Roztroušená skleróza prevence infekcí varicella-zoster virem (VZV) před zahájením léčby fingolimodem Multiple sclerosis Prevention of varicella-zoster virus (VZV) infections before fingolimod treatment VOJTĚCH THON Ústav klinické imunologie a alergologie, Lékařská fakulta Masarykovy univerzity a FN u sv. Anny v Brně SOUHRN Roztroušená skleróza je chronické autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému s demyelinizací a neurodegenerací. Autoreaktivní T-lymfocyty prostupují hematoenacefalickou bariérou a napadají nervový systém. Fingolimod je prvním orálním léčivem pro relabující-remitující formy roztroušené sklerózy. Jeho aktivní metabolit po in vivo fosforylaci moduluje sfingosin 1-fosfátové receptory (S1PRs) a zadržuje autoreaktivní lymfocyty v lymfatických uzlinách. Jelikož došlo ke dvěma úmrtím pacientů na herpetické infekce, je před zahájením léčby fingolimodem doporučeno vyhodnocení pozitivity přítomnosti protilátek proti varicella-zoster viru (VZV). V případě nálezu negativity sérových hladin IgG protilátek je indikováno podání monovalentní VZV vakcíny včas před nasazením léčby fingolimodem. Klíčová slova: roztroušená skleróza, VZV, fingolimod, očkování, imunomodulační léčba SUMMARY Multiple sclerosis (MS) is a chronic autoimmune disorder affecting the central nervous system through demyelination and neurodegeneration. Autoreactive T lymphocytes penetrate the blood-brain barrier to attack the nervous system. Fingolimod was approved as the first oral treatment for relapsing forms of MS. Its active metabolite, formed by in vivo phosphorylation, modulates sphingosine 1-phosphate receptors (S1PRs) and retains autoreactive lymphocytes in lymph nodes. Prompted by two fatal cases of herpes virus infections, fingolimod is the first MS therapy for which assessment of VZV status is advised. In seronegative patients inoculations of VZV vaccine are indicated before fingolimod treatment occurs. Key words: multiple sclerosis, VZV, fingolimod, vaccination, immunomodulation therapy Úvod Roztroušená skleróza (RS) je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému (CNS). Jedná se o neurodegenerativní demyelinizační proces. RS trpí přibližně 2,5 miliónů lidí. Poměr zastoupení mužů a žen je typický pro autoimunitní choroby, převaha žen je u RS 2 3:1. V Evropě se odhadují počty pacientů s RS na statisíce. Údaje ze Spojených států jsou řádově srovnatelné s množstvím postižených v Evropě (250 000 400 000 s RS) (21). Roztroušená skleróza je nejčastější příčinou netraumatické neurologické invalidity mladých lidí (16). V ČR jsou pacienti s RS soustřeďováni a léčeni v centrech, která se v rámci mezinárodních studií podílejí na zavádění a vyhodnocování nových léčiv (1,8). S vývojem moderní imunomodulační léčby se dostávají do popředí také zásadní praktické imunologické otázky. Imunomodulační léčba roztroušené sklerózy Průběh roztroušené sklerózy je možné při včasné diagnostice a zahájení léčby zásadním způsobem ovlivnit a mitigovat. Současná terapie RS je imunomodulační, se zaměřením na ovlivnění autoimunitních dějů léky, které nemoc modifikují. Zahrnují v praxi používané interferony beta, glatiramer acetát, humanizovanou monoklonální protilátku natalizumab, která je antagonistou adhezivní molekuly VLA-4 (monoklonální protilátka je namířena proti alfa4 podjednotce alfa4beta1-integrinu VLA-4). U pacientů dochází k výrazné redukci relapsů a ke zpomalení progrese nemoci (6,13,15,22). Možnosti farmakologické imunomodulační léčby pacientů s RS se v současné době rozšířily o novou účinnou látku fingolimod (2,3,5,8,9,17). Ovlivnění sfingosin 1-fosfátových receptorů (S1PRs), s nimiž fingolimod fosfát reaguje, se může v budoucnu terapeuticky uplatnit 140 Alergie 2/2012
Tab. 1: Modulátory S1PRs Fingolimod a další potenciální léčiva Modulátor S1PR Receptorová selektivita Indikace Stav farmakoterapie, imunoterapie Fingolimod (FTY720) S1P 1, S1P 3, S1P 4, S1P 5 Roztroušená skleróza Schválen k léčbě ve Spojených státech i v evropských zemích BAF312 S1P 1, S1P 5 Roztroušená skleróza, polymyositida, Studie dermatomyositida ACT-128800 S1P 1 Roztroušená skleróza, psoriáza Studie ONO-4641 S1P 1 Roztroušená skleróza Studie CS-0777 S1P 1 Roztroušená skleróza Studie také u dalších autoimunitních procesů, jako jsou psoriáza, polymyositida, dermatomyositida (tabulka 1) (7). Klinicky bylo v souvislosti s léčbou roztroušené sklerózy vysledováno též pozitivní ovlivnění průběhu psoriázy u pacienta, u něhož byl fingolimod nasazen primárně z důvodu terapie RS. Oproti dosavadním imunomodulačním lékům, které se aplikují u RS parenterálně, se fingolimod podává perorálně, což je pro léčbu pacienta s výhodou. Imunologické mechanismy a princip účinku fingolimodu Rozeznáváme 5 specifických sfingosin 1-fosfátových receptorů (S1PRs). Receptory S1P 1, S1P 2, S1P 3 se vyskytují v řadě tkání, včetně imunitního systému, centrálního nervového systému a kardiovaskulárního systému. S1P 4 receptory nalezneme v lymfoidní tkáni. Receptory S1P 5 se nacházejí na NK buňkách a v centrálním nervovém systému. V CNS jsou exprimovány zejména na oligodendrocytech (7). Fingolimod je silný agonista receptorů S1P 1, 4, 5, slabší receptoru S1P 3 (Tabulka 1). S1P 1 receptory vystavují lymfocyty T (naivní T-lymfocyty i centrální paměťové (T CM ) buňky), lymfocyty B a NK buňky. Pro porozumění vedlejším účinkům fingolimodu na kardiovaskulární systém je vhodné si uvědomit, že receptory S1P 1 se vyskytují na komorových, septálních a síňových kardiomyocytech. V hladké svalovině cév nalézáme receptory S1P 1-3 (7). V patogenezi RS hrají centrální roli Th17-lymfocyty. Fenotypově jsou Th17-buňky z velké části charakterizovány jako centrální paměťové T-lymfocyty. Fingolimod zajišťuje retenci lymfocytů v lymfatických uzlinách. Účinkuje po in vivo metabolizaci na fingolimod fosfát, internalizuje S1PRs a následně se podílí na degradaci sfingosin 1-fosfátových receptorů (S1PRs) (3,14). Signál přes S1P 1 receptor je fyziologicky nezbytný k migraci lymfocytů z lymfatických uzlin a také z brzlíku. Vede k potlačení a překonání retenčního signálu CCR7. Jestliže je u naivních T-lymfocytů a u centrálních paměťových T-lymfocytů signál přes S1P 1 receptor zablokován, nemohou buňky opustit lymfatickou uzlinu a zůstávají v ní zadrženy, avšak funkční (3,7,14). Tím lze také vysvětlit přetrvávající relativně dobrou pozitivní odpověď na antigenní stimulaci u pacientů léčených fingolimodem, včetně imunitní odpovědi na vakcíny. Lymfocyty uzamčené v uzlinách nemohou pronikat v rámci patofyziologických dějů u roztroušené sklerózy do CNS. V obvodové krvi nalezneme výrazný pokles počtu lymfocytů, a to až na 20 30 % normálních hodnot (19). Očkování vakcínou proti varicella-zoster viru (VZV) před léčbou fingolimodem k zajištění bezpečnosti léčby Podobně jako byla zmírněna euforie u léčby monoklonální protilátkou natalizumabem, namířené proti adhezivní molekule VLA-4, záchyty JC virové infekce s rozvojem progresivní multifokální leukoencefalopatie u některých pacientů s RS, došlo ve třetí fázi studie TRANSFORMS s fingolimodem ke 2 úmrtím na herpetickou infekci u VZV séronegativních pacientů (3,8,10,23). K oběma úmrtím došlo při použití vysoké dávky fingolimodu (1,25 mg) v kombinaci s vysokými dávkami kortikosteroidů, podávaných pro relaps. Jedna pacientka v dětství neprodělala plané neštovice, měla negativní nález sérových protilátek proti VZV a byla v kontaktu s dítětem s varicelou, když dostávala vysoké dávky steroidů. U dalšího pacienta došlo k rozvoji herpes simplex encefalitidy, když byl týden léčen vysokými dávkami kortikosteroidů, než byla stanovena správná diagnóza. K fulminantní infekci došlo v obou případech při podávaných vysokých dávkách kortikosteroidů. Současně s kortikoidy byl fingolimod nasazen ve 2,5násobné vyšší dávce, než se nyní terapeuticky používá (1,25 mg vs. 0,5 mg). Přesto je nutno nahlížet na léčbu fingolimodem jako na imunosupresivní terapii a zajistit její bezpečnost. K ní přispívá jak důležitá možnost nasazení specifické antiherpetické medikamentózní léčby v případě rozvoje VZV infektů, tak preventivní aktivní imunizace (11,12,23,24). V případě negativity IgG protilátek je před nasazením léčby fingolimodem indikováno podání monovalentní VZV vakcíny. Nad 13 let věku pacienta se aplikují 2 dávky s.c. s odstupem nejméně 28 dní. Z hlediska účinku vakcín je však výhodnější delší interval mezi oběma dávkami. Jelikož se u VZV jedná o atenuovanou virovou vakcínu schopnou replikace, je u RS z důvodu bezpečnosti vhodné volit podání vakcíny s nižším množstvím VZV (např. Varilrix). S časovým odstupem řádově jednoho měsíce po vakcinaci (lze i déle) stanovíme sérový titr IgG protilátek proti VZV. Cílem je průkaz sérokonverze a zajištění pozitivní hladiny protilátek proti VZV u pacienta před léčbou fingolimodem, s individuálním Alergie 2/2012 141
přístupem ke každému pacientovi (4,11,20,23,24). Léčba fingolimodem může být zahájena 1 měsíc po aplikované 2. dávce VZV vakcíny. Závěr Aktivní imunizace monovalentní vakcínou proti VZV je indikována u pacientů s negativními hladinami IgG protilátek před zahájením léčby fingolimodem. V populaci odhadujeme výskyt pozitivity protilátek proti VZV přibližně u 95 % mladých dospělých jedinců, u zbylých 5 % je negativní (18,23). Praktický postup aktivní imunizace a její kontroly (viz výše) byl z důvodů zajištění bezpečnosti léčby fingolimodem u pacientů s RS a prevence infekcí VZV projednán a přijat v Praze dne 12. prosince 2011 komisí odborníků na jednání Fingolimod Advisory Board. Obdobným způsobem s pozitivními výsledky je preventivně v praxi postupováno i v jiných zemích, např. v Německu (23,24). LITERATURA 1. Blahova Dusankova J, Kalincik T, Dolezal T, Kobelt G, Havrdova E. Cost of multiple sclerosis in the Czech Republic. The COMS Study. Mult Scler. 2011 Sep 30. [Epub ahead of print] 2. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Khatri BO, Montalban X, Pelletier J, Capra R, Gallo P, Izquierdo G, Tiel-Wilck K, de Vera A, Jin J, Stites T, Wu S, Aradhye S, Kappos L; TRANSFORMS Study Group. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010; 362: 402-15. 3. Cohen JA, Chun J. Mechanisms of fingolimod s efficacy and adverse effects in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2011; 69:759-77. 4. Confavreux C, Suissa S, Saddier P, Bourdès V, Vukusic S. Vaccines in Multiple Sclerosis Study Group. Vaccinations and the risk of relapse in multiple sclerosis. Vaccines in Multiple Sclerosis Study Group. N Engl J Med. 2001; 344: 319-26. 5. Chun J, Brinkmann V. A mechanistically novel, first oral therapy for multiple sclerosis: the development of fingolimod (FTY720, Gilenya). Discov Med. 2011; 12: 213-28. 6. Havrdova E, Galetta S, Stefoski D, Comi G. Freedom from disease activity in multiple sclerosis. Neurology. 2010; 74: S3-7. 7. Hla T, Brinkmann V. Sphingosine 1-phosphate (S1P): Physiology and the effects of S1P receptor modulation. Neurology. 2011; 76: S3-8. 8. Khatri B, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Kappos L, Montalban X, Pelletier J, Stites T, Wu S, Holdbrook F, Zhang-Auberson L, Francis G, Cohen JA. TRANSFORMS Study Group. Comparison of fingolimod with interferon beta-1a in relapsingremitting multiple sclerosis: a randomised extension of the TRANSFORMS study. Lancet Neurol. 2011; 10: 520-9. 9. Lee CW, Choi JW, Chun J. Neurological S1P signaling as an emerging mechanism of action of oral FTY720 (fingolimod) in multiple sclerosis. Arch Pharm Res. 2010; 33: 1567-74. 10. Lindå H, von Heijne A, Major EO, Ryschkewitsch C, Berg J, Olsson T, Martin C. Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab monotherapy. N Engl J Med. 2009; 361: 1081-7. 11. Löbermann M, Boršo D, Hilgendorf I, Fritzsche C, Zettl UK, Reisinger EC. Immunization in the adult immunocompromised host. Autoimmun Rev. 2012; 11: 212-8. 12. Loebermann M, Winkelmann A, Hartung HP, Hengel H, Reisinger EC, Zettl UK. Vaccination against infection in patients with multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2012 Jan 24. doi: 10.1038/ nrneurol.2012.8. [Epub ahead of print] 13. Mareckova H, Havrdova E, Krasulova E, Vankova Z, Koberová M, Sterzl I. Natalizumab in the treatment of patients with multiple sclerosis: first experience. Ann N Y Acad Sci. 2007; 1110: 465-73. 14. Mehling M, Lindberg R, Raulf F, Kuhle J, Hess C, Kappos L, Brinkmann V. Th17 central memory T cells are reduced by FTY720 in patients with multiple sclerosis. Neurology. 2010; 75: 403-10. 15. Mikol DD, Barkhof F, Chang P, Coyle PK, Jeffery DR, Schwid SR, Stubinski B, Uitdehaag BM. REGARD study group.comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease [REGARD] study): a multicentre, randomised, parallel, open-label trial. Lancet Neurol. 2008; 7: 903-14. 16. Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. Multiple sclerosis. N Engl J Med. 2000; 343: 938-52. 17. Pelletier D, Hafler DA. Fingolimod for multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012; 366: 339-47. 18. Perella D, Fiks AG, Jumaan A, Robinson D, Gargiullo P, Pletcher J, Forke CM, Schmid DS, Renwick M, Mankodi F, Watson B, Spain CV. Validity of reported varicella history as a marker for varicella zoster virus immunity among unvaccinated children, adolescents, and young adults in the post-vaccine licensure era. Pediatrics. 2009; 123: e820-8. 19. Pinschewer DD, Brinkmann V, Merkler D. Impact of sphingosine 1-phosphate modulation on immune outcomes. Neurology. 2011; 76: S15-9. 20. Ross RT, Nicolle LE, Cheang M. The varicella zoster virus: a pilot trial of a potential therapeutic agent in multiple sclerosis. J Clin Epidemiol. 1997; 50: 63-8. 21. Selmi C, Mix E, Zettl UK. A clear look at the neuroimmunology of multiple sclerosis and beyond. Autoimmun Rev. 2012; 11: 159-62. 22. Weber MS, Menge T, Lehmann-Horn K, Kronsbein HC, Zettl U, Sellner J, Hemmer B, Stüve O. Current treatment strategies for multiple sclerosis - efficacy versus neurological adverse effects. Curr Pharm Des. 2012; 18: 209-19. 23. Winkelmann A, Loebermann M, Reisinger EC, Hartung HP, Zettl UK. Fingolimod treatment for multiple sclerosis patients What do we do with varicella? Ann Neurol. 2011; 70: 673-4. 24. Winkelmann A, Löbermann M, Reisinger EC, Zettl UK. Therapie der Multiplen Sklerose mit Fingolimod: Infektiologische Aspekte und Hinweise zum Impfverhalten. Nervenarzt. 2011 Aug 17. [Epub ahead of print] doc. MUDr. Vojtěch Thon, Ph.D. Ústav klinické imunologie a alergologie, Lékařská fakulta Masarykovy univerzity a FN u sv. Anny v Brně Pekařská 53 656 91 Brno e-mail: vojtech.thon@fnusa.cz 142 Alergie 2/2012
INFORMACE k používání masti PROTOPIC (takrolimus 0,03% a 0,1%) INFORMATION how to use PROTOPIC Ointment 0,03%, 0,1% Doporučení pro správné používání masti PROTOPIC (takrolimus) (0,03% a 0,1%) k minimalizaci rizika 11. května 2012 Společnost Astellas Pharma Europe informuje pracovníky ve zdravotnictví o důležitých opatřeních k minimalizaci rizika při léčbě středně závažné až závažné atopické dermatitidy mastí s obsahem takrolimu. Obsah byl schválen Evropskou lékovou agenturou (EMA) a Státním ústavem pro kontrolu léčiv. Shrnutí U pacientů léčených takrolimovou mastí byly hlášeny případy malignit včetně lymfomů a rakoviny kůže. Od schválení registrace masti Protopic v roce 1999 narostl počet pacientů, kteří jí byli léčeni, odhadem na 2,5 milionu. Některé epidemiologické studie poukázaly na možnost zvýšeného rizika lymfomu u pacientů léčených lokálními inhibitory kalcineurinu (TCI), včetně masti s takrolimem1-3. Zdravotnickým pracovníkům připomínáme následující opatření k minimalizaci rizik: Mast Protopic by měla být používána u pacientů se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou, kteří adekvátně nereagují na konvenční léčbu, jako jsou lokální kortikosteroidy, nebo kteří tuto léčbu netolerují. Mast Protopic by neměla být předepisována pacientům mladším 2 let. Účinek léčby mastí Protopic na vyvíjející se imunitní systém dětí mladších 2 let nebyl dosud zjištěn. Používání masti Protopic u dětí ve věku 2 až 16 let je omezeno pouze na mast s nižší koncentrací, tj. mast Protopic 0,03%. Mast Protopic by neměla být aplikována na léze, které jsou považovány za potenciálně maligní nebo premaligní. Další informace o bezpečnostním riziku Zdravotnickým pracovníkům připomínáme následující doporučení: Při léčbě aktivních vzplanutí (dvakrát denně) by dlouhodobá léčba neměla být kontinuální. Pokud se známky zlepšení neobjeví po dvou týdnech léčby, je třeba uvažovat o alternativních možnostech léčby. Během udržovací léčby (dvakrát týdně) je u pacientů třeba sledovat odpověď na léčbu a posuzovat potřebu dalšího pokračování v léčbě. Po 12 měsících léčby by měl být posouzen stav pacienta a na základě individuálního zvážení prospěšnosti a rizika léčby by mělo být učiněno rozhodnutí, zda je třeba dále pokračovat v udržovací léčbě. U dětí ve věku 2 až 16 let by po 12 měsících měla být léčba mastí Protopic přerušena a měl by být zhodnocen průběh choroby a potřeba pokračování udržovací léčby. Lymfadenopatie přítomná při zahájení léčby by měla být vyšetřena a sledována. Pacienti, léčení mastí Protopic, u kterých dojde ke vzniku lymfadenopatie, by měli být sledováni až do jejího vymizení. Pokud by lymfadenopatie přetrvávala, je třeba zjistit její etiologii. Pokud původ není jasný, nebo při akutní infekční mononukleóze, je třeba zvážit ukončení léčby mastí Protopic. Mast Protopic by se neměla používat u pacientů s vrozeným nebo získaným defektem imunity nebo u pacientů podstupujících léčbu, která způsobuje potlačení imunity. Vystavení kůže slunečnímu světlu by mělo být sníženo na minimum a mělo by se zamezit používání ultrafialového (UV) světla (v soláriu a při léčbě pomocí UVB nebo PUVA). Měli byste seznámit své pacienty s vhodnými metodami ochrany proti slunečnímu záření během léčby mastí Protopic. Další informace jsou uvedené v souhrnu údajů o přípravku (SPC) pro mast Protopic, který bude aktualizován tak, aby vyjasnil dostupné informace (SPC je dostupné na http://www.ema.europa.eu/docs/cs_cz/ Alergie 2/2012 143
document_library/epar_-_product_information/human/000374/wc500046824.pdf). Při předepisování nebo výdeji masti Protopic, a to jak při prvním předepsání, tak při opakovaném předepsání, doporučujte, prosím, pacientům, aby si přečetli příbalovou informaci a porozuměli jí. Hlášení nežádoucích účinků léčiva Nezapomeňte, prosím, hlásit jakékoliv nežádoucí účinky, u nichž je podezření, že souvisejí s použitím masti Protopic, Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv. Informace o hlášení jsou na http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek Pokud máte jakékoli dotazy nebo potřebujete další informace týkající se použití masti Protopic nebo pokud chcete společnosti ohlásit podezření na nežádoucí účinek léčiva, kontaktujte společnost Astellas Pharma s.r.o. na následujícím telefonních číslech: +420 725 511 184 (farmakovigilance) +420 602 539 914 nebo vaclav.flek@cz.astellas.com (medicínské informace) Astellas Pharma Europe 144 Alergie 2/2012