Cholinergní mechanismy v patofyziologii rinopatií a využití bromidu ipratropia v jejich léčbě Cholinergic mechanisms in pathophysiology of rhinits and the treatment with ipratropium bromide Václav Špičák 1, Irena Krčmová 2, Eva Ohnútková 3, Vít Petrů 4, Martin Fuchs 5 1 Dětské oddělení FN Na Bulovce, Praha, Subkatedra alergologie a klinické imunologie IPVZ, Praha 2 Alergologie, ústav klinické imunologie a alergologie, FN Hradec Králové 3 AKI centrum, Brno 4 Oddělení dětské alergologie a klinické imunologie Nemocnice na Homolce, Praha 5 Dětské odd. FN Na Bulovce, Praha Souhrn Akutní i chronická rýma, alergická i nealergická, zhoršuje kvalitu života velké části populace. Cholinergní mechanismy hrají v patogenezi všech typů rinopatií významnou úlohu. Dráždění parasympatiku vede k uvolnění acetylcholinu, k hypersekreci a vazodilataci. Anticholinergika blokují na žlázkách vazebná místa před působením acetylcholinu. V otevřené studii provedené ve čtyřech centrech (Brno, Hradec Králové a Praha) byl podáván Atrovent nasal spray 0,03 % u 68 pacientů, dětí a dospělých, trpících sezonní alergickou rýmou. Ipratropium bromid (Atrovent) v dávce 2krát denně 2 vstřiky do každého nosního průduchu byl podáván po dobu 1 měsíce. Účinek se projevil již v prvních dvou dnech snížením sekrece. Pacienti vedli denní záznamy, kontrolní návštěvy u lékaře byly po 2 a 4 týdnech léčby. Celkové skóre příznaků bylo sníženo o 63,6 %. U příznaku vodové hypersekrece dosáhla úleva až 70 %. Rozdíly jsou statisticky významné. Příznivě byly ovlivněny i další příznaky (kýchání, svědění nosu, blokáda nosu). Tolerance léku byla velmi dobrá, nežádoucí účinky u 8,8 % nemocných nebyly klinicky závažné (suchost v ústech, pálení nosu, bolest hlavy). Atrovent v nosním spreji je indikován u hypersekreční rýmy. Klíčová slova: cholinergní mechanismy, rinopatie, bromid ipratropia Summary Rhinorrhea disrupts the quality of life of a large part of the population. The cholinergic mechanisms play the important role in allergic and nonallergic rhinits. The nose parasympathetic stimulation leads to the liberation of acetylcholin, to hypersecretion and vasodilation. Anticholinergic provide the blockage of receptors for acetylcholine Atrovent nasal spray 0,03% was used in open-label study in 68 patients suffered from seasonal allergic rhinits. It was administered in a dose 42mcgr (2 puffs) per nostril twice a day. Global assessment indicated that ipratropium bromide (Atrovent nasal spray) was effective in controlling rhinorrhea - inhibition of symptoms 63,6 %. The best result was in the control of watery rhinorrhea - 70 %. Nasal administration of ipratropium bromide was well tolerated with no serious side effects. 8,8 % of patients had the feeling of nasal and mouth dryness, headache, nasal irritation. Atrovent
nasal spray 0,03 % is indicated in therapy for allergic and nonallergic rhinitis with watery rhinorrhea. Key words: cholinergic mechanisms, rhinitis, ipratropium bromide Rýma akutní nebo rýma recidivující a chronická patří k nejčastějším onemocněním horních cest dýchacích. Chronické rýmy se člení na rýmy alergické - sezonní a celoroční, rýmy infekční (normoreaktivní), rýmy hyperreaktivní (vazomotorické) a rýmy kombinované a idiopatické, kde příčiny nelze zjistit. Spouštěcími zevními podněty či příčinami je infekce virová i bakteriální, alergeny, chemické a fyzikální podněty. Z tzv. vnitřních příčin lze uvést vlivy hormonální, neuroregulační a emoční. Příčinou mohou být i anatomické změny v nose. Rýma je zánětlivé onemocnění nosní sliznice. Hlavními příznaky je svědění, kýchání, hypersekrece a kongesce sliznice (zablokování nosu). Svědění a kýchání jsou vyvolány drážděním senzorických nervů. Na kongesci se podílí vazodilatace, zvýšená cévní prostupnost s náplní cévních sinusoidů. Za objem sekretu odpovídají podslizniční žlázky a je zvětšován i zvýšením prostupnosti cévní. Už tento výčet příznaků, které se u každého pacienta v různém stupni uplatňují, vysvětluje bohatou paletu přípravků, které se v praxi používají. Platí to nejen pro praktické lékaře, ale i pro specialisty. Preskripce léčiv v odborné ambulantní péči ORL Na podzim 1998 jsme provedli jednoduchou anketu u 108 otorinolaryngologů s otázkou léků první volby u rinopatií. Odpovědi byly vyhodnoceny počtem bodů, které jednotlivé postupy získaly. Alergická rýma vykazovala nejjednodušší situaci. V podání per os jednoznačně převažovala antihistaminika (Zyrtec 293 b., Claritin 224 b., Hismanal 54 b., Lotanax 60 38 b., Flonidan 31 b). V izolovaných případech byl použit Prednison, Diprophos inj., ale i Biostim a Broncho-vaxom. V nosní aplikaci absolutně převažovaly kortikosteroidy - Flixonase 168 b., Rhinocort 124 b., Aldecin 46 b., Beclomet 45 b., Syntaris 44 b. Doplňovala je antihistaminika (Alergodil 55 b., Livostin 54 b., a kromony - Cromohexal 70 b.). Rýma infekční V léčbě infekční rýmy v podání per os převažovala antihistaminika v kombinaci s dekongescenty (Clarinasa, Disophrol, Rhinopront) následována antibiotiky, ale i antipyretiky. V místním podání se uplatňovaly nosní kapky různého složení, vazokonstrikčně účinné přípravky, ale i antimikrobiální léčiva a imunomodulátory. Hyperreaktivní rýma (vazomotorická) Postupy při hyperreaktivní rýmě vyjadřovaly největší nejednotnost a velké terapeutické rozpaky. Podány jednotlivě i v kombinacích se zde uplatňovaly kortikosteroidy, antihistaminika a vazokonstrikční léčiva. Velmi časté však byly alternativní postupy. Používána je anemizace sliznic, laser, akupunktura, homeopatika, výplachy nosu, horké koupele nohou. Negativním jevem je i použití kortikosteroidů systémově a tampony s Kenalogem. Anketa potvrdila potřebu racionalizace léčebných přístupů, upřesnění diagnostiky a respektování patofyziologických mechanismů. Nervové mechanismy Nervový systém může koordinovat reakci nosu s ostatními částmi těla. V nose se uplatňuje sympatikus, parasympatikus, jejich transmitery, ale i neuropeptidy. Cholinergní vlákna inervují serózní a hlenové buňky submukózních žlázek, cévy i sinusoidy. Nosní sekrece a vazomotorický tonus je pod kontrolou parasympatiku. Jeho stimulace vede k uvolnění acetylcholinu a spuštění sekrece. Uplatňuje se nazo-nazální reflex. Podráždění aferentních vláken jednoho nosního průduchu navodí sekreci z obou. V nosní sliznici nejsou přítomny muskarinové receptory M-2, které jsou tak důležité u astmatu. M-1
receptory regulují žlázky, M-3 receptory jsou v převaze na cévách i na sérózních a hlenových žlázkách. Metacholin v provokačním testu se váže reverzibilně na M-receptory žlázek a navozuje příznaky rýmy. Stimuluje žlázky přímo a působí i na cévy vázané na kavernózní sinusoidy. Bromid ipratropia tuto reakci do 15 minut tlumí a útlum přetrvává 4-6 hodin. Metacholin nebo elektrická stimulace parasympatických vláken vyvolává vazodilataci a následně nosní kongesci. I tato reakce je částečně tlumena atropinem. Anticholinergika blokují vazebná receptorová místa séromukózních žlázek nosní sliznice před působením acetylcholinu, snižují tak podstatně objem sekrece a mají i částečný vazokonstrikční účinek. Nemají vliv na senzorická zakončení, proto neovlivní podstatně kýchání a svědění. Bromid ipratropia v nosní aplikaci Bromid ipratropia pro podání na nosní sliznici je připraven v přípravku ATROVENT NASAL SPRAY 0,03 %. Účinná látka je rozpuštěna v izotonickém vodním roztoku při ph 4,7 s antimikrobiální přísadou etylendiamintetraacetové kyseliny a benzalkonium chloridu. Je rychle metabolizován esterovou hydrolýzou na tropickou kyselinu a A-izopropylmetyl-nortraponium, následně pak rychle vylučován ledvinami. 10 % aktivního léčiva je vstřebáváno do systému, aniž by byly rozdíly mezi zdravými dobrovolníky a osobami s příznaky rýmy. Při použití 0,03% roztoku je koncentrace v plazmě neměřitelná. Při nosním podání je bromid ipratropia deponován přímo do bohaté cévní oblasti, působí přímo na sekreční žlázky, splňuje požadavek místního účinku. Při fyziologickém ph je stabilita bromidu ipratropia v sekretu více než 4 hodiny. Aplikace je technicky řešena pomocí manuální mechanické pumpy s odměřováním jednotlivých dávek. Chlopeň uzavírající se po vstřiku brání kontaminaci obsahu nádobky s léčivem. V jedné dávce je 21 mcgr účinné látky. Ve věku od 6 do 12 let se podává Atrovent 2x denně 2 vstřiky do každého nosního průduchu, od 12 let 2 vstřiky 2x až 3x denně. Při aplikaci je třeba chránit oči. Při neopatrné manipulaci může vstřik do oka vyvolat mydriázu, zvýšit oční tlak, vyvolat bolesti hlavy a bolesti v bulbu očním. Z nežádoucích účinků se uvádějí epistaxe, bolesti hlavy, nauzea, suchost sliznic. Atrovent nasal spray 0,03 % v léčbě alergické sezonní rýmy Atrovent nasal spray 0,03% byl podáván v otevřené studii po dobu 1 měsíce dětem a dospělým s alergickou sezonní rýmou. Ve 4 centrech, v Brně, v Hradci Králové a v Praze bylo vyhodnoceno podle jednotného protokolu 68 nemocných. Diagnóza sezonní alergické rýmy byla potvrzena klinickým hodnocením a pozitivitou kožních testů s pylovými alergeny. Do studie nebyli zařazeni pacienti s nealergickou rýmou, glaukomem, s poruchami močových cest, těhotné nebo kojící ženy, pacienti nespolupracující. Vylučovacím kritériem byl samozřejmě také abúzus alkoholu a drogová závislost. Věkové rozmezí pacientů bylo od 6 do 59 let s průměrným věkem v Brně 25,5 roku, v Hradci Králové 32 let a v Praze 12,5 roku. Trvání nemoci bylo průměrně v brněnské skupině 3,2 roku, v hradecké skupině 6 let a v pražské skupině 3 roky. Tíže onemocnění V hodnocení tíže nemoci byly posuzovány jednotlivě i v celku příznaky kýchání, svědění nosu, ucpání (blokáda) nosu a hypersekrece vodové rýmy. Hodnocení výchozího stavu před léčbou ukázalo, že většina nemocných se řadila do středně těžkého stupně (32 pac.) a těžkého stupně (28 pac.). Ve výběru pacientů do sledování byl kladen důraz na hypersekreční složku příznaků. Jen 2 pacienti v Hradci Králové měli lehké projevy sekrece. Všichni ostatní měli středně silnou (26), silnou (28) až velmi silnou (12) vodovou sekreci. Všichni pacienti nebo jejich rodiče vedli záznamy o jednotlivých příznacích. Hodnocení lékařem bylo provedeno před léčbou, po 14 dnech a po 4 týdnech léčby. Výsledky léčby CELKOVÉ SKÓRE nosních příznaků vyjadřuje po skončení léčby významné zlepšení, které nastoupilo velmi brzo a udrželo se po celou sledovanou dobu. Procento úlevy po 4 týdnech léčby bylo 63,6 % se vzácnou shodou mezi jednotlivými centry (graf 1). Rozdíly bodového skóre jsou statissticky významné. Při hodnocení jednotlivých příznaků se projevil nejvýraznější účinek v potlačení příznaku vodové rýmy, kde úleva dosáhla až 70 %. Účinek se projevil i ve snížení celkové hyperreaktivity nosní jak v příznaku kýchání (66,2 %), tak i v pocitech silné svědivosti (58,5 %). Podíl na vazokonstrikčním účinku se uplatnil
i ve snížení příznaků zablokovaného nosu (57,1 %) (tab. 1). Graf 1: Celkové skóre nosních příznaků po 1 měsíční léčbě Atroventem - nosní sprej 0,03% Tab. 1: Nosní příznaky po 1. měsíční léčbě Nežádoucí účinky Šest pacinetů (8,8 %) udávalo izolované projevy suchosti v ústech, pálení nosu, bolesti hlavy, epistaxe a pálení horního patra. Celkově však byla tolerance velmi dobrá. Diskuse Všechny literární údaje i náš výsledek u polinotiků potvrzují účinnost Atroventu v nosním spreji na sekreční projevy rýmy. Současně se však ukazuje, že při potlačení hypersekrece se příznivě ovlivňují i další příznaky. Nástup účinku je rychlý. U našich pacientů již v prvních dvou dnech. Chybí známky tachyfylaxe, tolerance je velmi dobrá a nevytváří se závislost. I při déletrvajícím podávání je bezpečný. Početné studie u různých typů rinopatií ukazují, že účinek na hypersekreci je nezávislý na příčině rýmy. Atrovent nasal spray 0,03% (je ještě ve variantě 0,06%) je indikován nejen u alergické rýmy sezonní i celoroční, ale zejména i u nealergické hyperreaktivní rýmy (vazomotorické) i u hypersekrečních příznaků doprovázejících rýmy virové. Závěr
Cholinergní mechanismy se významně uplatňují v patofyziologii alergických i nealergických rinopatií. Dráždění parasympatiku vede k uvolnění acetylcholinu a přímým vlivem na žlázky a cévy navozuje sekreci. Nosní sekrece a vazomotorický tonus jsou pod kontrolou parasympatiku. Anticholinergika blokují vazebná místa receptorů na žlazách, tlumí tvorbu sekretu a částečně ovlivňují i vazodilataci nosních cév. Atrovent nosní sprej 0,03% byl podáván u 68 dětí a dospělých se sezonní alergickou rýmou. Léčba se uplatnila zejména útlumem hypersekrece, u níž bylo dosaženo 70% úlevy. Při hodnocení všech příznaků - kýchání, svědění, blokády nosu a sekrece bylo dosaženo 63,6% úlevy. Tolerance léku byla velmi dobrá, nežádoucí účinky v 8,8 % případů bez většího klinického významu. Kontrolované studie potvrzují indikaci Atroventu v nosním spreji nejen u alergické rýmy, ale i u ostatních typů rinopatií s příznaky větší nebo nadměrné hypersekrece. Prof. MUDr. Václav Špičák, CSc. dětské odd. FN Na Bulovce Budínova 2, 180 81 Praha 8 Literatura 1. Hybášek I, Vokurka J. Příspěvek k problematice chronických rinopatií, Respirace 1998; 4 (1): 16-20. 2. Meltzer EO. Intranasal anticholinergic therapy of rhinorrhea J Allergy Clin Immunology 1992 ; 90: 6: 2: 1055-1064. 3. Grossman J, Banov Ch, Boggs P, Bronsky EA, Dockhorn RJ, Druce H et al. Use of ipratropium bromide nasal sprax in chronic treatment of nonallergic perennial Rhinitis, alone and in combination with other perennial rhinitis medications J Allergy Clin Immunology 1995; 95: 5 (2): 1123-1127. 4. Meltzer EO, Spector Sl. Anticholinergic therapy for allergic and nenallergic rhinitis and the common cold. J Allergy Clin Immunology, Suppl. 1995; 95: 5 (2):