NEUROBIOLOGIE PSILOCYBINU VE VZTAHU

Rubrika se zamìøuje na pravidelná sdìlení z oblasti neuropsychofarmakologie. Informuje o aktualitách našeho oboru, pøináší podrobné pøehledy individuálních preparátù nebo charakteristiky skupin psychofarmak a zabývá se neurobiologií úèinku tìchto lékù. Jako platforma Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti (ÈNPS) pøináší také informace z oblasti lékové politiky a informuje o aktuálním dìní v ÈNPS. doc. MUDr. Jiøí Masopust, Ph.D. NEUROBIOLOGIE PSILOCYBINU VE VZTAHU K JEHO POTENCIÁLNÍMU TERAPEUTICKÉMU VYUŽITÍ NEUROBIOLOGY OF PSILOCYBIN IN THE CONTEXT OF ITS POTENTIAL THERAPEUTIC USE FILIP TYLŠ Národní ústav duševního zdraví (NÚDZ) 3. lékaøská fakulta UK Èeská psychedelická spoleènost (CZEPS) SOUHRN Serotonergnímu halucinogenu psilocybinu je vìnována znaèná pozornost pro možnost jeho použití v oblasti klinické i experimentální psychiatrie, adiktologie i neurologie. Text popisuje historii používání této látky a uvádí souhrn poznatkù vzešlých z recentnì provedených studií zamìøených na psychologické a biologické hledisko úèinku psilocybinu využitelné v terapeutických indikacích. Dále se soustøedí na vztah jeho psychomimetických a terapeutických úèinkù, který je rámován konceptem entropického mozku. Klíèová slova: psilocybin, serotonin, lysohlávka, psychedelika/halucinogeny, zmìnìné stavy vìdomí, entropie, úzkost/deprese, závislost, obsesivnì-kompulzivní porucha, cluster headache SUMMARY The serotonergic hallucinogen psilocybin has received a lot of attention due to its potential use in clinical as well as experimental psychiatry, addictology and neurology. This text presents the results of recent clinical studies with psilocybin in the context of its historical use and summarizes the psychological and biological aspects of its effect in specific therapeutic indications. In addition it discusses the association between its psychotomimetic and therapeutic effects within the framework of the entropic brain theory. Key words: psilocybin, serotonin, hallucinogenic mushrooms, psychedelics/hallucinogens, altered states of consciousness, entropy, anxiety/depression, addiction, obsessive-compulsive disorder, cluster headache Tylš F. Neurobiologie psilocybinu ve vztahu k jeho potenciálnímu terapeutickému využití. Psychiatrie 2015; 19(2): 104-112. Úvod Charakteristika psilocybinu Jeden z nejèastìji užívaných halucinogenù psilocybin je hlavní psychoaktivní látka obsažená v mnoha druzích halucinogenních hub (nejznámìjšími rody jsou Psilocybe, Conocybe, Copelandia, Panaeolus, Indocybe). Kromì samotného psilocybinu je v tìchto houbách obsažen i jeho aktivní metabolit psilocin (Tyls et al., 2014). Tyto houby celkovì produkují nejvìtší množství halucinogenù v živé pøírodì (Stafford, 1992). Zatím nebyly popsány žádné závažné nežádoucí úèinky spojené s jeho užíváním, somatická toxicita je velmi nízká a možná rizika vyplývají pøedevším z neadekvátního zpùsobu užívání. Bezpeènost psilocybinu pøi medicínském podání byla ovìøena v recentních humánních studiích (Johnson et al., 2008; Metzner, 2005; Tyls et al., 2014). Psilocybin má vysokou afinitu k 5-HT receptorùm a patøí tak chemicky mezi serotonergní indolalkylaminové halucinogeny. Psilocybin se v prùbìhu absorpce úèinkem støevních enzymù pøemìòuje na aktivní metabolit psilocin (defosforylace), který je o nìco ménì stabilní. Detailní chemická, strukturální, farmakokinetická a farmakodynamická charakteristika byla popsána v naší pøehledné práci (Tyls et al., 2014). Fenomenologie intoxikace je podobná intoxikacím ostatními 104

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 19 2015 ÈÍS LO 2 serotonergními halucinogeny (uživatel není schopen rozlišovat mezi jednotlivými látkami), ale je jednoznaènì odlišná od intoxikace disociativními anestetiky (napø. ketaminem), entaktogeny (MDMA) (Halberstadt, 2015) a fytokanabinoidy (naše nepublikovaná data). Psilocybin je vhodnou látkou pro výzkum halucinogenù pøedevším pro støednì dlouhou dobu intoxikace (vìtšina akutních úèinkù odezní do 3 hodin, po 6 hodinách jsou subjekty již zcela asymptomatické) (Tyls et al., 2014), dobrou perorální absorpci (Hasler et al., 2004) a selektivitu pro 5-HT receptory (Nichols, 2004). Pøi podání psilocybinu lidským subjektùm lze pozorovat mírný sympatomimetický úèinek a nevýznamné zmìny hladin nìkterých hormonù (Hasler et al., 2004; Tyls et al., 2014). Nedávno bylo také popsáno možné poškození kardiovaskulárního systému a mozku (Stebelska, 2013), ale citované prameny se nevztahují k samotnému psilocybinu, nýbrž k užití halucinogenních hub, kde je toto riziko podstatnì vyšší z dùvodu obsahu celé øady potenciálnì toxických látek. Dalším nedostatkem zmínìné studie je také neopodstatnìné nadhodnocování vedlejších úèinkù psilocybinu (dos Santos, 2014). Bezpeènost psilocybinu také ilustruje pomìr letální a psychoaktivní dávky 1000 : 1 (Gable, 2006). Hlavním projevem intoxikace psilocybinem je tzv. zmìnìný stav vìdomí (z angl. Altered State of Consciousness ASC). Tento stav lze charakterizovat jako hlubokou alteraci vnímání (jak percepce vnìjších stimulù, tak vnímání vlastního já), myšlení a emotivity (intenzivnìjší emoèní prožívání). Ve škále hodnotící rùzné formy zmìnìných stavù vìdomí ASCs (Altered State of Consciousness Scale) psilocybin (0,2 mg/kg) oproti aktivnímu placebu (niacin) zvyšoval skóry následujících parametrù o více než 20 % teoretického maxima: pocit jednoty, spirituální zkušenost, blažený stav, vhled, oddìlení od tìla, elementární i komplexní pøedstavivost, audiovizuální synestezie a zmìna významu podnìtù (Halberstadt, 2015). Psilocybin nezpùsobuje závislost ani dlouhodobé poruchy pamìti (Halberstadt, 2015; Tyls et al., 2014). Intenzita intoxikace je pøímo závislá na dávce (pøehlednì v Stebelska, 2013; Tyls et al., 2014). Cíle textu V poslední dobì lze zaznamenat prudký nárùst poètu studií vìnovaných psilocybinu, a to zejména neurobiologii jeho psychedelického úèinku a možnému terapeutickému využití (Tyls et al., 2014). Oblasti tohoto výzkumu pokrývají široké pole: klinická (Moreno et al., 2006) a experimentální psychiatrie (Carhart-Harris et al., 2012a; Geyer a Vollenweider, 2008), psychoterapie (Grob et al., 2011), adiktologie (Johnson et al., 2014) i neurologie (Sewell et al., 2006). Cílem této práce je popsat historii psilocybinu od období rituálního užívání až po souèasnost, neurobiologii jeho psychomimetického úèinku a propsychotický potenciál a v neposlední øadì jeho terapeutickou hodnotu (klinické studie poslední dekády). Na závìr budou diskutovány výsledky ze zobrazovacích studií mozku s psilocybinem a jejich souvislost s funkèními stavy mozku. Historie psilocybinu Rituální užívání Lidé užívají psychedelika již nìkolik tisíc let (Johansen a Krebs, 2015). Nejstarším dokladem rituálního používání posvátných hub je objev jeskynní malby v saharské poušti znázoròující antropomorfní postavu s tìlem pokrytým houbami a s vèelí hlavou (spekuluje se, že odkazuje na uchovávání hub v medu) pocházející již z neolitu (9000 7000 pø. n. l.). Rozsáhlejší dochované nálezy, takzvané houbové kameny, pocházejí od domorodých kultù Støední Ameriky z doby okolo 1000 pø. n. l. Písemné dùkazy o požívání posvátných hub lokálnì nazývaných teonanácatl ( maso bohù ) potom pocházejí z mexických rukopisù napsaných španìlskými mnichy (napø. františkánem Bernardinem de Sahagún) a z èetných vyobrazení pokøesśanštìných umìlcù (napø. duch ptaèí hlavy tanèící na vrcholku houby), obojí pochází z 16. století (Metzner, 2005; Stafford, 1992). Rituální užívání hub pøi ceremoniích je dodnes bìžnou praxí domorodých kultur Latinské Ameriky (Carod-Artal, 2015; Metzner, 2005). Hlavním cílem užívání halucinogenních hub je poznání (duchovní rozvoj) a léèení nemocí (Stafford, 1992). Pøi léèebných rituálech nejsou posvátné houby užívány pøímo jako terapeutické agens, ale slouží jako prostøedky pro vyvolání vizí a stavù transu, vedoucích k transformaci myšlení a nalezení nového náhledu na problematiku nemoci (Wasson, 1957). Tyto ceremonie jsou pøíkladem mnohaleté tradice používání ASC v terapii a èásteènì na nì navazují i souèasné postupy. Samotná indukce transu pøi šamanských rituálech pøipomíná stav podobný snìní ( dream-like state ) a v mnohém také akutní psychózu. Význam tohoto stavu v terapeutickém úèinku látky je diskutabilní a bude dále probírán v rámci jednotlivých terapeutických indikací. Podle dr. Hobsona nás sny pøipravují na rùzné scénáøe každodenní reality a zvyšují tak flexibilitu jedince k pøizpùsobení prostøedí (Hobson a Voss, 2011). Podobnì lze chápat i rituální psilocybinem indukovaný trans jako stav, kdy je umožnìno vidìt souèasnou situaci nemocného z rùzných perspektiv a usnadnit tak její zpracování, pøijmutí a nalezení možných øešení. Psychedelická éra Aèkoliv se nìkteøí západní antropologové dlouhou dobu snažili odhalit tajemství teonanácatlu, posvátné houby západní spoleènost neznala až do roku 1955, kdy byl etnomykolog Gordon Wasson pozván mexickou curanderou (šamankou/ léèitelkou) Marií Sabinou k úèasti na houbovém rituálu (Stafford, 1992). O dva roky pozdìji Wasson informoval o halucinogenních houbách vìdecký svìt a lysohlávky byly mykologem Rogerem Heimem systematicky zaøazeny. Následnì byl z halucinogenních hub Albertem Hofmannem extrahován (1958) i de novo syntetizován (1959) psilocybin (Tyls et al., 2014). Hofmann tablety syntetického psilocybinu pøedal k vyzkoušení šamance Marii Sabinì, která potvrdila, že psilocybin je zodpovìdný za indukci ASC: Tablety mají stejnou moc jako houby, není mezi nimi rozdíl (Metzner, 2005). Psychedelické houby se staly oblíbenou rekreaèní drogou v prùbìhu hippie kulturní revoluce pozdních 60. let 20. století, a to zejména pro jejich pøírodní pùvod (na rozdíl od syntetického LSD). V té dobì však ještì nebylo známo rozšíøení halucinogenních hub mimo Jižní Ameriku, proto bratøi McKennové popsali podrobnì kultivaèní metody (vydáno pod pseudonymem Oss et al., 1992). Tato kniha je mezi uživateli populární dodnes. Zájmem o drogu se proslavili také akademický psycholog a psychedelický prorok Timothy Leary a antropolog a spisovatel Carlos Castaneda (Stafford, 1992). Paralelnì stoupala popularita psilocybinu i ve vìdì, kde byl syntetický psilocybin (Indocybin od firmy Sandoz) (Passie et al., 2002) používán ve ètyøech hlavních doménách. 1. Halucinogeny byly považovány za nástroj k lepšímu pochopení etiopatogeneze psychózy (Geyer a Vollenweider, 2008). Byl popsán psychomimetický úèinek psilocybinu 105

u zdravých jedincù a prohloubení psychopatologie u psychotických pacientù (Roubíèek a Drvota, 1960). 2. Bylo všeobecnì pøijímáno, že intoxikace halucinogeny mùže být užiteèná pro psychoterapeuty samotné, protože jim umožòuje vhled do prožívání psychotických pacientù. 3. Psilocybin byl široce užíván v psychoterapii, a to ve dvou základních pøístupech: v psychedelické a psycholytické terapii (Metzner, 2005). 3a. V prùbìhu psychedelické terapie se používaly vyšší dávky halucinogenu k dosažení zážitkù mystického charakteru a materiál byl interpretován až po odeznìní akutních úèinkù. Tento pøístup byl úspìšný v terapii neurotických poruch, alkoholové závislosti a sekundární deprese u jedincù s fatální prognózou maligního onemocnìní (Grinspoon a Bakalar, 1981). 3b. Psycholytická terapie si kladla za cíl zpøístupnìní nevìdomého materiálu pøi zachovaném jasném vìdomí, proto byly obvykle opakovanì používány nižší dávky halucinogenu a materiál byl analyzován pøímo v prùbìhu intoxikace. Tento design byl používán pøedevším k terapii neurotických poruch (obsesí, hypochondrie, reaktivních depresí, sexuálních neuróz) (Metzner, 2005), ale také u dìtí. Napøíklad Fisher popsal léèbu 91 dìtských farmakorezistentních pacientù s diagnózami autistického a psychotického spektra. Signifikantní zlepšení pøíznakù schizofrenie (vymizení mutismu, stereotypních pohybù, objevení se emoèního prožívání) pozoroval u 12leté dívky, která prodìlala 16 psychoterapeutických sezení s psilocybinem, LSD nebo kombinací obojího (Fisher, 1970). 4. Psilocybin prohluboval spirituální a mystické prožívání subjektù. To bylo prokázáno ve známém placebem kontrolovaném experimentu Velký pátek (Good Friday experiment), kdy byli studenti teologie bez jejich vìdomí intoxikováni bìhem náboženské mše. Studenti pod vlivem látky popisovali více spirituálních a mystických zážitkù (Pahnke, 1966). Follow-up studie provedená po 25 letech prokázala dlouhodobé pozitivní zmìny v životních postojích intoxikovaných subjektù (Doblin, 1991). Tyto slibné iniciální experimenty psychedelického výzkumu byly ukonèeny v roce 1970 kvùli pøeklasifikování psilocybinu a jeho zaøazení na seznam drog s nejvìtším rizikem (Schedule I drug) (Tyls et al., 2014). První klinická studie s psychedeliky byla provedena až v roce 1994 s látkou DMT Rickem Strassmanem (Nichols, 2014) a první studii s psilocybinem uskuteènil dr. Moreno v roce 2003 (Metzner, 2005). Neurobiologie psilocybinu Mechanismus úèinku v mozku Mechanismus úèinku psilocybinu je velmi pravdìpodobnì spoleèný všem klasickým (5-HT) halucinogenùm, což vyplývá z podobnosti úèinkù a zkøížené tolerance mezi jednotlivými substancemi (Halberstadt, 2015). Studie se shodují, že na receptorové úrovni je za halucinogenní pùsobení zodpovìdný pøedevším 5-HT 2A receptor (korelace mezi afinitou k tomuto receptoru a halucinogenním úèinkem) (Glennon et al., 1984; Halberstadt, 2015). Nìkteré nehalucinogenní substance mají však k tomuto receptoru afinitu také (Páleníèek a Horáèek, 2008). Jedním z moderních vysvìtlení tohoto paradoxu je specifická aktivace proteinkinázy C pomocí halucinogenù a následná fosforylace serinu v pozici 280 na intracelulární smyèce 5-HT 2A receptoru, což vede buï k snížené desenzitizaci, nebo k posílení resenzitizace receptoru (Karaki et al., 2014). V souèasném pohledu se však na pùsobení psilocybinu podílí více receptorù, menší rozdíly oproti jiným psychedelikùm lze pøisuzovat jejich afinitám k dalším subtypùm 5 -HT receptorù, zejména 5-HT 1A a 5-HT 2C (Tyls et al., 2014). Halucinogeny díky vazbì na 5-HT 2A a 5-HT 1A receptory narušují kortiko-striato-thalamo-kortikální okruh (obr. 1). Jsou tøi hlavní mechanismy úèinku tìchto látek: 1. Inhibice dorzálního rapheálního jádra (DRN). Neurony tohoto jádra exprimují na svém povrchu inhibièní 5-HT 1A receptory a vysílají 5-HT projekce do celého pøedního mozku, pøedevším do frontální kùry (Nichols, 2004). Tryptaminy (vèetnì psilocybinu) a ergoliny (napø. LSD) pøímo inhibují DRN vazbou na presynaptické 5-HT 1A receptory tohoto jádra. DRN je však také inhibováno všemi halucinogeny nepøímo stimulací 5-HT 2A receptorù na GABA interneuronech paraakvaduktální šedi (Liu et al., 2000; Páleníèek a Horáèek, 2008). Oba mechanismy vedou ke snížení celkového serotonergního tonu, což umožòuje vìtší obsazenost kortikálních 5-HT 2A receptorù halucinogeny (snížená kompetice se serotoninem) (Nichols, 2004). Paralelnì s inaktivací DRN je zvýšena aktivita noradrenergního jádra locus coeruleus (LC) a dopaminergní ventrální tegmentální oblasti (VTA), což vede ke zvýšení noradrenalinu a dopaminu v kùøe (Horacek et al., 2006). Pøedpokládá se, že snížení aktivity DRN je zodpovìdné za anxiolytický úèinek psychedelik, zatímco zvýšená aktivita LC odráží prožívání nových situací a pøekvapení (King, 2012). Na elektrofyziologické úrovni je detekce nového (novelty detection) komplexnìjší: Halucinogeny posilují odpovìï LC na senzorické podnìty (fázická aktivace), ale souèasnì snižují spontánní výboje LC neuronù (tonická aktivace) (Halberstadt, 2015). 2. Aktivace 5-HT 2A receptorù na GABAergních interneuronech retikulárního jádra thalamu inhibuje ostatní jádra thalamu (Nichols, 2004). Jelikož thalamus funguje jako filtr pro vstupní informaci, jeho snížená funkce vede k informaènímu zahlcení kùry, což dohromady s kortikální hyperexcitabilitou snižuje pomìr signál/šum (Geyer a Vollenweider, 2008; Nichols, 2004). 3. Glutamátergní pyramidové buòky V. vrstvy mají na svém povrchu 5-HT 2A receptory, jejichž aktivace je klíèová pro psychedelický úèinek (Artaloytia et al., 2006). Tyto neurony jsou za normálních okolností aktivovány z mediodorzálního jádra thalamu v reakci na pøíchozí podnìt. Jejich excitabilita je úèinkem halucinogenù zvýšená díky inhibici thalamického filtru a neurotransmiterovým zmìnám (zvýšení noradrenalinu a dopaminu, snížení serotoninu) (King, 2012). Hyperfrontalita zpùsobená narušenou funkcí thalamu v limbickém kortiko-striato-thalamo-kortikálním okruhu mùže být potenciálním mechanismem vzniku halucinací (Behrendt a Young, 2004; Halberstadt, 2015). Propsychotický potenciál Prevalence pøetrvávajících psychotických pøíznakù u uživatelù serotonergních halucinogenù je 0,1 0,2 % (Tyls et al., 2014). Po jednorázové dávce psilocybinu je toto riziko velmi nízké a obvykle souvisí s osobní predispozicí (Johnson et al., 2008). Mezi hlavní nežádoucí psychické úèinky psilocybinu patøí kromì úzkosti, paranoie, derealizace a depersonalizace také psychotická reakce (toxická psychóza) a pøetrvávající psychotická porucha indukovaná halucinogeny (hallucinogen persisting psychotic disorder, HPPD) (Strassman, 1984). Souvislost HPPD s užíváním halucinogenù je v poslední dobì kritizována (Johansen a Krebs, 2015). Velmi dùležitý je fakt, že 106

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 19 2015 ÈÍS LO 2 Obrázek 1: Mechanismus úèinku halucinogenù (upraveno podle Johnson et al., 2008) riziko všech tìchto nežádoucích úèinkù lze významnì snížit psychickou pøípravou jedince (set) a podáváním psilocybinu v bezpeèném a pohodlném prostøedí (setting) (Johnson et al., 2008). Ve dvou rozsáhlých norských studiích (n = 130 000) nebylo nalezeno zvýšené riziko psychických onemocnìní u uživatelù halucinogenù (celoživotní zkušenost s LSD, psilocybinem nebo mezkalinem uvedlo 13,4 %, resp. 13,6 % respondentù). U psilocybinu bylo toto riziko dokonce signifikantnì nižší (Johansen a Krebs, 2015; Krebs a Johansen, 2013). Podobnost mezi intoxikací halucinogeny a akutní psychózou vedla k rozvoji farmakologických modelù psychotických onemocnìní. Psilocybin je v souèasné dobì používán jako jeden z hlavních 5-HT modelù schizofrenie v animálních i humánních experimentech s vysokou konstrukèní validitou. Výhody a nevýhody tohoto modelu jsou shrnuty v Tyls et al. (2014). V animálních experimentech se používají pro hodnocení míry intoxikace behaviorální testy, jako latence habituace na averzivní podnìt, prepulzní inhibice, frekvence prvkù chování oznaèovaných jako head twitch / wet dog shake (charakteristické tøepání hlavou a pøeskokové otøepávání) a testy zamìøené na odhad èasu (Halberstadt et al., 2013). Mezi hlavní cíle animálních modelù psychóz patøí prohloubení poznatkù o etiopatogenezi schizofrenního onemocnìní a vývoj nové antipsychotické léèby. Pøíkladem látek vyvinutých ve výzkumu serotonergních modelù psychóz mùže být MDL100907 (5-HT 2A antagonista) a ADX71149 (mglu 2 pozitivní alosterický modulátor) (Halberstadt et al., 2013). Model psychózy na lidských subjektech pøináší možnost lepšího srovnání výsledkù animálních studií s daty od psychotických pacientù, a navíc možnost zkoumání vyšších mozkových funkcí a nevìdomých procesù. Jak již bylo zmínìno výše, experimenty s halucinogeny, které provádìli psychiatøi na sobì, jsou modelovou psychózou, která mùže být cenným vhledem do prožívání psychotických pacientù (Halberstadt et al., 2013). Terapeutické využití Psilocybin je potenciálnì využitelný v tìchto klinických oblastech: úzkost/deprese, závislost, obsesivnì-kompulzivní porucha a cluster headache. V poslední dobì se objevují klinické studie umožnìné vznikem organizací dotujících psychedelický výzkum (Nichols, 2014). K výzkumnému využití halucinogenù rovnìž pøispìl vznik metodického konsensu k použití halucinogenù pro výzkumné úèely (Johnson et al., 2008). Objevily se nové, dvojitì placebem zaslepené studie konstatující dlouhodobé pozitivní úèinky psilocybinu, což potvrdilo døívìjší metodicky nedokonalá pozorování (Tyls et al., 2014). Existují dva hlavní pohledy na úèinnost psilocybinu v terapii. Z neurobiologického pohledu má látka vhodné farmakodynamické vlastnosti pro ovlivnìní receptorù zahrnutých v patogenezi výše uvedených onemocnìní. Na druhou stranu Abraham Maslow definoval psychologickou rovinu úèinku psilocybinu tvrzením, že zmìnìné stavy vìdomí jsou klíèové pro zlepšení psychické kvality života jedince (Dutta, 2012). Oba pohledy na úèinek psilocybinu nejsou v rozporu, nejnovìjší studie ukazují, že jsou oba mechanismy vzájemnì propojeny. Byla vyslovena hypotéza, že dlouhodobé úèinky halucinogenù (tedy úèinky pøetrvávající akutní farmakologický úèinek) jsou zprostøedkovány akutními psychologickými zmìnami vyvolanými intoxikací (Bogenschutz, 2013). Biologické i psychologické aspekty budou diskutovány v sekcích popisujících terapii specifických poruch. Anxiolytický a antidepresivní úèinek Nedávná metaanalýza v souèasné dobì klinicky využívaných antidepresiv poukazuje na jejich neúèinnost a množství nežádoucích úèinkù; jejich užívání ve výsledku pøináší pacientùm nìkdy více škody než užitku (Andrews et al., 2012). Objevil se však i inovativní pøístup se slibnými výsledky, který spoèívá v podání látek, jako je psilocybin, jenž je dlouhodobì 107

úèinný již po jednorázovém užití (Young, 2013). V animálních modelech vedlo jednorázové podání psilocybinu k výraznému snížení úzkosti experimentálních zvíøat (Catlow et al., 2013). Antidepresivní vlastnosti psilocybinu jsou v souèasnosti zkoušeny v klinických studiích s pacienty trpícími sekundární úzkostí a depresemi v terminálních stadiích rakoviny. S nápadem použít halucinogeny u terminálních pacientù pøišel dr. Eric Kast v roce 1963 (Phifer, 1977). Tato pilotní studie byla zamìøena na snížení bolesti pomocí LSD, ale v prùbìhu studie si dr. Kast všiml, že transcendentální zkušenost indukovaná halucinogenem pomáhá pacientùm pøekonat strach ze smrti (Dutta, 2012). Dr. Walter Phanke vysvìtlil tento fenomén následovnì: Když pacient uvolní všechnu psychickou energii vázanou na strach ze smrti a starost o budoucnost, je schopen žít smysluplnìji v pøítomnosti (Phifer, 1977). Dr. Stanislav Grof nadále rozvinul tento koncept v kombinaci psychoterapeutických sezení s následným podáváním vysokých dávek LSD (350 400 μg) s úspìšnými výsledky (Phifer, 1977). První moderní, aktivním placebem kontrolovanou studii (n = 12) s psilocybinem (0,2 mg/kg) provedl dr. Charles Grob v Harbor-UCLA Medical Center a potvrdil antidepresivní úèinek (snížení skóru v Beck Depression Inventory BDI trvající 6 mìsícù po podání, p = 0,03) a anxiolytický úèinek (snížení skóru State-Trait Anxiety Inventory STAI po mìsíci po podání, p = 0,001) psilocybinu u terminálních pacientù a nepøítomnost nežádoucích úèinkù (Grob et al., 2011). Pacienti byli vedeni v prùbìhu intoxikace k autobiografické sebereflexi, která jim umožnila nové pohledy na smysl jejich života (Macready, 2012). Studii s podobným designem, vìtším poètem dobrovolníkù (n = 32) a vyšší dávkou psilocybinu (0,3 mg/ kg) v souèasné dobì provádí dr. Stephan Ross z New York University. Pøedbìžné výsledky (n = 12) naznaèují významné klinické zlepšení spoèívající ve snížení úzkosti a deprese a subjektivní výpovìdi pacientù popisují zmìnu postojù k životu a smrti (Macready, 2012). Další studie, vedená dr. Rolandem Griffithsem, probíhající na Johns Hopkins University od roku 2008, je zamìøená na anxiolytické/antidepresivní vlastnosti psilocybinu u pacientù s rakovinou (tentokrát bez infaustní prognózy) (Nichols, 2014). Aèkoliv výsledky tìchto studií jsou nadìjné, jejich limitací je zatím malý poèet subjektù. Je velmi pravdìpodobné, že v antidepresivním úèinku psilocybinu se uplatòuje samotná psychedelická zkušenost, podobnì jako tomu je u LSD a ketaminu. Nejsilnìjší antidepresivní úèinek LSD byl pozorován u terminálních pacientù (5/22), kteøí mìli nejhlubší psychedelický zážitek (peak experience) (Phifer, 1977). Podobnì antidepresivní úèinek ketaminu (škála MADRS) pozitivnì koreloval s psychopatologií v prùbìhu intoxikace (BPRS), která byla doprovázena též specifickými zmìnami v LORETA aktivitì (Sos et al., 2013). Psilocybin podobnì jako souèasná antidepresiva ovlivòuje serotonergní systém, který je zodpovìdný za regulaci afektivity. Potenciální mechanismus anxiolytického/antidepresivního úèinku psilocybinu je pravdìpodobnì zprostøedkován agonismem 5-HT receptorù spíše než vazbou k serotoninovému transportéru (SERT), který je cílem klasických antidepresiv, jelikož afinita psilocybinu k tomuto transportéru je nízká (Ray, 2010). Depresivní pacienti mají nižší 5-HT 1A vazebný potenciál na postsynaptických receptorech v amygdale, hipokampu a mediální prefrontální kùøe. Agonismus psilocybinu na postsynaptických 5-HT 1A receptorech mùže tak pøispívat k antidepresivnímu úèinku, podobnì jako v pøípadì buspironu (Baumeister et al., 2014). V animálních modelech deprese (nauèená bezmocnost), stejnì jako u depresivních pacientù post mortem byla prokázána zvýšená exprese 5-HT 2A receptorù (Baumeister et al., 2014). Downregulace 5-HT 2A receptorù zpùsobená halucinogeny mùže proto pøispívat k jejich antidepresivnímu pùsobení (Baumeister et al., 2014; Roth et al., 1998). Halucinogeny také zvyšují neuroplasticitu podobnì jako antidepresiva, protože aktivace 5-HT 2A receptorù vede ke zvýšené expresi BDNF (Baumeister et al., 2014; Vollenweider a Kometer, 2010). Bylo prokázáno i snížení hladin zánìtlivých markerù TNF- a IL-6 smíšeným agonistou 5-HT 2A/2C receptorù (Baumeister et al., 2014). Zvýšená exprese 5-HT 2C receptorù je spojená s úzkostnìjším chováním zvíøat. U depresivních pacientù post mortem byla ale pozorována snížená exprese tohoto receptoru. Pro podíl agonismu 5-HT 2C receptorù na antidepresivním úèinku svìdèí jeho úèinnost v animálních studiích (Baumeister et al., 2014). Jedna studie popsala bifázický úèinek psilocybinu na hipokampální neurogenezi, nízké dávky (0,1 mg/kg i.p.) mìly mírný stimulaèní úèinek, dávky vyšší (1 mg/kg i.p.) neurogenezi spíše tlumily (Baumeister et al., 2014; Catlow et al., 2013). Aèkoliv mechanismus akutního úèinku psilocybinu byl celkem dobøe vysvìtlen, doposud nebyly popsány dlouhodobé zmìny, které by objasòovaly antidepresivní úèinnost psilocybinu po podání jedné dávky. Mnoho výzkumníkù se kloní k vysvìtlení, že tyto úèinky jsou sekundární ke spirituálním prožitkùm v prùbìhu akutní intoxikace a vedou ke komplexním psychologickým zmìnám (Macready, 2012; Young, 2013). Tyto zmìny se však teoreticky mohou také odrazit i ve struktuøe mozku, podobnì jako zvýšení objemu šedé hmoty následkem mindfulness meditací (Holzel et al., 2011). Navíc se ukázalo, že psilocybin ovlivòuje aktivitu neuronálních sítí podobným zpùsobem jako SSRI antidepresiva a KBT psychoterapie (snížení aktivity mediální prefrontální kùry) a meditace (snížení aktivity Default Mode Network DMN) (Baumeister et al., 2014). Psychedelická terapie umírajících pacientù podkopává novodobé kulturní paradigma potlaèování otázky smrti (Dutta, 2012). Pøi terapii terminálních stadií rakoviny psilocybinem je zøejmý posun v léèebné strategii od oddalování smrti smìrem ke zlepšení kvality života zbývajících dní. Oslavou smrti (ve smyslu pøípravy na smrt, plánování smrti, pøijetí myšlenky asistovaného umírání) se mùžeme inspirovat od pùvodních nezápadních kultur (Sessa, 2008). Léèba závislosti Na rozdíl od jiných souèasnì zneužívaných drog psilocybin a ostatní serotonergní halucinogeny nevyvolávají syndrom závislosti (Ross, 2012; Wasson, 1957), naopak mohou být efektivnì využity v jeho léèbì. Právì léèba závislostí byla první indikací psychedelické terapie, ve své dobì zcela nového konceptu odkazujícího k religiozitì a mysticismu (Ross, 2012). Ukazuje se, že nejúèinnìjší je jedno sezení s vysokou dávkou psilocybinu (Bogenschutz, 2013). Od 50. do 70. let 20. století bylo využíváno v léèbì závislosti na alkoholu pøedevším LSD (Bogenschutz, 2013). Velmi pøíznivé výsledky tìchto studií (Ross, 2012) vedly k použití psilocybinu pro jeho vhodnìjší vlastnosti (Young, 2013). Dr. Bogenschutz z University of New Mexico, Albuquerque, používá psilocybin v terapii závislosti na alkoholu v malé pilotní studii (n = 10), která pøedbìžnì naznaèuje slibné výsledky (Nichols, 2014). Dr. Ross z New York University se chystá spustit kontrolovanou studii psilocybinem potencované psychoterapie v terapii alkoholové závislosti (Ross, 2012). Dr. Johnson z Johns Hopkins University provedl rozsahem menší studii (n = 15), ve které sledoval úèinek psilocybinu u závislých na tabáku s použitím sebehodnoticích škál 108

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 19 2015 ÈÍS LO 2 a specifických biomarkerù (tøi sezení s mírnou 0,28 mg/kg i vysokou 0,42 mg/kg dávkou). Zjistil, že 80 % úèastníkù abstinovalo týden (seven-day point prevalence abstinence) pøed follow-up po šesti mìsících, což je znaènì vyšší míra, než které dosahují jiné behaviorální èi farmakologické pøístupy (abstinence obvykle u ménì než 35 %) (Johnson et al., 2014). Limitací studie je absence kontrolní skupiny. Jiní autoøi navrhli design studie pro léèbu závislosti na opiátech pomocí psilocybinu kontrolovanou nefarmakologickým ASC (holotropní dýchání) a aktivním placebem (niacin) (Burdick a Adinoff, 2013). Dr. Johnson tvrdí, že v terapii závislostí pomocí halucinogenù jsou zavzaty složitìjší psychologické/biologické mechanismy, což je rozdíl oproti konvenèním farmakologickým pøístupùm, kdy látky pùsobí pouze na stejný farmakologický systém jako zneužívaná droga (Johnson et al., 2014). Mezi psychologické mechanismy patøí psychologický vhled (insight) vyvolaný zmìnìným stavem vìdomí a spirituální zkušenost (Burdick a Adinoff, 2013). Jelikož religiozita je protektivním faktorem závislosti (Cook, 2004), prohloubení spirituality jedince indukované psilocybinem mùže být významnou složkou jeho pùsobení. V souladu s tìmito hypotézami je nápadnì nízká spotøeba alkoholu a jiných drog u domorodých kultur používajících halucinogeny pøi svých rituálech. V souèasnosti jsou dvì skupiny legálnì užívajících halucinogeny v USA: Native American Church (mezkalin) a Uniao do Vegetal (ayahuasca) (Ross 2012). Biologickými mechanismy antiaditivního úèinku psilocybinu jsou pravdìpodobnì dlouhodobìjší zmìny, které nejsou zatím dostateènì prozkoumány (Bogenschutz, 2013). Spoleèným rysem látek vyvolávajících závislost je zvýšený výlev dopaminu v mesolimbické dráze (Ross, 2012). Aèkoliv psilocybin nemá afinitu k dopaminergním receptorùm, zvyšuje množství dopaminu nepøímo pøes 5-HT receptory ve striatu (v korelaci s euforií a depersonalizací) (Vollenweider et al., 1999), ale nikoliv v nucleus accumbens (Ross, 2012). Dr. Ross soudí, že nízký vzestup dopaminergní transmise mùže vést k regeneraci D 2 receptorù, podobnì jako substituèní terapie závislostí (Ross, 2012). Jiným mechanismem pùsobení psilocybinu mùže být agonismus na 5-HT 2C receptorech inhibujících dopaminergní neurony ventrálního tegmenta a následné snížení dopaminergního tonu (Baumeister et al., 2014). U klasických halucinogenù byla prokázána tachyfylaxe (rychlá indukce tolerance po opakovaném užití), která je nejspíše dùvodem, proè na halucinogenech nevzniká závislost a je pravdìpodobnì dùsledkem downregulace 5-HT 2A receptorù (Roth et al., 1998; Tyls et al., 2014). Snížení poètu 5-HT 2A receptorù mùže pøispívat k antidependentnímu pùsobení psilocybinu prevencí stresem zpùsobeného relapsu, protože denzita 5-HT 2A receptorù v lidském mozku koreluje pozitivnì s úzkostí a aktivací stresové odpovìdi (Ross, 2012). Snížení poètu 5-HT 2A receptorù mùže mít dále význam u závislosti na alkoholu, jelikož jejich zvýšení bylo prokázáno po opakovaném podávání ethanolu potkanùm (Akash et al., 2008). Dalším možným mechanismem úèinku psilocybinu by mohlo být zvýšení BDNF, pozorované v animálním modelu u 5-HT halucinogenu DOI (Vaidya et al., 1997), vedoucí k remodelaci synapsí (Jones et al., 2009). Halucinogeny v dùsledku zvýšeného uvolòování glutamátu zvyšují aktivitu prefronto- -limbických okruhù. Normalizace konektivity tìchto oblastí pravdìpodobnì odráží antiadiktivní úèinek halucinogenù (Ross, 2012). Obsedantnì-kompulzivní porucha OCD je závažné onemocnìní, v jehož patofyziologii hraje roli 5-HT systém. V souèasnosti neexistuje specifická farmakoterapie, nejúèinnìjší jsou SSRI a klomipramin, které redukují symptomy onemocnìní pouze u 30 50 % pacientù (Moreno et al., 2006). Nalezení nového farmakoterapeutického pøístupu v léèbì OCD je proto velmi dùležité. První známky úèinnosti psilocybinu v terapii OCD pocházejí od pacientù užívajících halucinogenní houby, jedna pøípadová studie konstatuje dokonce kompletní vymizení OCD symptomù (Leonard a Rapoport, 1987). Na základì tìchto pozorování dr. Moreno provedl dvojitì zaslepenou studii, ve které OCD pacienti prodìlali ètyøi psychedelická sezení (dávky psilocybinu 25 300 μg/kg). Akutní zmírnìní OCD symptomù (23 100% pokles ve škále Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale, YBOCS) v prùbìhu sezení bylo pozorováno u všech subjektù (n = 9). Redukce OCD symptomatiky byla zaznamenána i po 24 hodinách (u 89 % pacientù redukce 25 %, u 67 % redukce 50 %). Jeden pacient dokonce dosáhl kompletní, pìt mìsícù trvající remise (Moreno et al., 2006). Výsledky studie jsou sice povzbudivé, limitací je ale absence placeba, malý poèet subjektù a krátké sledování pacientù (Baumeister et al., 2014). Studie dr. Morena se zabývala také vztahem mezi psychedelickými úèinky (škála HRS) a OCD symptomatikou (škála YBOCS a vizuální analogová škála, VAS), ale nebyla nalezena významná interakce. Tento nález potvrzuje pøípadová studie konstatující snížení OCD symptomù po opakovaném užití halucinogenních hub navzdory nepøítomnosti psychedelických úèinkù v dùsledku rozvoje tolerance (Moreno a Delgado, 1997). Úèinnost psilocybinu v léèbì OCD tedy zøejmì není závislá na hloubce psychedelického prožitku (ani na dávce), což naznaèuje minoritní pøíspìvek psychologických mechanismù k dlouhodobým úèinkùm psilocybinu. Psilocybinem zpùsobený vzestup extracelulárního serotoninu mùže být podkladem zmírnìní obsesí a kompulzí, podobnì jako je tomu u SSRI. Dr. Moreno spekuluje, že podkladem dlouhodobého zlepšení symptomatiky by mohla být downregulace 5-HT 2A receptorù nebo zmìna exprese èasných genù (Moreno et al., 2006). Pro OCD pacienty by tedy opakované dávkování s rozvojem tolerance mohlo být pøínosnìjší než samotná psychedelická zkušenost. Cluster headache Další možné terapeutické využití psilocybinu jsou tzv. cluster headaches silné periodické a èasto farmakorezistentní bolesti hlavy. Indolové deriváty se obecnì využívaly v terapii bolestí hlavy, dokonce LSD bylo náhodnì objeveno Albertem Hofmannem, když se pokoušel syntetizovat lék na bolest hlavy. Psilocybin je navíc strukturálnì podobný triptanùm, které jsou využívány také v terapii cluster headache (Johnson et al., 2012). Pøekvapivá je neúèinnost psilocybinu v terapii migrén. Nedávná studie popisuje naopak mírné až støední bolesti hlavy indukované psilocybinem v dávkové závislosti (Johnson et al., 2012). Na základì èetných popisù kompletní remise cluster headache po užití halucinogenních hub sestavil dr. Sewell on-line dotazník, v nìmž hodnotil zmírnìní symptomatiky cluster headache po požití hub s obsahem psilocybinu. Psilocybin èasto pøerušil ataku cluster headache (85 %) a byl úèinný i v prevenci jednotlivých atak (úplná absence atak 52 %, èásteèná prevence atak 37 %). Psilocybin je tak úèinnìjší v akutní i profylaktické léèbì cluster headache než dostupná medikace, navíc jako jediný dokáže prodloužit remisi (Sewell et al., 2006). Nelze zcela vylouèit ovlivnìní výsledkù dalšími látkami obsaženými v houbách, hlavní pøispìní psilocybinu 109

je však velmi pravdìpodobné, protože podobnou úèinnost dotazník prokázal i u LSD (Sempere et al., 2006). Tyto slibné výsledky je potøeba potvrdit v randomizované, placebem kontrolované studii. Psychedelický prožitek pro zmírnìní bolestí hlavy není pravdìpodobnì nezbytný, jelikož uživatelé uvedli v dotazníku užití pouze velmi nízké dávky hub (Sewell et al., 2006). Schopnost psilocybinu spouštìt i zmíròovat bolesti hlavy mùže být lépe pochopena pøi hlubším pohledu na roli serotonergního systému v jejich patogenezi. Jedním z možných spouštìèù bolesti hlavy je vazokonstrikce zprostøedkovaná serotoninem. Pacienti trpící migrénami mìli vyšší hladinu serotoninu v mozku v prùbìhu migrény a naopak nižší hladinu mezi atakami. Akutní podání látek uvolòujících serotonin (napø. fenfluramin) spouští migrénu, ale jejich opakované podání vede naopak k prevenci atak (Johnson et al., 2012). Psilocybin snižuje hladinu serotoninu v mozku inhibicí DRN (viz mechanismus úèinku) cestou 5-HT 1A receptorù, jejichž agonismus by mohl být hypotetickým mechanismem léèebného úèinku u cluster headache. To potvrzují výsledky animálních studií zkoumajících nociceptivní bolest, ve kterých mìla aktivace 5-HT 1A receptorù analgetické úèinky (Colpaert et al., 2006). Dalším možným mechanismem zmírnìní bolesti u cluster headache je agonismus na 5-HT 1B/1D receptorech, který sdílí psilocybin i triptany. Profylakticky používaná antimigrenika èasto aktivují 5-HT 2C receptory, je tedy pravdìpodobné i pøispìní tìchto receptorù. Také další 5-HT receptory regulující vaskulární lumen však mohou být zavzaty ve zmírnìní bolesti hlavy (Johnson et al., 2012). Nové vhledy V posledních letech zažívají ve vìdeckém svìtì psychedelika renesanci. Ve snaze objasnit neurobiologii psychedelického stavu se používají moderní technologie, jako funkèní magnetická rezonance (fmri), pozitronová emisní tomografie (PET), kvantitativní EEG (QEEG) a magnetoencefalografie (MEG). Studium fenomenologie intoxikace psilocybinem v kombinaci se zobrazovacími metodami nám umožòuje pochopit vztah mezi subjektivním vìdomím a funkcí mozku (Nichols, 2014). Výsledky moderních zobrazovacích studií s psychedeliky lze interpretovat ve svìtle teoretických rámcù psychoanalýzy, ale i teorie chaosu a komplexity. Recentní zobrazovací studie Animální i humánní studie s psilocybinem popisují nespecifickou desynchronizaci EEG aktivity. Nepublikovaná data z naší laboratoøe (zmìny v kvantitativním EEG /QEEG/ u potkanù) potvrdila tyto výsledky. Psilocybin zpùsobil pokles spektrálního výkonu (což lze chápat jako lokální desynchronizaci) a snížení EEG koherencí (míra funkèní konektivity mozku), tj. diskonekci dlouhých spojù. Podobný charakter zmìn v QEEG byl pozorován i u ostatních 5-HT halucinogenù a koherence snižovaly i disociativní anestetika (shrnuto v Tyls et al., 2014). Naše výsledky jsou v souladu s MEG studií u dobrovolníkù intoxikovaných psilocybinem (v prùbìhu resting state), která popsala pokles EEG výkonu napøíè frekvenèním spektrem s nejvíce vyjádøenými zmìnami v oblasti Default Mode Network (DMN). Psilocybin snížil kortikální synchronii v dùsledku zvýšení excitability pyramidových neuronù hluboké vrstvy (Muthukumaraswamy et al., 2013). PET studie s psilocybinem (15 25 mg per os) nalezly zvýšení metabolismu v prefrontální kùøe (laterální, mediální a v pøedním cingulu), temporální kùøe a bazálních gangliích a snížení metabolismu v thalamu (Gouzoulis-Mayfrank et al., 1999; Vollenweider et al., 1997), shrnuto v Tyls et al., 2014. Naproti tomu fmri studie s psilocybinem (2 mg i.v.) popisují pokles BOLD (blood oxygen level dependent) a ASL (arterial spin labeling) signalizaci ve frontální, temporální kùøe a v parietálních støedoèárových strukturách (pøední a zadní cingulum, precuneus) a thalamu. Tato studie našla také snížení konektivity mezi mediální prefrontální kùrou a zadním cingulem a negativní korelaci mezi subjektivním úèinkem a aktivací prefrontální kùry a pøedního cingula. Psilocybin souèasnì aktivoval dvì dùležité mozkové sítì DMN a TPN (task positive network), které jsou za normálních okolností vždy aktivovány zvlášś (Carhart-Harris et al., 2012b; Carhart-Harris et al., 2012a). Rozdílné výsledky obou studií je možné vysvìtlit øadou mechanismù, avšak ve svìtle nálezu z MEG studie jsou PET a fmri data kongruentní. Psilocybinem zpùsobené zvýšení excitability glutamátergních pyramidových neuronù kùry vede k desynchronizaci, jejímž odrazem mùže být snížení fmri signálu. Zároveò však psilocybin zpùsobí zvýšení obratu glutamátu, který následuje zvýšení metabolismu gliových bunìk a posílení PET signálu (shrnuto v Tyls et al., 2014). Psilocybin a entropie mozku Výše popsané animální i humánní studie naznaèují, že diskonekce by mohla být jedním z hlavních mechanismù, které jsou podkladem psychedelického stavu. Koaktivace neuronálních sítí DMN a TPN mùže být výsledkem snížené síly inhibièních spojù mezi tìmito sítìmi a mùže tak pøispívat k narušení zpracování informací. Podle dr. Carharta-Harrise jsou zmìny v aktivitì mozku zpùsobené psilocybinem spojené se zvýšenou entropií. Postuloval teorii entropického mozku, která rozlišuje kontinuum mozkových stavù na základì entropie s dvìma extrémy (Carhart-Harris et al., 2014). (1) Stavy s vysokou entropií (tzv. primární vìdomí) jsou nestabilní, charakterizuje je kreativní myšlení a zahrnují napø. akutní psychózu, ASC jako psychedelický stav indukovaný halucinogeny, okamžiky vhledu, snìní v prùbìhu REM spánku, zážitky blízké smrti a senzorickou deprivaci. Hypoteticky by ke zvýšení entropie mohla pøispívat diskonekce centrálních konektivních uzlù (hubù) od ostatních oblastí mozku. Mezi pojetím akutní psychózy jako patologicky zvýšené entropie a diskonekèní teorií psychózy (Friston a Frith, 1995) by tak existovalo propojení, jehož spoleèným výstupem je nižší pravidelnost instrumentálnì mìøeného biosignálu. Koaktivaci neuronálních sítí DMN a TPN pod vlivem psilocybinu lze chápat jako kolaps dualit, který je pro primární vìdomí charakteristický (Carhart-Harris et al., 2014). (2) Na druhou stranu stavy s nízkou entropií (tzv. sekundární vìdomí) jsou hyperstabilní a charakterizuje je rigidní myšlení s nízkou kreativitou, tedy novostí vidìní svìta. Jejich pøíkladem je sedace a hluboký NREM spánek, ale také patologické stavy, jako deprese, OCD a závislosti (Carhart- -Harris et al., 2014). Potenciální léèba tìchto stavù mùže spoèívat v krátkodobém zvýšení entropie, což vysvìtluje úèinnost psilocybinu v popsaných klinických studiích a poukazuje na to, že psychedelický stav, který vyvolává, není nežádoucím úèinkem, ale nedílnou souèástí terapie. Závìr Psilocybin je látka pùsobící zmìnìný stav vìdomí, který je fenomenologicky podobný akutní psychóze, navzdory 110

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 19 2015 ÈÍS LO 2 nízkému potenciálu indukce samotných psychotických poruch. Tento stav je indukován deliberací 5-HT systému pøedevším agonismem 5-HT 1A, 5-HT 2A a 5-HT 2C receptorù, která vede ke komplexním zmìnám v kortiko-striato-thalamo-kortikálních okruzích a k odlišné aktivaci neuronálních sítí. Odrazem tìchto zmìn je aberantní zpracování informace (pøedevším vizuální halucinace) a stavy ztráty hranic ega, spojené s pozitivním i negativním prožitkem. Komplexní úèinky psilocybinu (na psychologické i biologické úrovni) mùžou pøinést slibné výsledky v terapii hyperstabilních patologických stavù, jakými jsou deprese, OCD a závislost. Navíc se ukazuje úèinnost psilocybinu v terapii cluster headache. Souèasné vìdecké použití psilocybinu lze chápat jako rozšíøení starovìkých rituálù s psilocybinovými houbami: kliniètí psychiatøi pøemìnili léèebné rituály v terapeutická sezení; neurovìdci transformovali indukci stavù transu do modelování psychóz. Pohled vìdcù na psilocybin se ale v souèasnosti rozchází. Aèkoliv nìkteøí jsou skeptiètí, a to zejména kvùli psychomimetickému úèinku substance (Stebelska, 2013), ve svìtle nových teoretických pohledù na funkèní stavy mozku zaèíná být zøejmé, že v pøípadì léèby úzkosti, deprese a závislosti jsou psychomimetický i terapeutický úèinek psilocybinu dvìma stranami téže mince (Bogenschutz, 2013; Carhart-Harris et al., 2014). Nemožnost oddìlení terapeutických vlastností psilocybinu od jeho psychedelického úèinku tak pøispívá k tajemnosti teonanácatlu a jeho výjimeènému postavení ve spoleènosti, které trvá až do dnešních dnù. Psychedelika nás osvobozují od rigidních vzorcù myšlení a ukazují, že myšlenky i chování lze zmìnit. Dr. Carhart-Harris Tato publikace byla podpoøena projekty NT/13897 IGA, 260168/SVV/2015 a PRVOUKP34. Vznikla v rámci projektu Národní ústav duševního zdraví (NUDZ), registraèní èíslo ED2.1.00/03.0078, financovaného z Evropského OP VaVpl. MUDr. Filip Tylš Národní ústav duševního zdraví Topolová 748 250 67 Klecany e-mail: Filip.Tyls@nudz.cz LITERATURA Akash KG, Balarama KS, Paulose CS. Enhanced 5-HT(2A) receptor status in the hypothalamus and corpus striatum of ethanol-treated rats. Cell Mol Neurobiol 2008; 28: 1017-1025. Andrews PW, Thomson JA, Jr., Amstadter A, Neale MC. Primum non nocere: an evolutionary analysis of whether antidepressants do more harm than good. Front Psychol 2012; 3: 117. Artaloytia JF, Arango C, Lahti A, Sanz J, Pascual A, Cubero P, Prieto D, Palomo T. Negative signs and symptoms secondary to antipsychotics: a double-blind, randomized trial of a single dose of placebo, haloperidol, and risperidone in healthy volunteers. Am J Psychiatry 2006; 163: 488-493. Baumeister D, Barnes G, Giaroli G, Tracy D. Classical hallucinogens as antidepressants? A review of pharmacodynamics and putative clinical roles. Ther Adv Psychopharmacol 2014; 4: 156-169. Behrendt RP, Young C. Hallucinations in schizophrenia, sensory impairment, and brain disease: a unifying model. Behav Brain Sci 2004; 27: 771-787. Bogenschutz MP. Studying the effects of classic hallucinogens in the treatment of alcoholism: rationale, methodology, and current research with psilocybin. Curr Drug Abuse Rev 2013; 6: 17-29. Burdick BV, Adinoff B: A proposal to evaluate mechanistic efficacy of hallucinogens in addiction treatment. Am J Drug Alcohol Abuse 2013; 39: 291-297. Carhart-Harris RL, Erritzoe D, Williams T, Stone JM, Reed LJ, Colasanti A, Tyacke RJ, Leech R, Malizia AL, Murphy K, Hobden P, Evans J, Feilding A, Wise RG, Nutt DJ. Neural correlates of the psychedelic state as determined by fmri studies with psilocybin. Proc Natl Acad Sci U S A 2012a; 109: 2138-2143. Carhart-Harris RL, Leech R, Hellyer PJ, Shanahan M, Feilding A, Tagliazucchi E, Chialvo DR, Nutt D. The entropic brain: a theory of conscious states informed by neuroimaging research with psychedelic drugs. Front Hum Neurosci 2014; 8: 20. Carhart-Harris RL, Leech R, Williams TM, Erritzoe D, Abbasi N, Bargiotas T, Hobden P, Sharp DJ, Evans J, Feilding A, Wise RG, Nutt DJ. Implications for psychedelic-assisted psychotherapy: functional magnetic resonance imaging study with psilocybin. Br J Psychiatry 2012b; 200: 238-244. Carod-Artal FJ. Hallucinogenic drugs in pre-columbian Mesoamerican cultures. Neurología (English Edition), 2015, 30.1: 42-49. Catlow BJ, Song S, Paredes DA, Kirstein CL, Sanchez-Ramos J. Effects of psilocybin on hippocampal neurogenesis and extinction of trace fear conditioning. Exp Brain Res 2013; 228: 481-491. Colpaert FC, Deseure K, Stinus L, Adriaensen H. High-efficacy 5-hydroxytryptamine 1A receptor activation counteracts opioid hyperallodynia and affective conditioning. J Pharmacol Exp Ther 2006; 316: 892-899. Cook CC. Addiction and spirituality. Addiction 2004; 99: 539-551. Doblin R. Pahnke s Good Friday experiment: a long-term followup and methodological critique. Journal of Transpersonal Psychology, 1991, 23.1: 1-28. dos Santos RG. Potential therapeutic effects of psilocybin/psilocin are minimized while possible adverse reactions are overrated. Ther Drug Monit 2014; 36: 131-132. Dutta V. Repression of death consciousness and the psychedelic trip. J Cancer Res Ther 2012; 8: 336-342. Fisher G. The psycholytic treatment of a childhood schizophrenic girl. Int J Soc Psychiatry 1970; 16: 112-130. Friston KJ, Frith CD. Schizophrenia: a disconnection syndrome? Clin Neurosci 1995; 3: 89-97. Gable RS. The toxicity of recreational drugs. American Scientist 2006; 94: 206. Geyer MA, Vollenweider FX. Serotonin research: contributions to understanding psychoses. Trends Pharmacol Sci 2008; 29: 445-453. Glennon RA, Titeler M, McKenney JD. Evidence for 5-HT2 involvement in the mechanism of action of hallucinogenic agents. Life Sci 1984; 35: 2505-2511. Gouzoulis-Mayfrank E, Schreckenberger M, Sabri O, Arning C, Thelen B, Spitzer M, Kovar KA, Hermle L, Bull U, Sass H. Neurometabolic effects of psilocybin, 3,4-methylenedioxyethylamphetamine (MDE) and d-methamphetamine in healthy volunteers. A double-blind, placebo-controlled PET study with [18F]FDG. Neuropsychopharmacology 1999; 20: 565-581. Grinspoon L, Bakalar JB. The psychedelic drug therapies. Curr Psychiatr Ther 1981; 20: 275-283. Grob CS, Danforth AL, Chopra GS, Hagerty M, McKay CR, Halberstadt AL, Greer GR. Pilot study of psilocybin treatment for anxiety in patients with advanced-stage cancer. Arch Gen Psychiatry 2011; 68: 71-78. Halberstadt AL. Recent advances in the neuropsychopharmacology of serotonergic hallucinogens. Behav Brain Res 2015; 277C: 99-120. Halberstadt AL, Powell SB, Geyer MA. Role of the 5-HT(2)A receptor in the locomotor hyperactivity produced by phenylalkylamine hallucinogens in mice. Neuropharmacology 2013; 70: 218-227. 111

Hasler F, Grimberg U, Benz MA, Huber T, Vollenweider FX. Acute psychological and physiological effects of psilocybin in healthy humans: a double-blind, placebo-controlled dose-effect study. Psychopharmacology (Berl) 2004; 172: 145-156. Hobson A, Voss U. A mind to go out of: reflections on primary and secondary consciousness. Conscious Cogn 2011; 20: 993-997. Holzel BK, Carmody J, Vangel M, Congleton C, Yerramsetti SM, Gard T, Lazar SW. Mindfulness practice leads to increases in regional brain gray matter density. Psychiatry Res 2011; 191: 36-43. Horacek J, Bubenikova-Valesova V, Kopecek M, Palenicek T, Dockery C, Mohr P, Hoschl C. Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs and the neurobiology of schizophrenia. CNS Drugs 2006; 20: 389-409. Johansen PO, Krebs TS. Psychedelics not linked to mental health problems or suicidal behavior: A population study. J Psychopharmacol 2015; 29: 270-279. Johnson M, Richards W, Griffiths R. Human hallucinogen research: guidelines for safety. J Psychopharmacol 2008; 22: 603-620. Johnson MW, Garcia-Romeu A, Cosimano MP, Griffiths RR. Pilot study of the 5-HT2AR agonist psilocybin in the treatment of tobacco addiction. J Psychopharmacol 2014; 28: 983-992. Johnson MW, Sewell RA, Griffiths RR. Psilocybin dose-dependently causes delayed, transient headaches in healthy volunteers. Drug Alcohol Depend 2012; 123: 132-140. Jones KA, Srivastava DP, Allen JA, Strachan RT, Roth BL, Penzes P. Rapid modulation of spine morphology by the 5-HT2A serotonin receptor through kalirin-7 signaling. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106: 19575-19580. Karaki S, Becamel C, Murat S, Mannoury la CC, Millan MJ, Prezeau L, Bockaert J, Marin P, Vandermoere F. Quantitative phosphoproteomics unravels biased phosphorylation of serotonin 2A receptor at Ser280 by hallucinogenic versus nonhallucinogenic agonists. Mol Cell Proteomics 2014; 13: 1273-1285. King C: Entheogens, the Conscious Brain and Existential Reality. Journal of Consciousness Exploration & Research 2012; 3: 579-757. Krebs TS, Johansen PO. Psychedelics and mental health: a population study. PLoS One 2013; 8: e63972. Leonard HL, Rapoport JL. Relief of obsessive-compulsive symptoms by LSD and psilocin. Am J Psychiatry 1987; 144: 1239-1240. Liu R, Jolas T, Aghajanian G. Serotonin 5-HT(2) receptors activate local GABA inhibitory inputs to serotonergic neurons of the dorsal raphe nucleus. Brain Res 2000; 873: 34-45. Macready N. Opening doors of perception: psychedelic drugs and endof-life care. J Natl Cancer Inst 2012; 104: 1619-1620. Metzner R. Sacred Mushroom of Visions: Teonanácatl: A Sourcebook on the Psilocybin Mushroom. Rochester, Vermont: Park. St. Press, 2005. Moreno FA, Delgado PL. Hallucinogen-induced relief of obsessions and compulsions. Am J Psychiatry 1997; 154: 1037-1038. Moreno FA, Wiegand CB, Taitano EK, Delgado PL: Safety, tolerability, and efficacy of psilocybin in 9 patients with obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiatry 2006; 67: 1735-1740. Muthukumaraswamy SD, Carhart-Harris RL, Moran RJ, Brookes MJ, Williams TM, Errtizoe D, Sessa B, Papadopoulos A, Bolstridge M, Singh KD, Feilding A, Friston KJ, Nutt DJ. Broadband cortical desynchronization underlies the human psychedelic state. J Neurosci 2013; 33: 15171-15183. Nichols DE. Hallucinogens. Pharmacol Ther 2004; 101: 131-181. Nichols DE. The Heffter Research Institute: past and hopeful future. J Psychoactive Drugs 2014; 46: 20-26. Oss OT, Oeric ON. Psilocybin, Magic Mushroom Grower s Guide: A Handbook for Psilocybin Enthusiasts. Ed Rosenthal, 1992. Pahnke WN. Drugs and mysticism. International Journal of Parapsychology, 1966, 8.2: 295-313. Páleníèek T, Horáèek J. Neurobiologie halucinogenù a disociativních anestetik. Psychiatrie 2008;12. Passie T, Seifert J, Schneider U, Emrich HM. The pharmacology of psilocybin. Addict Biol 2002; 7: 357-364. Phifer B. A review of the research and theological implications of the use of psychedelic drugs with terminal cancer patients. J Drug Issues 1977; 7: 287-292. Ray TS. Psychedelics and the human receptorome. PLoS One 2010; 5: e9019. Ross S. Serotonergic hallucinogens and emerging targets for addiction pharmacotherapies. Psychiatr Clin North Am 2012; 35: 357-374. Roth BL, Berry SA, Kroeze WK, Willins DL, Kristiansen K. Serotonin 5-HT2A receptors: molecular biology and mechanisms of regulation. Crit Rev Neurobiol 1998; 12: 319-338. Roubíèek J, Drvota S. Psilocybin, nové fantastikum. Èeskoslovenská Psychiatrie 1960; 56: 44-55. Sempere AP, Berenguer-Ruiz L, Almazan F. Chronic cluster headache: Response to psilocybin. Rev Neurol 2006; 43: 571-572. Sessa B. Can psychedelic drugs play a role in palliative care? European Journal Of Palliative Care 2008; 15: 234-237. Sewell RA, Halpern JH, Pope HG, Jr. Response of cluster headache to psilocybin and LSD. Neurology 2006; 66: 1920-1922. Sos P, Klirova M, Novak T, Kohutova B, Horacek J, Palenicek T. Relationship of ketamine s antidepressant and psychotomimetic effects in unipolar depression. Neuro Endocrinol Lett 2013; 34: 287-293. Stafford P. Psychedelics Encyclopedia. 3 rd ed. Berkeley, CA: Ronin Publishing, 1992. Stebelska K. Fungal hallucinogens psilocin, ibotenic acid, and muscimol: analytical methods and biologic activities. Ther Drug Monit 2013; 35: 420-442. Strassman RJ. Adverse reactions to psychedelic drugs. A review of the literature. J Nerv Ment Dis 1984; 172: 577-595. Tyls F, Palenicek T, Horacek J. Psilocybin summary of knowledge and new perspectives. Eur Neuropsychopharmacol 2014; 24: 342-356. Vaidya VA, Marek GJ, Aghajanian GK, Duman RS. 5-HT2A receptormediated regulation of brain-derived neurotrophic factor mrna in the hippocampus and the neocortex. J Neurosci 1997; 17: 2785-2795. Vollenweider FX, Kometer M. The neurobiology of psychedelic drugs: implications for the treatment of mood disorders. Nat Rev Neurosci 2010; 11: 642-651. Vollenweider FX, Leenders KL, Scharfetter C, Maguire P, Stadelmann O, Angst J. Positron emission tomography and fluorodeoxyglucose studies of metabolic hyperfrontality and psychopathology in the psilocybin model of psychosis. Neuropsychopharmacology 1997; 16: 357-372. Vollenweider FX, Vontobel P, Hell D, Leenders KL: 5-HT modulation of dopamine release in basal ganglia in psilocybin-induced psychosis in man a PET study with [11C]raclopride. Neuropsychopharmacology 1999; 20: 424-433. Wasson RG. Seeking the magic mushroom. Life 1957. Young SN. Single treatments that have lasting effects: some thoughts on the antidepressant effects of ketamine and botulinum toxin and the anxiolytic effect of psilocybin. J Psychiatry Neurosci 2013; 38: 78-83. 112