SROVNÁNÍ KLINICKÉ A MIKROBIOLOGICKÉ ÚČINNOSTI KONTINUÁLNĚ A INTERMITENTNĚ APLIKOVANÉHO MEROPENEMU U KRITICKY NEMOCNÝCH předběžné výsledky Chytra 1, Štěpán 1, Pelnář 1, Ţidková 1, Kasal 1, Bergerová 2 1 ARK FN v Plzni, LF UK v Plzni 2 Ústav mikrobiologie, FN v Plzni
Úvod Cíl a metodika studie Předběžné výsledky Závěry
Předpoklady efektivní ATB léčby Antibiotická léčba - včasná a adekvátní - vztah k mortalitě Adekvátní - citlivost vyvolávajícího agens je pouze jedním z faktorů rozhodujících o úspěchu léčby dávka lokalizace infektu způsob aplikace
Farmakodynamické parametry antibiotik C max / MIC Aminoglykosidy Metronidazol Fluorochinolony Koncentrace ATB AUC/MIC Fluorochinolony Azitromycin Tetracykliny Glykopeptidy T>MIC MIC 0 Linezolid, Erytromycin Klaritromycin, Klindamycin Beta-laktámy, (Karbapenemy), Čas (hodiny)
T>MIC pro meropenem 30% 50% Baktericidní + bakteriostatický Maximální baktericidní efekt 100% Prevence mutace T>MIC MIC 0
Riziko vzniku rezistence Pseudomonas aeruginosa v závislosti na koncentraci meropenemu Tam VH, Antimicrob Agents Chemother, 2005, 4920-7.
Cíl a metodika studie Cíl - srovnat klinickou a mikrobiologickou účinnost kontinuální infuze s intermitentní aplikací meropenemu u kriticky nemocných Typ - otevřená prospektivní randomizovaná klinická studie Nemocní starší 18-ti let hospitalizovaní na ARK FN v Plzni od 1.1.2005 do 1.1.2010 léčení podáním meropenemu pro těžkou infekci po dobu minimálně 4 dnů.
Metodika studie Randomizace - skupina s kontinuální nebo intermitentní aplikací meropenemu Režim kontinuální aplikace - úvodní dávka 2 g i.v. následovaná kontinuální infuzí v dávce 4 g/24 hodin Režim intermitentní aplikace 2 g po 8 hodinách i.v.
Metodika studie Hodnocené parametry: věk, pohlaví, APACHE II skóre diagnóza, typ a etiologie infekce délka hospitalizace (LOS) a umělé plicní ventilace (UPV) v intenzivní péči délka hospitalizace (LOS) a délka UPV po podání meropenemu délka léčby a celková dávka meropenemu klinická a mikrobiologická úspěšnost léčby, mortalita
Výsledky Z celkového počtu 229 nemocných zatím hodnoceno 147. Intermitentní aplikace (INTERMITENT) n = 75 Kontinuální aplikace (KONTINUÁL) n = 72 INTERMITENT n = 75 KONTINUÁL n = 72 Věk 45,9 ± 16,5 43,5 ± 18,5 NS Pohlaví - muži 50 (66,6%) 42 (58,3%) NS APACHE II 22,5 ± 9,1 21,8 ± 8,5 NS P
Věk, pohlaví, APACHE II 60 50 45 50 43 66,6% 42 INTERMITENT KONTINUÁL 40 58,3% 30 20 10 22,5 21,8 0 VĚK POHLAVÍ-MUŽI APACHE II
Diagnostické skupiny 30 INTERMITENT 26 27 KONTINUÁL 20 17 11 12 17 15 10 7 5 1 2 2 1 1 0 Kardiochirurgie Neurologie a neurochirurgie Velká chirurgie Gastroenterologie Traumatologie Respirační selhání Oběhové selhání 0 Ostatní 3
Typ infekce 50 40 41 39 INTERMITENT 30 KONTINUÁL 20 18 13 Intraabdominální infekce 10 3 5 0 Respirační infekce Infekce kůže a měkkých tkání Infekce krevního řečiště 6 7 6 4 1 Uroinfekce Více indikací 1
Etiologie infekce 50 40 30 INTERMITENT KONTINUÁL 43 39 20 10 0 Nezjištěno 13 10 5 4 5 3 1 2 2 2 2 3 0 1 2 3 4 0 1 1 Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Corynebacterium species Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca Morganella morganii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia 1 0
Dny Délka hospitalizace (LOS) a umělé plicní ventilace (UPV) 30 INTERMITENT KONTINUÁL 25 20 24 21 21 19 P = 0,06 15 10 12 12 11 10 5 0 LOS UPV LOS po MER UPV po MER
Délka léčby antibiotiky, meropenem a celková dávka meropenemu 60 50 40 30 INTERMITENT KONTINUÁL p < 0,0001 48 32 20 10 17 15 8 8 0 Délka ATB léčby (dny) Délka léčby MER (dny) Celková dávka MER (g)
Klinická a mikrobiologická úspěšnost léčby, mortalita 100% p = 0,057 p = 0,044 82,9% 84,7% 68,0% 69,3% INTERMITENT KONTINUÁL 20% NS 16,60% 0% Klinická úspěšnost léčby Mikrobiologická úspěšnost léčby Mortalita
Závěry předběžné výsledky Klinická účinnost kontinuální a intermitentní aplikace meropenemu byla srovnatelná. Kontinuální podání meropenemu : - lepší mikrobiologická účinnost - nižší celková dávka meropenemu
Metodika studie Kritéria ukončení antibiotické léčby : zlepšení klinického stavu známky ústupu infekce teplota < 38,3 C leukocytóza < 10000/mm 3 nebo pokles o 25% max. hodnoty CRP 100 mg/l
Diagnostické skupiny INTERMITENT n = 75 KONTINUÁL n = 72 Kardiochirurgie 1 2 - Neurologie a neurochirurgie 2 1 - Velká chirurgie 17 11 NS Gastroenterologie 7 12 NS Traumatologie 26 27 NS Respirační selhání 5 1 NS Oběhové selhání 17 15 NS Ostatní 0 3 - P
Etiologie infekce KONTINUÁL n = 72 INTERMITENT n = 75 Nezjištěno 13 10 NS Acinetobacter baumannii 5 3 NS Citrobacter freundii 1 2 NS Corynebacterium species 0 2 NS Enterobacter cloacae 2 2 NS Escherichia coli 4 5 NS Klebsiella pneumoniae 43 39 NS Klebsiella oxytoca 1 3 NS Morganella morganii 0 1 NS Pseudomonas aeruginosa 2 1 NS Serratia marcescens 3 4 NS Stenotrophomonas maltophilia 1 0 NS P
Metodika studie Klinické hodnocení efektivity léčby: úspěšná léčba vyléčený vymizení všech známek a symptomů infekce zlepšený výrazný ústup známek a symptomů infekce selhání léčby přetrvávání nebo progrese známek a symptomů infekce úmrtí pacienta v důsledku léčené infekce
Metodika studie Mikrobiologické hodnocení efektivity léčby: úspěšná léčba eradikace eliminace patogenu z místa izolace předpokládaná eradikace dobrý klinický efekt při nedostupnosti mikrobiologického výsledku selhání léčby perzistence selhání eradikace nebo zhoršení klinického stavu při nedostupnosti mikrobiologického výsledku rezistence Superinfekce hodnocena jako úspěch nebo selhání léčby podle klinického stavu pacienta
Předpoklady efektivní léčby beta-laktámy T > MIC - během dávkovacího intervalu 60-70% cefalosporiny minimální postantibiotický efekt (PAE) 50% peniciliny - PAE - Gram + 40-50% karbapenemy PAE - Gram +, Gram - Drusano, Clin Infect Dis, 2003
Typ infekce Intraabdominální infekce INTERMITENT n = 75 KONTINUÁL n = 72 P 18 13 NS Respirační infekce 41 39 NS Infekce kůže a měkkých tkání Infekce krevního řečiště 3 5 NS 6 7 NS Uroinfekce 4 6 NS Infekce CNS 2 1 NS Více indikací 1 1 NS
Délka hospitalizace (LOS) a umělé plicní ventilace (UPV) INTERMITENT n = 75 KONTINUÁL n = 72 P LOS 24 21 NS UPV 21 19 NS LOS po MER 12 11 NS UPV po MER 12 10 0,06
Délka léčby antibiotiky, meropenem a celková dávka meropenemu INTERMITENT n = 75 KONTINUÁL n = 72 P Délka ATB léčby (dny) 17 (11-22) 15 (11-28) NS Délka léčby MER (dny) 8 (7-10) 8 (6-9) NS Celková dávka MER (g) 48 (42-60) 32 (21-40) <0.0001
Klinická a mikrobiologická úspěšnost léčby, mortalita INTERMITENT n = 75 KONTINUÁL n = 72 P Klinická úspěšnost léčby Mikrobiologická úspěšnost léčby 51 (68%) 59 (82,9%) 0,057 60 (69,3%) 61 (84,7%) 0,044 Mortalita 15 (20%) 12 (16,6%) NS