ŽIVOTNÍ CYKLUS PŘÍPRAVKU I Zuzana Rothová 16.5.2018 Obsah Registrační dokumentace Jednotlivé typy procedur Prodloužení registrace Předkládání zpráv o bezpečnosti Převod registrace Sunset Clause Brexit Rušení registrace 1
Registrační dokumentace CTD = Common Technical Document Základní princip Stejný dossier pro všechny země Všechny oddíly/kapitoly přítomny Nejsou-li údaje zdůvodnění Požadavky na dokumentaci totožné pro všechny procedury CTD 5 modulů (1. Regionální specifická data Administrativní informace) 2. Summary = Souhrny 3. Quality = Chemické, farmaceutické a biologické informace 4. Non-clinical Study Reports = Neklinické zprávy 5. Clinical Study Reports = Zprávy o klinických studiích 2
Modul 1 1.0 Průvodní dopis 1.1 Obsah 1.2 Žádost (+ kopie povolení výroby, seznamy zemí, kopie schválených SPC) 1.3 Informace o přípravku 1.4 Informace o odbornících 1.5 Specifické požadavky pro různé typy žádostí 1.6 Hodnocení rizik pro životní prostředí 1.7 Informace vztahující se k Orphan Market Exclusivity 1.8 Informace vztahující se k farmakovigilanci 1.9 Informace vztahující se ke klinickým zkoušením 1.10 Použití u dětí Odpovědi na dotazy Další data Modul 2 2.1 Celkový obsah 2.2 Úvod (charakteristika přípravku) 2.3 Celkový souhrn o jakosti 2.4 Neklinický přehled 2.5 Klinický přehled 2.6 Neklinický souhrn 2.7 Klinický souhrn 3
Modul 3 3.1 Obsah 3.2 Soubor údajů 3.2.S Léčivá látka 3.2.P Léčivý přípravek 3.2.A Přílohy 3.2.R Regionální informace 3.3 Odkazy na literaturu Modul 4 4.1 Obsah 4.2 Zprávy o studiích 4.2.1 Farmakologie 4.2.2 Farmakokinetika 4.2.3 Toxikologie 4.2.4 Místní snášenlivost 4.2.5 Jiné studie toxicity 4.3 Odkazy na literaturu 4
Modul 5 5.1 Obsah 5.2 Tabulkový výčet klinických studií 5.3 Zprávy o klinických studiích 5.3.1 Zprávy o biofarmaceutických studiích (m.j. studie bioekvivalence) 5.3.2 Zprávy o studiích týkajících se farmakokinetiky využívajících lidských biomateriálů 5.3.3 Zprávy o farmakokinetických studiích u lidí 5.3.4 Zprávy o farmakodynamických studiích u lidí 5.3.5 Zprávy o studiích účinnosti a bezpečnosti 5.3.6 Zprávy o poregistrační zkušenosti 5.3.7 Case report forms 5.4. Odkazy na literaturu CESP 200 5
Jednotlivé typy procedur - srovnání Centralizovaná procedura MRP/DCP Národní registrace Pro některé typy přípravků povinná (primárně určena pro samostatné registrace) Pro některé typy přípravků není možná Pro některé typy přípravků není možná Platná pro všechny státy EU/EHP Žadatel volí jednotlivé státy Možná pouze pro 1 stát* Rozhodnutí/schválení EC/EMA Název i MAH totožný ve všech státech Rozhodnutí/schválení národní zejména na základě hodnocení a stanoviska RMS Název ani MAH nemusí být totožné Rozhodnutí/schválení národní Dle rozhodnutí žadatele Shodné texty SPC/PIL/obalů** Shodné texty SPC/PIL/obalů** Pouze národní neharmonizované texty Evropské registrační číslo (např. EU/1/07/434/001) * Výjimky rozšíření registrace a homeopatika ** Výjimka blue box Národní registrační číslo (např. 15/265/00-C) Národní registrační číslo (např. 15/265/00-C) Centralizované registrace (zahájené) 120 100 90 103 96 91 100 96 100 111 114 89 80 78 80 60 51 40 39 41 20 0 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 žádosti, zdroj EMA 6
Centralizované registrace podle typu (ukončené) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 4 2 0 7 5 6 10 01 1 15 16 01 6 25 22 22 1 3 14 2 18 7 14 21 18 21 46 42 41 28 33 WEU etc. PUMA advanced generics biosimilar orphan nové látky 0% 2013 2014 2015 2016 2017 zdroj EMA Porovnání MRP/DCP - uzavřené 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 183 235 116 180 289 243 271 233 82 194 1230 1088 1127 977 797 852 836 893 67 66 621 61 570 79 61 63 291 255 41 114 53 69 209 158 171 193 136 117 133 153 53 57 55 40 32 30 18 31 27 38 31 38 39 19 41 22 33 34 26 23 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 MRP DCP Other Generic Full zdroj CMDh 7
Zahájené MRP podle RMS 90 80 70 60 50 40 30 2013 2014 2015 2016 2017 20 10 0 AT BE BG CY CR CZ DE DK EE EL ES FI FR HU IE IS IT LT LU LV MT NL NO PL PT RO SE SI SK UK zdroj CMDh Zahájené DCP podle RMS 300 250 200 150 100 2013 2014 2015 2016 2017 50 0 AT BE BG CY CR CZ DE DK EE EL ES FI FR HU IE IS IT LT LU LV MT NL NO PL PT RO SE SI SK UK zdroj CMDh 8
Poplatky MRP (nová látka, CZ jako RMS) AT 7 061 EUR BE 9 600 BG 4 075 CR 4 034 CY 1 708 CZ 9 317 DK 3 600 EE 1 275 FI 10 000 FR 34 000 DE 21 400 GR 20 480 HU 7 305 IR 10 860 IT 64 675 LV 2 845 LT 1 576 LU 600 MT 250 NL 19 780 PL 19 467 PT 3 069 RO 7 500 SK 6 000 SI 3 675 ES 20 941 SE 12 524 UK 73 229 NO 11 272 IS 3 085 Fee EMA 286 900 EUR suma 395 203 EUR Poplatky DCP (nová látka, CZ jako RMS) AT 8 889 EUR BE 9 600 BG 5 093 CR 4 034 CY 1 708 CZ 14 503 DK 3 600 EE 1 275 FI 10 000 FR 34 000 DE 24 100 GR 20 480 HU 7 305 IR 15 515 IT 64 675 LV 4 268 LT 1 576 LU 600 MT 250 NL 31 375 PL 19 467 PT 3 069 RO 7 500 SK 6 000 SI 3 675 ES 20 941 SE 12 524 UK 105 062 NO 11 272 IS 3 085 Fee EMA 286 900 EUR suma 455 441 EUR 9
Změna RMS (1) Pouze výjimečně (např. při zániku registrace v RMS; nyní kvůli Brexitu) Nesmí zůstat otevřená žádná procedura Volba nového RMS je na držiteli nový RMS by měl mít registrovány všechny síly (jinak nutno předem doregistrovat pomocí RU MRP nebo rozdělit 1 proceduru mezi více RMS) - starý i nový RMS musí souhlasit, nedojde-li k dohodě rozhodne CMDh Změna RMS (2) Nový RMS oznámí změnu všem CMS Číslování změn/prodloužení zůstává nedotčeno Původní RMS předá novému RMS Assessment Report ve formátu word, příp. další potřebné dokumenty Do předání dokumentů nelze zahájit žádnou další změnu 10
Chyby při předkládání Nesprávně zvolený typ procedury Nesprávně zvolený právní základ registrace Neuváženě zvolený RMS (v případě MRP/DCP) Neúplná registrační dokumentace Špatně/nekompletně vyplněná žádost Nevhodně navržené SPC Špatná spolupráce s autoritou Prodloužení registrace (1) Dříve: vždy po 5 letech. Žádost 3 měsíce předem. Nyní: pouze jednou (po 5 letech od 1. registrace), výjimečně lze nařídit ještě 1 prodloužení (z bezpečnostních důvodů). Žádost 9 měsíců předem. Účel: přehodnocení přípravku z hlediska jakosti bezpečnosti a účinnosti, vhodnosti způsobu výdeje a označení/doprovodných textů 11
Prodloužení registrace (2) Dokumentace Kontaktní údaje na osobu odpovědnou za farmakovigilanci, závady a informační službu Seznam zemí EEA, kde je přípravek obchodován + datum uvedení na trh Seznam změn od posledního schválení/prodloužení Seznam poregistračních závazků, vč. zbývajících Doklady SVP pro celý řetězec + prohlášení QP pro LL Návrh textu SPC, PI, obalu (s vyznačenými změnami) (Vzorek tzv. nejhorší případ) Prohlášení experta o jakosti, (prohlášení experta k preklinice) a prohlášení klinického experta (vč. CV) Souhrn základního dokumentu farmakovigilančního systému (PSMF) Plán řízení rizik (RMP) (konsolidovaná dokumentace) Prodloužení registrace (3) Timing CP EMA 120 dní (+ rozhodnutí Komise) MRP 90 dní (+ rozhodnutí CMS) Národní: CZ 90 dní Řízení lze přerušovat a vyžadovat doplňky (MRP jednotný den platnosti registrace pro všechny CMS) 12
Předkládání zpráv o bezpečnosti (1) PSUR/PBRER komplexní stručná analýza poměru přínos/riziko 1 PSUR na všechny léčivé přípravky s danou látkou nepředkládá se pro generika, homeopatika a tradiční rostlinné přípravky, pokud nejsou uvedeny v EURD listu Frekvence předkládání podle EURD listu (na stránkách EMA), neuvedené látky podle rozhodnutí o registraci Předkládání zpráv o bezpečnosti (2) Frekvence předkládání nejčastěji Do uvedení na trh a další 2 roky každých 6 měsíců Další 2 roky 1x ročně Dále po 3 letech Způsob hodnocení PSUSA (PSUR single assessment) pro látky registrované ve více zemích EU Národní posouzení pro látky pouze v 1 MS 13
Předkládání zpráv o bezpečnosti (3) PSUSA Pro CP EMA (PRAC + CHMP) Ostatní - vede lead MS (určený CMDh), koordinace EMA (PRAC + CMDh) 120 denní procedura bez přerušení Výstup: MA beze změny, změna textů, pozastavení nebo zrušení MA Od června 2016 je povinné předkládat PSUR přes PSUR Repository v EMA Převod registrace Při změně držitele na jinou právnickou osobu I pro MRP se řeší národní procedurou Režim 30 + 30 + 30 dní Dokumentace Identifikace přípravku, identifikace navrhovaného MAH + jeho souhlas s převodem + prohlášení o dostupnosti dokumentace, návrh data převodu Formulář žádosti není elektronický 14
MAH v MRP/DCP Může být různý pro různé MS Vyznačí se v žádosti (bod 2.4) Sunset Clause (1) Vychází z EU legislativy Registrace pozbývá platnosti není-li do 3 let přípravek uveden na trh není-li 3 po sobě jdoucí roky přípravek na trhu V ČR počíná lhůta běžet prvním dnem roku následujícího po roce, ve kterém byl tento léčivý přípravek uveden na trh v České republice 15
Sunset Clause (2) CP postačuje uvedení v jednom MS MRP/národní platí pro každé české registrační číslo zvlášť V závažných případech lze požádat o výjimku z těchto ustanovení (3 6 měsíců předem) Brexit co je třeba změnit (1) CP/MRP/národní MAH převod registrace Výrobce přípravku (kontrola a propouštění) změna výrobce Výrobce léčivé látky respektovat pravidla pro dovoz LL ze 3. zemí QPPV přesun (bez nutnosti podávat změnu) PSMF přesun (bez nutnosti podávat změnu) 16
Brexit co je třeba změnit (2) (CP)/MRP RMS v UK nutno změnit RMS Referenční přípravek pro BES/biosimilar z UK pouze pro registrace udělené do 30.3.2019 UK název v PIL nutno odstranit při další změně Sunset potenciální problém pro CP uvedené na trh pouze v UK (počátek 3leté lhůty se bude počítat od data posledního uvedení v UK jako člena EU) Rušení registrace pokud MAH opakovaně porušuje povinnosti stanovené zákonem pokud složení přípravku neodpovídá dokumentaci pokud účinnost nebo bezpečnost neodpovídá současnému stavu vědění pokud je risk/benefit nepříznivý pokud nebyly splněny podmínky uložené při registraci pokud není dodržen schválený výrobní řetězec pokud nebyly provedené příslušné kontroly nebo nejsou dostupné záznamy o nich pokud jsou předložené údaje nesprávné (v případě Sunset Clause) na žádost MAH pokud MAH neodstraní nedostatky, které vedly k pozastavení registrace 17