Antifosfolipidový syndrom v těhotenství, léčba plazmaferézou

Antifosfolipidový syndrom v těhotenství, léčba plazmaferézou Antiphospholipid syndrome during pregnancy, plasmapheresis treatment DALIBOR JÍLEK, RADKA VÁLKOVÁ, PAVEL GERYCH, TOMÁŠ BINDER, ALENA VAŠKOVÁ Zdravotní ústav se sídlem v Ústí nad Labem, Centrum imunologie a mikrobiologie Krajská zdravotní a.s., Masarykova nemocnice o.z., Ústí nad Labem SOUHRN Sdělení podává informaci o použití plasmaferézy (PF) v léčbě antifosfolipidového syndromu u ženy narozené v roce 1974. Ve 20 letech předčasně porodila v 32. týdnu gravidity trvale těžce postiženou dceru (1994). S odstupem 11 let byl v souvislosti s mimoděložní graviditou (2005) prokázán antifosfolipidový syndrom s vysokými titry antifosfolipidových protilátek (APLA) a pozitivním lupusovým antikoagulans. Následovala tři neúspěšná těhotenství, při nichž byla pacientka zajištěna nízkomolekulárním heparinem (LMWH), kyselinou acetylsalicylovou (ASA) v nízké dávce a Prednisonem: porod mrtvého plodu ve 20. týdnu gravidity (2006) a následný abort v průběhu II. trimestru (2007), 1 anembryomola (2012). Dále byla zvolena metoda léčby 2. volby opakované PF. Po úvodní kumulované sérii PF (5x obden) byl na základě dynamiky vyšetřovaných APLA zvolen interval PF 1x týdně. Celkem pacientka absolvovala 25 PF, které vedly k rapidnímu poklesu monitorované antifosfolipidové protilátky. Vývoj plodu byl sledován pravidelnými UZ kontrolami, plod průběžně prosperoval na dolní hranici růstové křivky. Těhotenství bylo plánovaně ukončeno vzhledem k anamnéze ve 36. týdnu gravidity iterativním císařským řezem. Porozen zdravý chlapec 2330g/47cm, APGAR 10,10,10, Astrup v normě. Propuštěn s matkou 8. pooperační den. Kazuistika dokumentuje oprávněnost volby experimentální léčby PF v případě, kdy rutinní léčba LMWH, ASA a Prednisonem nevedla k úspěchu. Klíčová slova: antifosfolipidový syndrom, opakované aborty, plazmaferéza SUMMARY The case report provides information on application of plasmapheresis (PP) in treatment of a woman born in 1974 with a diagnosed antiphospholipid syndrome. At the age of 20 (1994) she prematurely delivered (the 32th week of gestation) heavily handicapped daughter. 11 years later the antiphospholipid syndrome with high titres of antiphospholipid antibodies (APLA) and positive lupus anticoagulant was detected in connection with an extra-uterine pregnancy (2005). Three failed pregnancies were following in spite of an appropriate therapy with low molecular heparin (LMWH), aspirin and low dose prednisone: dead fetus delivery in the 20th week of gestation (2006), abortion in the 27th week of gestation (2007) and anembryomola (2012). Therefore the repeated PP as the second-line treatment was applied. After the introductory cumulative PP administration (5 times every other day) 1 week PP interval was applied with reference to the APLA dynamics. On total the patient received 25 PP which led to a substantial decrease of APLA. The foetus development was monitored by regular USG investigations, we observed prospering growth at the lower limit of the growth chart. The pregnancy was finished in line with the schedule in the 36th gestational week by iterative Caesarean operation. The patient has delivered a healthy boy 2330g/47cm, APGAR score 10,10,10, Astrup in normal range. The baby was discharged together with its mother the 8th day after the delivery. This case demonstrates justification of an experimental treatment in the case when conventional therapy (LMWH, aspirin, prednisone) fails. Key words: antiphospholipid syndrome, recurrent pregnancy loss, plasmapheresis Antifosfolipidový syndrom (APS) je systémové autoimunitní onemocnění vyznačující se tromboembolickými projevy a/nebo poruchami těhotenství (opakované časné potraty, poškození a ztráty plodu a předčasné porody) ve spojení s přítomností středních či vysokých titrů antifosfolipidových protilátek (APLA). Diagnostika APS se řídí mezinárodně přijatými kritérii (9), do nichž jsou zařazena tři laboratorní kritéria: pozitivita antikardiolipidových protilátek IgG a/nebo IgM (acl), pozitivita protilátek proti beta-2-glykoproteinu I IgG a/nebo IgM (aß 2 GPI) nebo tzv. lupusového antikoagulans (LA). Alergie 4/2013 285

Tab. 1: Výsledek vstupního imunologického vyšetření ze dne 16. 3. 2005 Humorální imunita IgG 13,50 g/l IgA 1,06 g/l IgM 3,44 g/l CRP < 3,14 mg/l C3-komplement 0,77 g/ C4-komplement 0,07 (<<) g/l Autoimunita ANA na linii HEp-2 pozitivní, jemná zrnitá cytoplazmatická fluorescence 1:1280 Antifosfolipidové protilátky ACLA IgG 48,80 (>>) GPL/ U/ml ACLA IgM 73,33 (>>)MPL/ U/ml Beta-2-GPI IgG 109,86 (>>) U/ml Beta-2-GPI IgM > 100 (>>) U/ml Anti PHS IgG 60,04 (>>) ku/ml Anti PHS IgM > 100 (>>) ku/ml Anti PHI IgG 33,21 (>>) ku/ml Anti PHI IgM 111,12 (>>) U/ml RF-latex < 9,09 IU/ml CIK PEG-IKEM 98 (>>) arb. j. CIK C1q 5,33 mg Eq/l Tab. 2: Imunologické výsledky v průběhu sledování pacientky, kdy došlo k upřesnění její imunologické charakteristiky Autoimunita ANA ENA screen anti SS-A/Ro60 anti SS-A/Ro52 anti SS-B/La anti Sm anti U1-RNP anti Jo-1 anti Scl-70 ANA Imunoblot INNO-LIA ANA imunodot Další autoprotilátky AMA IF na linii HEp-2 pozitivní, jemná zrnitá jaderná a cytoplazmatická fluorescence 1:640 až 1:2560 pozitivní > 200 (>>) U/ml 243,7 (>>) U/ml 10,9 U/ml 2,7 U/ml 2,0 U/ml 1,2 U/ml 1,5 U/ml pozitivní: reaktivita autoprotilátek s antigeny SS-A (Ro 60 kda) a Ro 52 kda a slabá reaktivita autoprotilátek s antigenem SS-B (La) INNO-LIA ANA imunodot pozitivní: reaktivita autoprotilátek s antigeny SS-A (Ro 60 kda), SS-B (La) a Ro 52 kda pozitivní V případě těhotenských komplikací APS je po řadu let užívána léčba nízkomolekulárním heparinem společně s nízkými dávkami acetylsalicylové kyseliny (4). V případech, kdy tato léčba selhává v prevenci těhotenských komplikací, přicházejí v úvahu léčebné možnosti druhé volby. K těm náleží léčba vysokými dávkami intravenózních imunoglobulinů (3), plazmaferéza (PF) (10) a imunoadsorpční postupy (IA)(7). Většina takovýchto případů rezistentních k první linii léčby se vyznačuje tzv. trojitou pozitivitou APLA zahrnující současně vysoké hodnoty antikardiolipinových protilátek (ACLA), vysoké hodnoty protilátek proti beta-2-gp1 glykoproteinu a pozitivitu LA. V tomto příspěvku informujeme o případu APS u ženy s opakovanými potraty, ke kterým docházelo navzdory použité léčbě první volby a u které jsme v léčbě použili PF se zdárným výsledkem. Údaje o použití PF se v literatuře objevují od roku 1987 (6). Pro naši práci bylo důležité vyhodnotit literární údaje z hlediska frekvence aplikovaných PF. Většina prací uvádí v úvodu léčby intenzivnější aplikaci PF, zpravidla v prvním týdnu léčby obden (1,10) a následné provádění PF 1 týdně nebo 1 za 2 týdny (11) až do termínu porodu. Zahájení léčby bylo stanovováno individuálně v rozsahu od 4. do 18. týdne gravidity. V jednom případě byla použita kombinace léčby PF s podáním intravenózního gamaglobulinu v imunomodulační dávce 1 g/kg (2). Popis případu U pacientky narozené v roce 1974 byl APS diagnostikován v lednu 2005. Při odběrech před operací extrauterinní gravidity bylo zjištěno prodloužené APTT a v rozšířeném koagulačním vyšetření bylo prokázáno pozitivní lupusové antikoagulans (LA). Vysoké hodnoty APLA v imunologickém vyšetření (v následujících letech opakovaně potvrzené) vedly od samého počátku k jednoznačnému podezření na APS. Anamnéza. OA: V dětství častější cefalea, APE asi ve 2 letech věku, tonsilektomie asi v 10 letech věku. Trombózu ani plicní embolii nikdy neměla. Nikdy neměla neurologické problémy (např. výpadky paměti, poruchy hybnosti a bolesti hlavy migrenózního typu v dospělosti). RA: V rodině není revmatismus ani trombózy. AA: Alergie neudává. Gynekologická anamnéza. Pacientka ve 20 letech předčasně porodila ve 32. týdnu gravidity (březen 1994), kdy měla gestózu, byla porucha placenty. Narozená dcera je paraparetická po dětské mozkové obrně, etiologie - zda se jednalo o předporodní či postnatální postižení nebyla zřejmá. V lednu 2005 pacientka prodělala mimoděložní graviditu s důsledkem jednostranné adnexotomie. Po operaci nastala plegie brachiálního plexu vpravo v důsledku postižení v oblasti C5, C6, což bylo dáno do souvislosti s útlakem při poloze v celkové anestézii. Hybnost PHK je dnes upravena zcela k normě. SA: Vyučená kuchařka, nyní v domácnosti s postiženou paraparetickou dcerou. Výsledky vstupního imunologického vyšetření jsou uvedeny v tabulce 1. Závěr vyšetření byl: Antifosfolipidový syndrom s projevy v gynekologické oblasti a intermitentními imunitními trombocytopeniemi. 286 Alergie 4/2013

Graf 1: Sledování efektu úvodní série PF na hladiny APLA. Vyšetřovány byly ACLA-IgG a ACLA-IgM Graf 2: Ověřování efektu PF v průběhu těhotenství. Vyšetření ACLA-IgG a ACLA-IgM před a po provedení PF ve dnech 4. 1., 15. 2. a 3. 5. 2013 dokumentuje eliminační potenciál PF na APLA Pacientka byla zajištěna dlouhodobě Anopyrinem v dávce 100 mg/den. V dalším průběhu byla pacientka třikrát neúspěšně těhotná. 7/2006 potratila ve 20. týdnu těhotenství, indukován porod mrtvého plodu. Léčba byla Fraxiparine 0,3 ml/d, Anopyrin neužívala. 11/2007 potratila ve 27+3 týdnu, při léčbě Fraxiparinem (v dávce 0,6 denně, krátce 0,8 ml/den) za současného podávání Anopyrinu 100 mg/den. V roce 2012 další gravidita, kdy 21. 3. 2012 diagnostikována anembryomola (potvrzeno histologicky). 21. 3. 2012 provedena RCUI, výkon proběhl bez komplikací. Během několikaletého sledování byl upřesněn imunologický nález (tabulka 2), který dovolil ke konci roku 2012 formulovat závěr: Antifosfolipidový syndrom s projevy v gynekologické oblasti (stp. abortech 7/2006, 11/2007, gestóza a postižení plodu 1994), anembryomola 3/2012, nejspíše sekundární při onemocnění typu SLE. Trvalý význačný imunopatologický nález (pozitivita APLA a ANA-antiRo) a intermitentně trombocytopenie. Na společném konsiliu autorského kolektivu byl zhodnocen stav pacientky. Jedná se o nemocnou s dg. APS od r. 2005, a přestože byla adekvátně léčena ve 3 graviditách postupem první volby (ASA + LMWH), došlo ke 2 abortům a prokázána 1 anembryomola. Oprávněným postupem je tedy v dalším kroku experimentální léčba druhé volby plazmaferéza. Indikaci tohoto postupu podporuje rovněž význačný imunologický nález pacientky. Mimo APLA je také pozitivita anti-ro52 protilátky. Autoprotilátka anti-ro52 tvoří společně s anti-ro60 dvojici označovanou jako SS-A, která je součástí tzv. ENA komplexu, což je podmnožina antinukleárních protilátek s častým výskytem u systémového lupus erytematodes a Sjögrenova syndromu. Složka anti-ro52 představuje vysoké riziko vzniku další komplikace - vrozeného AV bloku srdečního (tzv. neonatální lupus erytematodes). Léčba plazmaferézou. Přestože jsme v původním plánu počítali s přípravou pacientky již před plánovanou graviditou, skutečnost byla jiná. V listopadu 2012 přichází pacientka s oznámením 11. týdnu těhotenství. Bylo Alergie 4/2013 287

Graf 3: Ověřování efektu PF v průběhu těhotenství na hladiny protilátek skupiny anti-ena. Vyšetřeny byla protilátky anti-ro60 a anti-ro-52 před a po provedení PF ve dnech 4. 1. a 3. 5. 2013. Zatímco vliv PF na hodnoty anti-ro52 je zřejmý, extrémně vysoké hodnoty anti-ro60 nebyly provedenými PF vůbec ovlivněny. nutno rychle jednat. Byly vyřízeny nutné formality zahájení léčby: Schválení úhrady zdravotní pojišťovnou: ve 2 dobách byla schválena úhrada na celkem 32 PF procedur. Pohovor s pacientkou, informovaný souhlas zahrnující uvedení veškerých komplikací: nutnost zavedení žilního vstupu (riziko pneumothoraxu, krvácení, infekce), komplikace spojené s PF (infekce, poruchy vnitřního prostředí, krvácení) i případný neúspěch celé léčby. Pro zajištění žilního přístupu byl použit permanentní hemodialyzační katétr MEDCOMP via v. jugularis (ponechán po celou dobu gravidity). PF byla prováděna na přístroji multifiltrate firmy Fresenius používaném zejména ke kontinuálním eliminačním metodám v intenzivní péči. Léčba PF byla zahájena ve 13. týdnu gravidity a v úvodu léčby byla aplikována série 5 PF obden. Pro monitorování účinku PF byla stanovena hladina acl po 3. PF a dále za 6 dní po 5. PF. Graf 1. Na základě dynamiky acl v závislosti na provedených PF byla další frekvence prováděných PF stanovena na 1 týdně po celou dobu gravidity. Eliminační efekt PF na hladiny acl byl ověřen v průběhu gravidity ještě 3 (graf 2), ze kterého je zřejmé, že provedenou PF se hladiny acl dostávaly do pásma negativních hodnot. Dvakrát jsme rovněž provedli stanovení autoprotilátek anti-ro60 a anti-ro52 před a pro PF (graf 3). Zjistili jsme snížení hodnot anti-ro52, ale žádný efekt na hladinu anti-ro60 protilátek. Celkem bylo provedeno 25 PF s intenzitou 1,5 objemu plazmy pacientky. Substituce plazmy byla prováděna lidským albuminem, jehož koncentrace byla aktuálně propočítávána k zachování isoonkotického tlaku (průměrně okolo 6 %). Další léčba během těhotenství. Antikoagulační léčba: LMWH v dávce udržující anti Xa na pomezí mezi hodnotami horními profylaktickými a dolními terapeutickými 0,4 0,6. Antiagregace: Anopyrin 100 mg do 35. týdne gravidity. Kortikoterapie: zahájena dexamethasonem z důvodu trombocytopenie ve 35. týdnu. Ostatní terapie: Substituce vitamínů B, D, kyseliny listové, kalcia, magnézia a železa. Euthyrox (trvalá medikace pacientky). Úskalí a komplikace léčby. Pokles hladiny antitrombinu nebyl řešen substituční léčbou vzhledem k jeho úpravě do 24 hodin po PF. Normocytární anémie při hyposiderémii, hypovitaminóze kyseliny listové, vitamínu B12 byla řešena obdobně jako nedostatek vitamínu D substituční léčbou. Infekční komplikace vyplývající z výkonu vyžadující ATB léčbu nebyly žádné. Pacientka během gravidity prodělala 1 respirační virovou infekci a 1 gastroenteritidu (v epidemiologické souvislosti s onemocněním dcery). Obě měly nezávažný průběh zvládnutý symptomatickou terapií. Nejzávažnějším problémem se jevila trombocytopenie. Vývoj počtu trombocytů je zobrazen na grafu 4. Zaznamenali jsme 2 významné poklesy. Největší pokles s následným zlepšením byl v návaznosti na respirační infekt ve 30. týdnu, druhý významný pokles pak v týdnu 35. Gynekologicko-porodnické sledování. Pacientka byla evidována v těhotenské poradně od 8. týdne gravidity a sledována v intervalu 2 3 týdny se zaměřením na množství plodové vody a proporcionalitu růstu plodu. Sonografické vyšetření (UZ) bylo rovněž prováděno před a po každé PF. 288 Alergie 4/2013

Graf 4: Vývoj počtu trombocytů v průběhu gravidity. Uvedeno zvýraznění při 2 poklesech hodnot při respiračních infektech. Pokles trombocytů ve 35. týdnu gravidity vedl k podání trombocytárních koncentrátů v rámci předporodní přípravy. 2 zdokumentovány rovněž hodnoty trombocytů před a po provedení PF (8. 3. a 5. 4. 2013), kdy nebyly zachyceny podstatné změny. Ve 13. týdnu gravidity byl proveden screening vrozených vývojových vad (VVV) v 1. trimestru s negativním výsledkem. Vzhledem k věku pacientky byl proveden i integrovaný screening VVV, který byl pozitivní pro M. Down. Výsledek byl konzultován s akreditovanou laboratoří, která potvrdila, že hodnocené hladiny beta HCG a PAPPa mohly být ovlivněny proběhlými PF. Doporučenou amniocentézu proto pacientka s ohledem na tuto okolnost odmítla. Od 24. týdne gravidity UZ sledováno množství plodové vody a dopplerovské průtoky v pupečníkových cévách. Po 32. týdnu gravidity byla pacientka převzata do péče rizikové poradny Perinatologického centra Masarykovy nemocnice (MN) Ústí n. L. (doc. MUDr. T. Binder, CSc.). Plánovaný termín porodu byl stanoven s ohledem na anamnézu, počínající známky nitroděložního opožďování růstu plodu (IUGR), horšící se parametry průtoků pupečníkem a arterií cerebri media a hladiny trombocytů, na 36. týden těhotenství. Porod a šestinedělí. Pacientka byla přijata na Oddělení rizikového těhotenství MN dne 7. 5. 2013. Proběhla hematologická příprava podáním 3 TU trombocytového deleukocytovaného koncentrátu z aferézy a byla upravena dávka Fraxiparinu. Nasazena kortikoterapie dexamethason v dávce 8 mg i. m. po 12 hod., celkem 4 dávky. Dne 9. 5. 2013 proběhl opakovaný císařský řez dle Gepperta (grav. hebd. 35+6), tedy o týden dříve, než bylo původně plánováno. V průběhu výkonu pac. nekrvácí. Pooperační období fyziologické. Na svět přišel zdravý chlapec (2330 g/47 cm), bez známek Downova syndromu, skóre APGAR 10,10,10. Astrup novorozence normální, akce srdeční v normě. Pacientka byla propuštěna domů ve výborné kondici dne 19. 5. 2013. Šestinedělí bylo fyziologické. V léčbě ponechán Fraxiparine 0,6 ml 1 denně a Prednison 5 mg 1 denně. Histologické vyšetření placenty a pupečníku: neprokazuje žádné známky trombotických komplikací. Diskuse V literatuře byly v zahraničí popsány pouze desítky případů žen s opakovanými potraty u APS léčených PF v těhotenství vesměs s nejednotnými postupy, randomizovaná data chybí. Ve většině se však metoda ukázala jako účinná a bezpečná (12). Naším kolektivem předložená kazuistika tuto zkušenost potvrzuje a dokumentuje oprávněnost volby experimentální léčby PF v případě, kdy rutinní léčba LMWH, ASA a Prednisonem nevedla k úspěchu. V našem případě se jednalo o pacientku s vysokými hodnotami APLA a současně s pozitivitou LA, což představuje zvýšené riziko rezistence k léčbě 1. volby, tj. použití kombinace LMWH a ASA v průběhu těhotenství. Dalším nepříznivým faktorem naší nemocné je vysoká pozitivita ANA specifikovaná jako anti-ro60 resp. anti-ro52. Vysoká hodnota ANA vedla naše diferenciálně diagnostické úvahy směrem k možnosti SLE se sekundárním APS, ale lze konstatovat, že v dokumentovaném klinickém vývoji pacientky nebyla kritéria pro diagnózu SLE (zatím) nikdy splněna. Nicméně přítomnost protilátky anti-ro52 znamenalo pro naši nemocnou další riziko vzniku neonatálního systémového lupus erytematodes. Velkou pozornost jsme věnovali sledování očišťovacího efektu PF na vybrané autoprotilátky. Uspokojivým zjištěním bylo sledování poklesu ACLA-IgG i ACLA- IgM již po třech provedených úvodních PF. Následné Alergie 4/2013 289

měření provedené po týdnu od pětice úvodních PF nás vedlo k volbě týdenního intervalu v provádění následných PF (graf 1), jejichž účinek byl ještě v průběhu těhotenství několikrát ověřen (graf 2). Naproti tomu bylo určitým překvapením PF neovlivnění výše hodnoty autoprotilátky anti-ro60, pro které tč. nenacházíme vysvětlení. Bylo ale pozorováno po PF snížení hodnoty anti-ro50 protilátky (graf 3). Závěrem lze konstatoval, že PF lze doporučit jako metodu druhé volby pro případy žen s APS s opakovanými potraty nereagujícími na léčbu LMWH a ASA. LITERATURA 1. Bontadi A, Ruffatti A, Marson P, Tison T, Tonello M, Hoxha A, De Silvestro G, Punzi L. Plasma exchange and immunoadsorption effectively remove antiphospholipid antibodies in pregnant patients with antiphospholipid syndrome. J Clin Apher 2012; 27: 200-204. 2. Bortolati M, Marson P, Chiarelli S, Tison T, Facchinetti M, Gervasi MT, DeSilvestro G, Ruffatti A. Case reports of the use of immunoadsorption or plasma exchange in high-risk pregnancies of women with antiphospholipid syndrome. Ther Apher Dial 2009; 2: 157-160. 3. Branch DW, Peaceman AM, Druzin M et al. A multicenter, placebo-controlled pilot study of intravenous immune globulin treatment of antiphospholipid syndromeduring pregnancy. The Pregnancy Loss Study Group. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 122-127. 4. Derksen RH, De Groot PG, Nieuwenhuis HK, Christiaens GC. How to treat women with antiphospholipid antibodies in pregnancy? Ann Rheum Dis. 2001; 60(1): 1-3. 5. El-Haieg DO, Zanati MF, El-Foual FM. Plasmapheresis and pregnancy outcome in patients with antiphospholipid syndrome. Int J Gynaecol Obstet. 2007; 99(3): 236-41. 6. Frampton G, Cameron JS, Thom M, Jones S, Raftery M. Successful removalod anti-phospholipid antibody during pregnancy using plasma exchange and low-dose prednisolone. Lancet 1987; 31: 1023-1024. 7. Kobayashi S, Tamura N, Tsuda H, Mokuno C, Hashimoto H, Hirose S. Immunoadsorbent plasmapheresis for a patient with antiphospholipid syndrome during pregnancy. Ann Rheum Dis 1992; 51(3): 399-401. 8. Marson P, Bagatella P, Bortolati M, Tison T, De Silvestro G, Fabris F, PengoV, Ruffatti A. Plasma exchange for the management of the catastrophic antiphospholipid syndrome: importance of the type of fluid replacement. J Intern Med. 2008; 264(2): 201-203. 9. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, Derksen RH, DE Groot PG, Koike T, Meroni PL, Reber G, Shoenfeld Y, Tincani A, Vlachoyiannopoulos PG, Krilis SA. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006; 4(2): 295-306. 10. Ruffatti A, Marson P, Pengo V, Favaro M, Tonello M, Bortolati M, Minucci D, DeSilvestro G. Plasma exchange in the management of high risk pregnant patients with primary antiphospholipid syndrome. A report of 9 cases and a review of the literature. Autoimmun Rev. 2007; 6(3): 196-202. 11. Takeshita Y, Turumi Y, Touma S, Takagi N. Successful delivery in a pregnant woman with lupus anticoagulant positive systemic lupus erythematosus treated with double filtration plasmapheresis. Ther Apher. 2001; 5(1): 22-24. 12. Tincani A, Balestrieri G, Danieli E, Faden D, Lojacono A, Acaia B, Trespidi L, Ventura D, Meroni PL. Pregnancy complications of the antiphospholipid syndrome. Autoimmunity. 2003; 36(1): 27-32. MUDr. Dalibor Jílek, CSc. Zdravotní ústav se sídlem v Ústí nad Labem Moskevská 15 400 01 Ústí nad Labem e-mail: dalibor.jilek@zuusti.cz 290 Alergie 4/2013