Systémová léčba uroteliálního karcinomu Jana Prausová, 30. listopadu 2017
Karcinom močového měchýře Svalovinu infiltrující karcinom močového měchýře (MIBC) (T2, T3a, T3b) Svalovinu neinfiltrující karcinom močového měchýře (NMIBC) (Tis, Ta, T1) Uretry 30 42% pacientů má v době diagnózy svalovinu infiltrující nádor orgánově ohraničený (MIBC) 1,4 51 75 % pacientů má v době diagnózy neinvazivní nádor 1 4 Lamina propria T1 Ta T2 T3a T3b Lokálně pokročilý (zahrnuje T4a N1 N3) Muscularis propria Perivesikální tuk Urotel Tis T4 Metastatické postižení (T4) Uretra Šíření do přilehlých orgánů 4 % pacientů má v době diagnózy metastázy 1,5 1. Howlader N, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review 1975 2013 2. NCCN Guidelines Bladder cancer v2.2017; 3. Sharma S, et al. Am Fam Physician 2009 4. Kaufman DS, et al. Lancet 2009; 5. American Cancer Society 2014: Bladder Cancer
Epidemiologie karcinomu močového měchýře v ČR Devátá nejčastější malignita na světě 1 70 % nádorů je povrchových (NIMBC) 2 30 % nádorů prorůstá do svaloviny (MIBC) nebo je primárně metastatických (mucb) 2 1..Antoni S, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Bladder cancer incidence and mortality: a global overview and recent trends. Eur Urol. 2017;71(1):96 108. doi: 10.1016/j.eururo.2016.06.010.; 2. Nielsen ME, Smith AB, Meyer AM, et al. Trends in stage-specific incidence rates for urothelial carcinoma of the bladder in the United States: 1988 to 2006. Cancer. 2014;120(1):86 95.;
Léčba MIBC typicky zahrnuje chirurgii a chemoterapii NCCN Guidelines Standard léčby (NCCN kategorie 1) Měchýř šetřící přístup (NCCN kategorie 2b) Pacienti s výraznými komorbiditami nebo špatným PS (NCCN kategorie 2a) Neoadjuvantní chemoterapie* Maximal TURBT TURBT Chemoterapie Radioterapie Radikální cystekotomie + + nebo Radioterapie Chemoterapie Radikální cystekotomie + Adjuvantní chemoterapie* Radioterapie Doporučené perioperativní chemoterapeutické režimy jsou založeny na cisplatině: dd-mvac, MVAC, gemcitabin + cisplatina a CMV; radiosenzitizující chemoterapie zahrnuje cisplatinu, cisplatinu + 5-FU, mitomycin C + 5-FU *Adjuvantní léčba je doporučována pokud nebyla podána neoadjuvantní terapie. NCCN Guidelines Bladder cancer v2.2017
Léčba karcinomu močového měchýře Stadium II a III Radikální chirurgická léčba Multimodální měchýř šetřící postupy Neoadjuvance před cystektomií s cílem eradikace potenciálních mikrometastáz, respektive dosažení down-stagingu. Pro pacienty neschopné cystektomie nebo cystektomii odmítající. Adjuvantní chemoterapie po cystektomii lokálně pokročilých nádorů (pt3, pt4) a při průkazu lymfovaskulární invaze. Zatím je nutné brát tyto režimy jako ekvivalentní. Podmínkou je provedení maximální TUR nádoru. Kontraindikace: hydronefróza. Neoadjuvantní systémová chemoterapie preferována před adjuvantní. Používané režimy: MVAC, event. HD MVAC, gemcitabin/ddp. Příklad režimu chemoradioterapie: DDP 100mg/m 2 à 3 týdny + konkomitantní radioterapie. Modrá kniha České onkologické společnosti, 23. vydání, 1.3.2017
Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration. Eur Urol 2005 Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration. Lancet 2003 Leow JJ, et al. Eur Urol 2014 Svalovinu infiltrující onemocnění: výsledky cystektomie a neo/adjuvantní chemoterapie Studie/analýza Metaanalýza 11 studií 1 3,005 n Výsledky neoadjuvantní léčby na bazi platiny + standardní lokální léčba vs samotná lokální léčba Významné prodloužení celkového přežití (HR=0.86; 95% CI: 0.77 0.95; p=0.003) 5% absolutní zlepšení OS po 5 letech (OS vzrostlo z 45 % na 50 %) 2 Významné prodloužení období bez známek onemocnění (DFS) (HR=0.78; 95% CI: 0.71 0.86; p<0.0001) 9% absolutní zlepšení DFS po 5 letech Studie/analýza Metaanalýza 9 studií 945 n Výsledky cystektomie + adjuvantní chemoterapie na bazi platiny vs samotné cystektomie Významné prodloužení celkového přežití (HR=0.77; 95% CI: 0.59 0.99; p=0.049) Významné prodloužení období bez známek onemocnění (DFS) (HR=0.66; 95% CI: 0.45 0.91; p=0.014)
Svalovinu infiltrující onemocnění: výsledky léčby chemoradioterapie po maximální TURBT Studie s přístupy šetřící močový měchýř pomohly definovat současný trimodální postup maximální TURBT následně chemoradioterapie na bazi cisplatiny Studie/analýza n Podíl CR Podíl zachovných výkonů Podíl OS Studie fáze II s cisplatinou + RT 1 70 70% 73% OS u pacientů s CR po 4 letech: 57% OS u pacientů s non-cr po 4 letech: 11% Studie fáze II s cisplatinou + RT 2 42 67% Nehlášeno OS po 3 letech: 64% Studie fáze II s cisplatinou + RT 3 109 70% Nehlášeno OS u pacientů s CR po 4 letech: 51% OS u pacientů s CR po 4 letech: 42% Studie fáze II s cisplatinou + RT 4 113 70% 61% OS u pacientů s CR po 5 letech: 50% Studie fáze III s RT ± 5-FU a mitomycin C 5 360 Nehlášeno Chemoradioterapie po 2 letech: 89% Radioterapie po 2 letech: 83% Lokoregionální DFS po 2 letech pro chemoradioterapii: 67% Lokoregionální DFS po 2 letech pro radioterapii: 54% OS pro chemoradioterapii po 5 letech: 48% OS pro radioterapii po 5 letech: 35% 1. Shipley WU, et al. JAMA 1987; 2. Tester W, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993 3. Chauvet B, et al. J Urol 1996; 4. Gogna NK, et al. Radiother Oncol 2006 5. James ND, et al. N Engl J Med 2012
1. Mohamed NE, et al. Adv Urol 2012; 2. Apolo AB, et al. Urol Oncol 2014 3. Balar A, et al. Ther Adv Urol 2011; 4. Dash A, et al. Cancer 2006 5. Maeda T, et al. Hinyokika Kiyo 2007; 6. von der Maase H, et al. J Clin Oncol 2000 7. Plimack ER, et al. J Clin Oncol 2014; 8. Galsky MD, et al. J Clin Oncol 2011 9. Amptoulach S and Tsavaris N. Chemother Res Pract 2011; 10. Feifer AH, et al. Eur Urol 2011 11. Millikan R, et al. J Clin Oncol 2001 Limity standardní léčby u svalovinu infiltrujících nádorů močového měchýře Existuje podíl pacientů relabujících po samotné cystektomii i po cystektomii s chemoterapií 10,11 Kurativní potenciál radikální cystektomie limitován řadou komplikací 1 Perioperativní chemoterapie založená na cisplatině nemůže být použita u všech pacientů vzhledem k toxicitě 2 4 Vybrané komplikace radikální cystektomie 1 Vybraná toxicita spojovaná s cisplatinou 2 4 Gastrointestinální potíže Infekce Porucha sexuálních funkcí/ psychosociální dopad Potíže s vývodem Inkontinence Selhání ledvin Porucha funkce ledvin 2 4 Myelosuprese stupně 3/4 3,5,6 Vaskulární toxicita 7 Poškození sluchu 3,8 Periferní neuropatie 9
Systémová léčba karcinomu močového měchýře Stadium IV Paliativní systémová chemoterapie dle celkového stavu pacienta. Prognóza je horší u nemocných ve špatném celkovém stavu (Karnofsky PS <80 %) a s viscerálními metastázami (plíce, játra, kosti). Bylo prokázáno, že kombinovaná léčba na bázi cisplatiny (MVAC a gemcitabin/ddp) prodlužuje celkové přežití. Modrá kniha České onkologické společnosti, 23. vydání, 1.3.2017
5eté přežití (%) 5 let přežívá pouze 5 % pacientů s metastatickým karcinomem močového měchýře 80 70 74 5leté přežití* (%) pro pacienty diagnostikované ve stadiu IV 60 50 55 40 38 35 30 29 29 26 20 10 0 18 17 14 12 5 5 5 4 3 3 *Rates are adjusted for normal life expectancy and are based on cases diagnosed from 2006 2012 in the SEER 18 areas, followed through 2013. Includes renal pelvis. Includes intrahepatic bile duct. Howlader N, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975 2013
Počet léků schválených FDA Pokroky v léčbě karcinomu močového měchýře zaostávají za ostatními urologickými malignitami 1 14 12 10 8 V posledních 20 letech nebyly schváleny nové léky pro pokročilý nebo metastatický karcinom močového měchýře 1 3 * RCC PCa 6 NMIBC 4 2 0 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 *Nově schválené léky pro urogenitální nádory mezi lety 1995 a 2012 Roky 1. Galsky MD and Domingo-Domenech J. Clin Adv Hematol Oncol 2013; 2. D Amico AV. J Clin Oncol 2014 3. Kidney Cancer Association 2014: Therapies for Advanced Kidney Cancer
Možnosti léčby metastatického uroteliálního karcinomu Metastatický uroteliální karcinom Vhodní pro léčbu cisplatinou Gemcitabin/ cisplatina MVAC nebo ddmvac Paclitaxel/ cisplatina/ gemcitabin Bellmunt et al. Ann Oncol 2014
OS (pravděpodobnost) Medián celkového přežití s gemcitabinem/cisplatinou a MVAC u vhodných pacientů je 14 15 měsíců 1.0 0.8 0.6 Gemcitabin/cisplatin MVAC HR: 1.09 (0.88 1.34); log-rank p=0.44, Wald s p=0.66 0.4 0.2 0 14.0 15.2 0 12 24 36 48 60 72 84 Doba (měsíce) von der Maase, et al. J Clin Oncol 2005
OS (%) ORR (%) ddmvac je alternativou MVAC 100 80 60 MVAC HD-MVAC HR: 0.76 (0.58 0.99) Log-rank p=0.042 EORTC 30924 100 80 60 72 25 58 CR PR 11 40 5leté OS: 13.5% vs 21.8% 40 20 0 0 14.9 15.1 2 4 6 8 10 12 20 0 HD-MVAC 48 47 MVAC Doba (roky) Sternberg et al. Eur J Cancer 2006
OS (%) Paclitaxel/cisplatina/gemcitabin je variantou léčby 1 linie 100 80 60 40 EORTC 30987 Gemcitabin/cisplatina Paclitaxel/cisplatina/gemcitabin Celkový log-rank test p=0.075 20 0 0 12.7 15.8 1 2 3 4 5 Doba (roky) 6 7 U pacientů s primárním karcinomem močového měchýře byl medián OS významně delší po podání paclitaxelu/cisplatiny/gemcitabinu: 15.9 vs 11.9 měsíce; HR= 0.80 (95% CI: 0.66 0.97), p=0.025 Bellmunt et al. J Clin Oncol 2012
Možnosti prvoliniové léčby u pacientů, kteří jsou nevhodní pro podání cisplatiny Metastatický uroteliální karcinom Vhodní pro léčbu cisplatinou Pro cisplatinu nevhodní pacienti Gemcitabin/ cisplatina MVAC nebo ddmvac Paclitaxel/ cisplatina/ gemcitabin Režimy založené na karboplatině nebo monoterapie: taxany, gemcitabin Bellmunt et al. Ann Oncol 2014
OS (%) Pacienti (%) Medián celkového přežití s gemcitabinem/karboplatinou a M-CAVI nevhodných pacientů je <10 měsíců 100 80 60 Gemcitabin/karboplatina M-CAVI HR: 0.94 (0.72 1.22) Log-rank p=0.64 EORTC 30986 100 80 60 Gemcitabin/karboplatina M-CAVI 40 40 36,1 20 20 21,0 21,0 21,8 0 8.1 9.3 0 1 2 3 4 5 6 7 Doba (roky) 0 Potvrzená odpověď Vysazeno pro toxicitu De Santis et al. J Clin Oncol 2012
Algoritmus systémové léčby metastatického uroteliálního karcinomu Metastatický uroteliální karcinom Vhodní pro léčbu cisplatinou Pro cisplatinu nevhodní pacienti Gemcitabin/ cisplatina MVAC nebo ddmvac Paclitaxel/ cisplatina/ gemcitabin Režimy založené na karboplatině nebo monoterapie: taxany, gemcitabin Progrese <12 měsíců Chemoterapie do 2L 1. Vinflunine 2. Taxany 3. Klinická studie Progrese >12 měsíců 1. Re-challange platinou Bellmunt et al. Ann Oncol 2014
OS (pravděpodobnost) OS (pravděpodobnost) Medián celkového přežití při použití vinfluninu ve druhé linii byl <7 měsíců 1.0 0.8 0.6 OS v ITT populaci Vinflunin + BSC BSC HR=0.88 Log rank p=0.2868 EORTC 30986 1.0 0.8 0.6 OS v populaci vhodných k zařazení* Vinflunin + BSC BSC HR=0.78 Log rank p=0.0403 0.4 0.4 0.2 0.0 4.6 6.9 4.3 6.9 0 5 10 15 20 25 30 35 Doba (měsíce) 0.2 0.0 0 5 10 15 20 25 30 35 Doba (měsíce) *Populace vhodných k zařazení vyloučila 13 pacientů, kteří při vstupu do studie (baseline) měli alespoň jedno závažné porušení protokolu 1. Bellmunt et al. J Clin Oncol 2009
Metastatické onemocnění: výsledky monoterapie nejsou dobré Studie Přípravek Fáze N ORR Medián TTP (měsíce) Medián OS (měsíce) Lorusso 1998 Gemcitabin II 35 25% 3.8 5 Albers 2002 Gemcitabin II 30 11% 4.9 8.7 Vaughn 2002 Paclitaxel II 31 10% 2.2 7.2 Pronzato 1997 Ifosfamid II 20 5% NR NR Witte 1997 Ifosfamid II 56 20% 2.5 5.5 McCaffey 1997 Docetaxel II 20 13% NR 9 Choueiri 2012 Docetaxel III 75 11% 1.58* 7.03 Sweeney 2006 Pemetrexed II 47 28% 2.9 9.6 Dreicer 2007 Epothilon B II 45 12% 2.7* 8 Bellmunt 2009 Vinflunin III 370 9% 3.0* 6.9 Ko 2013 nab-paclitaxel II 47 28% 6.0* 10.8 *Progression-free survival 1. Adapted from OncLive: http://www.onclive.com/publications/obtn/2012/december-2012/nab-paclitaxel-continues-to-be-explored-in-advanced-urothelial-cancer 2013
Rok 2016 je milníkem v léčbě uroteliálního karcinomu 2016 Před Chemoterapie Po Protinádorová imunoterapie