigatranu u pacientû s tûlesnou hmotností 48 120 kg. Tûlesná hmotnost mûla málo v znamn vliv na plazmatickou clearance dabigatranu, kter vedl k vy í expozici u pacientû s nízkou tûlesnou hmotností [10, 12]. Vzhledem k dostupn m klinick m a farmakokinetick m údajûm není nutná Ïádná úprava, ale doporuãuje se peãliv klinick dohled. Klinické zku enosti Úãinnost a bezpeãnost dabigatranu ve srovnání se stávající standardní léãbou je hodnocena v rámci rozsáhlého programu RE-VOLUTION u více neï 38 000 pacientû a jeho souãástí jsou studie zamûfiené na tuto problematiku: primární prevence Ïilní tromboembolické nemoci (TEN): studie RE-NOVATE, RE-NOVATE II, RE-MODEL a RE-MOBI- LIZE, akutní léãba TEN: studie RE-COVER a RE-COVER II, prevence cévní mozkové pfiíhody a systémové embolizace u pacientû s fibrilací síní: studie RE-LY, sekundární prevence akutního koronárního syndromu: RE-DEEM (studie fáze II), sekundární prevence Ïilní trombózy a plicní embolie: studie RE-MEDY a RE-SONA- TE [16, 17]. Ve studii RE-MODEL (s náhradou kolenního kloubu) byla farmakologická prevence TEN dabigatranem nebo enoxaparinem podávána 6 10 dní [18], ve studii RE-NOVA- TE (s náhradou kyãelního kloubu) 28 35 dní [19]. Celkov poãet léãen ch pacientû byl 2076 (s náhradou kolenního kloubu), respektive 3494 (kyãelní kloub). Primárním cílov m parametrem v obou studiích byl souhrn TEN (vãetnû plicní embolie, proximální a distální hluboké Ïilní trombózy, symptomatické ãi asymptomatické, zji tûné rutinní venografií) a mortality z jakékoliv pfiíãiny. Sekundárním cílov m parametrem, kter je povaïován za klinicky v znamnûj í, byl souhrn v znamn ch/velk ch TEN (vãetnû plicní embolie a proximální hluboké Ïilní trombózy, symptomatické ãi asymptomatické, zji tûné rutinní venografií) a mortality spojené s TEN. V sledky obou studií ukázaly, Ïe antitrombotick úãinek dabigatranu v dávce 220 mg a 150 mg nebyl statisticky slab í neï úãinek enoxaparinu, pokud jde o celkov poãet TEN a mortalitu ze v ech pfiíãin (tab. 2). Klinické studie byly provedeny u populace pacientû prûmûrného vûku > 65 let. V klinick ch studiích fáze III nebyly zji tûny Ïádné rozdíly mezi muïi a Ïenami, pokud jde o údaje t kající se úãinnosti a bezpeãnosti. Nebylo pozorováno, Ïe by pfiidruïená onemocnûní (hypertenze, diabetes, onemocnûní koronárních tepen atd.) ovlivàovala úãinek dabigatranu na prevenci TEN nebo frekvenci krvácení. Anal za v znamné TEN a mortality spojené s TEN bûhem léãebného období ve studiích RE-MODEL a RE- -NOVATE je uvedena v tab. 2, v tab. 3 pak údaje t kající se cílového parametru celkového poãtu TEN a mortality ze v ech pfiíãin. Pfii kombinované anal ze tfií studií (RE- -MODEL, RE-MOBILIZE, RE-NOVATE), jeï sledovaly úãinnost a bezpeãnost dabigatranu v primární prevenci TEN u více neï 208
8000 pacientû po náhradû kyãelního nebo kolenního kloubu, nebyl prokázán zv en v skyt v znamn ch TEN, mortality spojené s TEN ani v znamného krvácení v porovnání s enoxaparinem (tab. 4) [20]. Zafiazení do souãasné palety léãiv stojí v ãele nové generace antikoagulaãních léãiv v prevenci TEN. pfiedstavuje jedin perorální pfiím inhibitor trombinu a je zatím jedin m pfiedstavitelem skupiny, kterou lze nazvat gatrany. poskytuje efektivní, pfiedvídatelnou a konzistentní antikoagulaãní kontrolu s nízk m potenciálem lékov ch interakcí a bez interakce s potravinami. Navíc bez nutnosti pravideln ch kontrol sráïlivosti nebo úprav dávky. Na rozdíl od antagonistû vitaminu K (warfarin), ktefií pûsobí variabilnû pfies rûzné koagulaãní faktory, dabigatran jako pfiím inhibitor trombinu dosahuje siln ch antitrombotick ch úãinkû specifickou blokádou aktivity trombinu (volného i vázaného v trombech), kter je klíãov m enzymem v procesu tvorby trombu., podávan v jedné denní dávce (220 mg), v prevenci TEN po elektivních náhradách kolenního a kyãelního kloubu se v Ïádném sledovaném ukazateli úãinnosti a bezpeãnosti neli il od efektu referenãního nízkomolekulárního heparinu enoxaparinu (tab. 4). Potenciál dabigatranu je moïné vidût zejména jako alternativu heparinû a pentasacharidû v krátkodobé i prodlouïené profylaxi tromboembolické nemoci po velk ch ortopedick ch operacích, kdy bude v hodou moïnost perorální aplikace. V hodou dabigatranu je absence monitorování antikoagulaãního efektu, jeho nev hodou je zejména nedostupnost specifického antidota a vy í cena [17, 21]. Indikace je schválen formou centrální registrace v Evropské unii pro primární prevenci TEN u dospûl ch pacientû, ktefií podstoupili elektivní operativní totální náhradu kyãelního nebo kolenního kloubu. Kontraindikace Kromû pfiípadû hypersenzitivity na léãivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku obsaïenou v pfiípravku je dabigatran kontraindikován v následujících pfiípadech: pacienti s tûïkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), klinicky v znamné aktivní krvácení, organická léze s rizikem krvácení, spontánní nebo farmakologicky navozená porucha hemostázy, porucha funkce jater nebo jaterní onemocnûní s oãekávan m dopadem na pfieïití, soubûïná léãba chinidinem. NeÏádoucí úãinky Ve studiích prevence TEN s aktivní kontrolou bylo léãeno celkem 10 084 pacientû alespoà jednou dávkou dabigatranu. Nejãastûji hlá en m neïádoucím úãinkem je krvácení, které nastalo celkovû pfiibliïnû u 14 % pacientû. Frekvence v znamného/ velkého krvácení (vãetnû krvácení z rány) je men í neï 2 % [3, 4, 18, 19]. V tab. 5 je uveden poãet (%) pacientû s krvácivou pfiíhodou bûhem léãebného období pfii prevenci TEN ve dvou úvodních klinick ch studiích v závislosti na dávce [3, 4]. Z dal ích neïádoucích úãinkû byla nejãastûji pfiítomna dyspepsie, ale hepatotoxicita nebyla zaznamenána [3, 4, 12, 16 19]. Lékové interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospûl ch. Pro vysoké riziko krvácení se nedoporuãuje podávat následující antikoagulancia a antiagregancia: nefrakcionovan heparin a deriváty heparinu, nízkomolekulární heparin, fondaparinux, desirudin, trombolytika, antagonisty receptoru GPIIb/IIIa, klopidogrel, tiklopidin, dextran, sulfinpyrazon a antagonisty vitaminu K. Je tfieba poznamenat, Ïe nefrakcionovan heparin lze podávat v dávkách nutn ch k udrïení prûchodnosti centrálních Ïilních nebo arteriálních katétrû. etexilát a dabigatran nejsou metabolizovány systémem cytochromu P-450 a nemají Ïádn klinick úãinek na enzymy lidského cytochromu P-450. Vzhledem k riziku krvácení se v ak zejména u nesteroidních antiflogistik s eliminaãním poloãasem del ím neï 12 hodin doporuãuje pacienty peãlivû sledovat, zda se u nich neobjeví známky krvácení. Amiodaron je inhibitorem efluxního pfiena eãe glykoproteinu P a dabigatran etexilát je substrátem tohoto pfiena eãe. Pfii souãasném podávání dabigatranu spolu s amiodaronem se AUC dabigatranu zv ila asi o 60 %, jeho c max asi o 50 %. Mechanismus interakce nebyl zcela objasnûn. S ohledem na dlouh poloãas amiodaronu mûïe potenciál pro lékovou interakci pfietrvávat t dny po ukonãení léãby amiodaronem. U pacientû, ktefií souãasnû Tab. 5 uïívají dabigatran a amiodaron, je nutno sní- Ïit dávky dabigatranu na 150 mg dennû. Je nutná opatrnost pfii podávání siln ch inhibitorû glykoproteinu P, jako je verapamil, klarithromycin a dal í. Inhibitor glykoproteinu P chinidin je kontraindikován. Silné induktory glykoproteinu P, jako je rifampicin nebo tfiezalka teãkovaná (Hypericum perforatum), mohou sniïovat systémovou expozici dabigatranu. Pfii souãasném podávání tûchto léãiv ch látek je nutná opatrnost. Pfii souãasném podávání dabigatranu spolu s pantoprazolem bylo pozorováno pfiibliïnû 30% sníïení AUC dabigatranu v závislosti na ãase. V klinick ch studiích nebyly pozorovány Ïádné úãinky na sráïlivost krve nebo na úãinnost léãiva [7, 12, 14]. Tûhotenství a kojení Adekvátní údaje o podávání dabigatranu tûhotn m Ïenám nejsou k dispozici. Studie u zvífiat prokázaly reprodukãní toxicitu. Potenciální riziko u ãlovûka není známo. Îeny ve fertilním vûku se bûhem léãby dabigatranem musí vyhnout otûhotnûní. nesmí b t podáván bûhem tûhotenství, pokud to není zcela nezbytné. Nejsou k dispozici Ïádné klinické údaje o úãinku dabigatranu na kojence bûhem kojení. Kojení by se mûlo pfii léãbû dabigatranem pfieru it. Ovlivnûní pozornosti Studie hodnotící úãinky na ovlivnûní pozornosti, fiízení nebo obsluhování strojû nebyly provedeny. Dávkování V prevenci TEN u pacientû po elektivní náhradû kolenního kloubu je doporuãená dávka dabigatranu 220 mg jednou dennû. UÏívají se dvû tobolky po 110 mg. Perorální léãbu je tfieba zahájit bûhem 1 4 hodin po ukonãení operace podáním jedné tobolky, poté je nutno pokraãovat 2 tobolkami jednou dennû po celkovou dobu 10 dní. V prevenci TEN u pacientû po elektivní náhradû kyãelního kloubu je dávkovaní shodné, celková doba podávání je v ak v raznû del í (28 35 dní). U obou typû operací platí, Ïe pokud není zabezpeãena KRVÁCIVÉ P ÍHODY HODNOCENÉ JAKO VELKÉ A V ECHNY OSTATNÍ V PILOTNÍCH STUDIÍCH SLEDUJÍCÍCH NÁHRADY KYâELNÍHO A KOLENNÍHO KLOUBU dabigatran 150 mg dabigatran 220 mg enoxaparin 40 mg n (%) n (%) n (%) poãet léãen ch 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) velké krvácení 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) jakékoliv krvácení 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) n poãet pacientû; podle [12] Pradaxa, SPC 209
hemostáza, je nutno zahájení léãby odloïit. U pacientû se stfiednû tûïkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 50 ml/min) a u pacientû star ích 75 let je doporuãená dávka 150 mg jednou dennû ve formû dvou tobolek po 75 mg. Monitorování antikoagulačního účinku Vzhledem k pfiedvídatelnému farmakologickému profilu dabigatranu s fixním dávkováním není nutná laboratorní kontrola léãby, testy pro kvantitativní stanovení efektu dabigatranu (trombinov ãas, haemoclot thrombin inhibitor test a ekarinov koagulaãní ãas) jsou dostateãnû senzitivní. V akutních situacích jsou aptt (aktivovan parciální tromboplastinov test) a trombinov ãas nejãastûji dostupn mi metodami pro monitorování antikoagulaãního efektu dabigatranu, ale aptt je ménû senzitivní v supraterapeutick ch koncentracích dabigatranu. Jsou dostupná jen limitovaná klinická data o vyuïití ACT (activated clotting time). Protrombinov ãas (INR) je málo senzitivní test, a nemûïe b t tedy pro sledování pûsobení dabigatranu doporuãován [15]. Postup při předávkování nebo při krvácení Není dostupné Ïádné specifické antidotum dabigatranu. V pfiípadû krváciv ch komplikací musí b t léãba pfieru ena a zji tûn zdroj krvácení. ProtoÏe se dabigatran vyluãuje pfieváïnû renálnû, musí b t udrïována adekvátní diuréza. Pfii váïném a Ïivot ohroïujícím krvácení je doporuãeno zváïit podání krevních pfievodû, Ïivoãi ného uhlí (pokud byl dabigatran podán do 2 h), koncentrátu protrombinového komplexu, popfi. je indikován rekombinantní faktor VIIa (rfviia). je dialyzovateln, proto lze tedy provádût hemodial zu nebo hemofiltraci pfies Ïivoãi né uhlí, ale není k dispozici dostatek klinick ch dat prokazujících uïiteãnost takového pfiístupu [12, 15]. Práce je podpofiena v zkumn m zámûrem MZO 00179906. Literatura [1] Gustafsson D. Oral direct thrombin inhibitors in clinical development. J Intern Med 2003; 254: 322 334. [2] Mungall D. BIBR-1048 Boehringer Ingelheim. Curr Opin Investig Drugs 2002; 3: 905 907. [3] Eriksson BI, Dahl OE, Ahnfelt L, et al. Dose escalating safety study of a new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, in patients undergoing total hip replacement: BISTRO I. J Thromb Haemost 2004; 2: 1573 1580. [4] Eriksson BI, Dahl OE, Buller HR, et al. A new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, compared with enoxaparin for prevention of thromboembolic events following total hip or knee replacement: the BISTRO II randomized trial. J Thromb Haemost 2005; 3: 103 111. [5] Ezekowitz MD, Reilly PA, Nehmiz G, et al. with or without concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO Study). Am J Cardiol 2007; 100: 1419 1426. [6] The Petro-ex Investigators. Safety and efficacy of extended exposure to several doses of a new oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in atrial fibrillation. Cerebrovasc Dis 2006; 21 (suppl 4): 2 Abstr. 5. [7] Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet 2008; 47: 285 295. [8] Stangier J, Nehmiz G, Reilly P, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran in a dose finding trial in atrial fibrillation (abstract). J Thromb Haemost 2005; 3 (Suppl. 1): OR271. [9] Stangier J, Eriksson BI, Dahl OE, et al. Pharmacokinetic profile of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients undergoing total hip replacement. J Clin Pharmacol 2005; 45: 555 563. [10] Stangier J, Rathgen K, Stähle H, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: 292 303. [11] Stangier J, Stähle H, Rathgen K, Fuhr R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the direct oral thrombin inhibitor dabigatran in healthy elderly subjects. Clin Pharmacokinet 2008; 47: 47 59. [12] European Medicines Agency. Pradaxa. Summary of Product Characteristics. http://www.ema. europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_- _Product_Information/human/000829/WC500041 059.pdf (1. 8. 2010). [13] Stangier J, Rathgen K, Stähle H, et al. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet 2010; 49: 259 268. [14] Stangier J, Clemens A. Pharmacology, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor. Clin Appl Thromb Hemost 2009; 15 (Suppl. 1): 9S 16S. [15] van Ryn J, Stangier J, Haertter S, et al. etexilate a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010; 103: 1116 1127. [16] Mal R.. Remedia 2008; 18: 331 336. [17] Karetová D, Bultas J. Nová antikoagulancia v prevenci a léãbû kardiovaskulárních chorob. Postgrad med 2010; 1: 72 77. [18] Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5: 2178 2185. [19] Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007; 370: 949 956. [20] Caprini JA, Hwang E, Hantel S, et al. The oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate is effective and safe for prevention of major venous thromboembolism following orthopaedic surgery. J Thromb Haemost 2007; 5 (Suppl. 2): abstract O-W-050. [21] Ruff CT, Giugliano RP. New oral antithrombotic strategies. Hot Topics Cardiol 2009; 18: 7 14. 210