Vliv způsobu podání bortezomibu na účinnost a bezpečnost léčby pacientů s mnohočetným myelomem MUDr. P. Pavlíček FN KV a 3. LF UK Praha
Tato prezentace vznikla s finanční podporou společnosti Johnson & Johnson, s.r.o. - div. Janssen
Bortezomib Proteazomový inhibitor působící cíleně na proteolýzu ubiquitních proteinů proteazomu 995 - PS 34 23 - FDA 22 - S.C. S.C.: stejná látka, stejná dávka jiná koncentrace (, mg/ml i.v. x 2,5 mg/ml s.c.)
Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study P. Moreau et al. 2 53 léčebných center v Evropě, Asii a Jižní Americe, publikováno v květnovém vydání Lancet Oncology Moreau et al. Lancet Oncol 2; 2: 43 4
P. Moreau et al. 2 222 pacientů, randomizace 2: (s.c. : i.v.),3 mg/m 2 ; D, 4, 8, ; cyklus 2 dnů Bez stat. významného rozdílu v ORR, TTP, Y OS Toxicita: u některých org. systémů až o % nižší u s.c. S.C. podání: lokálně dobře tolerováno Moreau et al. Lancet Oncol 2; 2: 43 4
Polyneuropatie P. Moreau et al. 2 S.C. (%) I.V. (%) Gr. -4 38 53 Gr. 2, 3, 4 24 4 Gr. 3, 4 6 6 Moreau et al. Lancet Oncol 2; 2: 43 4
S.C. x I.V. Moreau et al. Lancet Oncol 2; 2: 43 4
Velcade v ČR - 23 Celkový počet zahájených léčeb Velcade... 363 Způsob podání vyplněn 4 S.C.:...9 (77.9%) I.V.:...9 (3.6%) I.V. ad S.C.:.. (7.9%) S.C. ad I.V.:. (.7%)
Centra ČR Total number of records N = 96 VFN Praha N = 2 Other N = 538.5 % FNHK N = 26 2. % Brno N = 6 Olomouc N = 37 Centre Total (N=96) IV (N=35) SC (N=6) FN Brno - IHOK 6 (3.%) 5 (37.%) (8.%) FN Olomouc - III. interní klinika 37 (8.9%) 25 (8.5%) 2 (9.7%) FNHK - IV. interní hematologická klinika 26 (3.3%) (7.4%) 6 (26.2%) VFN Praha - I. Interní klinika 2 (.7%) 6 (.9%) 5 (8.2%) Other 5 (26.%) 34 (25.2%) 7 (27.9%) Centres with less than 5 records
Počet léčebných linií IV (N=35) 3% % 9% 5% PT (N=68) 2nd line (N=4) 3rd line (N=5) 4th line (N=2) 5 4 3 2 Number of previous treatment lines 49,6 2, 8,9 > > >2 Number of previous treatment lines N 35 mean (SD).9 (.2) median min-max.-5. SC (N=6) 67% 5% p =.87 8% % PT (N=4) 2nd line (N=9) 5 4 3 2 Number of previous treatment lines 32,8 8, N 6 mean (SD).7 (.4) median min-max.-7. 9,8 ML Chi-square test 3rd line (N=5) 4th line (N=6) > > >2 Number of previous treatment lines
Pohlaví a věk IV (N=35) 59% Sex 4% Age N 35 mean (SD) 7.3 (6.8) median 72 min-max 46.-86. SC (N=6) Men (N=79) Sex Women (N=56) 62% Age (years) p =.7 p 2 =.24 Age N 6 mean (SD) 67.9 (9.5) median 69 min-max 4.-84. 38% Men (N=23) Women (N=38) ML Chi-square test, 2 Mann-Whitney U test Age (years)
Léčebné režimy 2 3 4 5 6 p =.6 CVD senior therapy VD therapy CVD junior therapy BDD therapy VMP senior therapy BBD therapy Velcade monotherapy VMP junior therapy VP therapy Other Velcade combination 5,9 8, 6,7 2,2,,5,6,7,6,,6 3,,9 3, 4,8 9,8 3, 23, 3, 49,6 N=67 N=9 N=6 N=8 N=8 N=4 N= N=9 N=9 N=6 N=3 N= N=2 N= N= N= N= N= N=8 N=2 IV (N=35) SC (N=6) ML Chi-square test, categories with count in total lower than added to Other Velcade combination
M-protein typ a follow-up IV (N=35) 8 6 4 2 67,2 M-protein 2 Follow-up 2 N=9 N=26 N= N=7 9,4 8,2 5, IgG IgA LC other 6 4 2 9, 38, 2,7,9,4 Follow-up (years) 7,9 under -2 2-3 3-4 4-5 >5 N 34 mean (SD) 3.7 (3.7) median 2.793 min-max.4-9. SC (N=6) M-protein p =.653 Follow-up 8 6 4 2 N=37 N=5 N=7 N=2 6,7 24,6,5 3, IgG IgA LC other 6 4 2 57,4 3, 6,6 6,6 4,9 N 6 mean (SD) 2.2 (2.8) median.939 min-max.3-6.7,5 under -2 2-3 3-4 4-5 >5 ML Chi-square test, 2 missing for patient Follow-up (years)
D-S stadium (při diagnóze) IV (N=35) D-S stage A-B substage 8% 2% % 6% I (N=28) 79% II (N=24) III (N=8) Unknown (N=2) % 2% A (N=6) B (N=27) Unknown (N=2) SC (N=6) D-S stage p =.25 p =.64 A-B substage 62% I (N=7) 67% II (N=5) III (N=38) 25% Unknown (N=) % 2% 33% A (N=4) B (N=2) ML Chi-square test
ISS stadium (při diagnóze) IV (N=35) ISS stage 33% 27% 3% % (N=37) 2 (N=43) 3 (N=4) Unknown (N=4) p =.476 SC (N=6) ISS stage 36% 34% (N=2) 2 (N=22) 3 (N=2) 2% % Unknown (N=6) ML Chi-square test
D-S stadium (při zahájení léčby) IV (N=35) D-S stage A-B substage 63% I (N=3) II (N=37) 8% A (N=) B (N=25) 27% % III (N=85) 9% SC (N=6) D-S stage p =.764 p =.335 A-B substage 6% I (N=4) II (N=8) III (N=37) 75% A (N=46) B (N=5) 3% 7% 3% Unknown (N=2) 25% ML Chi-square test
ISS stadium (při zahájení léčby) IV (N=35) ISS stage 37% 27% 6% 3% (N=37) 2 (N=49) 3 (N=4) Unknown (N=8) p =.97 SC (N=6) ISS stage 28% 28% (N=4) 2 (N=7) 3 (N=7) 23% 2% Unknown (N=3) ML Chi-square test
Před léčbou I Max 75% percentile Median Serum M-protein (g/l) Hemoglobin (g/l) Thrombocytes (E9/l) Calcium (mmol/l) Min Albumin (g/l) 25% percentile p =.868 2 p =.9 7 p =.4 4 p =.933 6 p =.883 8 6 4 2 5 5 6 5 4 3 2 3 2 5 4 3 2 IV (N=29) SC (N=58) IV (N=35) SC (N=6) IV (N=35) SC (N=6) IV (N=32) SC (N=6) IV (N=33) SC (N=55) Serum M-protein Hemoglobin Thrombocytes Calcium Albumin IV SC IV SC IV SC IV SC IV SC N 29 58 35 6 35 6 32 6 33 55 mean (SD) 26.4 (7.) 27.5 (2.) 8.8 (2.) 2. (23.) 98.7 (8.5) 75.4 (65.) 2.3 (.2) 2.3 (.3) 37. (7.) 37. (6.2) median 24.7 24.4 8. 96.2 99. 66. 2.3 2.3 37.9 38.6 min-max.-7.6.-9.4 67.-55. 67.-67. 35.7-65. 7.-355..8-3.6.7-3.7 4.6-52. 2.7-5. Mann-Whitney U test
Před léčbou II Max 75% percentile Median Creatinine (umol/l) Beta2 microglobulin (mg/l) LDH (ukat/l) CRP (mg/l) 25% percentile Min Plasmocytes count (%) 2 p =.74 5 p =.26 2 p =.75 8 p =.75 p =.7 5 5 4 3 2 8 6 4 2 6 4 2 8 6 4 2 IV (N=35) SC (N=6) IV (N=26) SC (N=5) IV (N=24) SC (N=53) IV (N=29) SC (N=57) IV (N=3) SC (N=45) Creatinine Beta2 microglobulin LDH CRP Plasmocytes count IV SC IV SC IV SC IV SC IV SC N 35 6 26 5 24 53 29 57 3 45 mean (SD) 43. (3.) 25.9 (29.8) 6.2 (6.2) 8. (9.6) 3.4 (.2) 3.8 (.5) 9.9 (4.) 6.8 (9.) 22.7 (9.2) 34.8 (25.9) median 2. 93. 3.9 4.5 3. 3.6 4. 3.7 9.2 28. min-max 3.-83. 44.-666..4-4..4-43.4.-8.6.6-9.2.-69.9.2-54.3.-94.2.6-92.4 Mann-Whitney U test
Počet léčebných cyklů IV (N=35) 4 N= N=5 N=2 N=8 N=3 N=38 N=7 N=5 N=6 3 2 8,, 8,9 3,3 9,6 28, 5,2 3,7 2, N 35 mean (SD) 7. (2.8) median 7 min-max.-3. <4 4 5 6 7 8 9 > Number of cycles p =.39 SC (N=6) N=5 N= N=5 N=3 N=5 N=8 N=2 N= N= 3 25 2 5 5 29,5 8, 2,3 8, 8,2 8,2 3,3,6 2, <4 4 5 6 7 8 9 > N 6 mean (SD) 6.2 (2.) median 6 min-max.-. Number of cycles Mann-Whitney U test
Počet aplikací v cyklu IV (N=35) SC (N=6) 7 6 5 4 3 2 7 6 5 4 3 2 Počet aplikací v cyklu N=2 N=78 N=54 N= N=,5 57,8 4,,,7 2 3 4 6 8 Number of administrations N= N=25 N=34 N= N=,6 4, 55,7,6, 2 3 4 6 8 Number of administrations Mann-Whitney U test, 2 missing for 2 patients 8 6 4 2 p =.34 8 Délka cyklu N=26 N=6 N= N= N= 79, 9,4,,7,7 2 28 32 35 42 Days N=4 N=44 N= N= N= 73,3 6 4 23,3 2,7,7, 2 28 32 35 42 Days p =.7
Charakteristika léčby Mean dose of drug for one administration Total number of administrations Total cumulative dose (mg) 4 3 2 IV (N=34) SC (N=6) 6 5 4 3 2 IV (N=35) SC (N=6) p =.74 4 p =.67 2 8 6 4 2 IV (N=34) SC (N=6) Mean dose of drug for one administration Total number of administrations Total cummulative dose (mg) IV SC IV SC IV SC N 34 6 35 6 34 6 mean (SD) 2.4 (.4) 2.3 (.3) 22. (9.4) 22.2 (.3) 5.5 (23.8) 5.5 (23.7) median 2.4 2.3 24 2 5 5 min-max.7-3.2.4-3..-52..-48. 3.-29. 3.-32. Mann-Whitney U test p =.342 Max 75% percentile Median 25% percentile Min
Toxicita IV (N=35) SC (N=6) % 2% 2% 99% p =.569 96% No (N=) Yes (N=34) NA (N=) No (N=) Yes (N=59) NA (N=) ML Chi-square test
Toxicita (bez TX) IV (N=34) SC (N=59) p 2 3 4 5 6 7 8 9 2 3 4 5 6 7 8 9 Anemia 38,8 28,4 9,4.255 Thrombocytopenia 35,8,4 6,4 27, 6,9 6,9.5 Fatigue 3,3 23, 2,2 22, 2,3 5,.346 Neutropenia 3,4 2,9.9 Neuropathy 29,3 7,3.894 Infection 9,7 9,4 2,9.688 Thrombocytopenia before treatment 9,4 3,.455 Diarrhoea 4,9 5,2.5 Nausea, vomiting,2 6,7.75 Anorexia,9,5.533 Constipation 9,7 5,2,5.788 Neuropathy before treatment 2,7 6,.73 Thrombosis/thrombus/Embolism.4 5,2 2,2,7,5 3,7 6,4 Other 9,4 26,9 8,7.544 5, 6,9 8,5,9 25,4 2,3 2,3 8,5 3,4 8,6 27, 27,,9 25,4 8,5 3,4 6,8 5,,9 8,6 3,4 2,3 5,3 3,5 8,6 5,3 6,9 28,8 ML Chi-square test Grade Grade 2 Grade 3-5
Toxicita (s TX) IV (N=74) 2 3 4 5 6 7 8 9 SC (N=78) 2 3 4 5 6 7 8 9 p Anemia 38,6 3,3 5,9 28,8 28,8 23,8.246 Thrombocytopenia 38,6 9,7 4,8 23,8 2,5 5,.8 Fatigue 3,7 9,3 2,3 3, 5, 3,8.764 Neutropenia 3, 9,9 8,2 5, 2, 5,.92 Infection,2 2,5 5,9 8,8 25, 2,5.67 Neuropathy 28, 4,3 5,7 22,8 3,9 3,8.782 Nausea, vomiting 2,5 6,8,6 2,3 2,5,3.275 Diarrhoea 4,8 5, 3,4,, 6,3.336 Thrombocytopenia before treatment 6,4 2,8 2,3 8,8 2,4.87 Anorexia,4,,7 8,8.726 Constipation 9,7 4,5, 8,8 2,5 2,5.359 Neuropathy before treatment,3 9,6 6,.37 Thrombosis/thrombus/Embolism 5,7.3 Other 6,9 24,9 5,8 22,4 7,6 2,9.43 ML Chi-square test Grade Grade 2 Grade 3-5
Výsledná léčebná odpověď (bez TX) IV (N=35) Treatment 99% % Not finished (N=2) Finished (N=33) SC (N=6) Treatment Podíl pacientů (%) Podíl pacientů (%) Treatment response 2 N=2 N=9 N=33 N=37 N=8 N= N=22 4 3 27, 3,3 8, 2 9, 7,4 6,6,6 scr CR VGPR PR MR SD PG Treatment response 3 ORR 8 (66.4%) CBR 89 (73.%) p =.26 N=2 N= N=3 N= N=3 N=3 N= 4 3,7 75% 3 24,4 24,4 2 25% 7,3 7,3 4,9, Not finished (N=5) scr CR VGPR PR MR SD PG Finished (N=46) ORR= treatment response PR and better CBR= treatment response MR and better ML Chi-square test, 2 Missing for patients, 3 Missing for 5 patients ORR 25 (6.%) CBR 28 (68.3%)
Výsledná léčebná odpověď (s TX) IV (N=77) SC (N=85) Treatment 99% % Not finished (N=2) Finished (N=75) Treatment 8% Podíl pacientů (%) Podíl pacientů (%) Treatment response 2 N=6 N=6 N=49 N=43 N=9 N=2 N=24 4 3,8 3 27, 2 5,, 7,5 5,7 3,8 scr CR VGPR PR MR SD PG Treatment response 3 N=2 N=3 N=2 N=6 N=3 N=4 N= 4 34,5 3 27,6 ORR 4 (7.7%) CBR 23 (77.4%) p =.949 ORR 4 (7.7%) 2 7,2 9% 6,9 5,2 5,2 3,4 Not finished (N=6) scr CR VGPR PR MR SD PG Finished (N=69) ORR= treatment response PR and better CBR= treatment response MR and better ML Chi-square test, 2 Missing for 6 patients, 3 Missing for patients CBR 44 (75.9%)
Závěr: S.C. x I.V. S.C. výhody Komfort pacienta Komfort personálu Méně nežádoucích účinků, zejm. NP (P. Moreau et al. 2) S.C. nejistoty Nezralá data? (, 4, 8, á 2D) Konstantní s.c. dostupnost? Lok. snášenlivost?
Závěr: S.C. x I.V. Základní charakteristiky účinnosti terapie bortezomibem jsou nezávislé na použití aplikační cesty (i.v. x s.c.) Četnost NÚ v případě s.c. aplikace je nižší
Děkuji za pozornost!