Primární hyperparatyreóza

Primární hyperparatyreóza MUDr. Karel Starý Interní gastroenterologická klinika FN Brno a LF MU CZ/EUT/1218/0010b

Disclosure Tato přednáška byla podpořena společností Merck spol. s r.o.

Primární hyperparatyreóza Jak na ni? K.Starý Interní gastroenterologická klinika FN Brno a LF MU

Primární hyperparatyreóza Generalizovaná porucha kalciofosfátového metabolismu Adenom či hyperplazie příštítného tělíska / tělísek Karcinom příštítného tělíska (1-3% PHP) Halenka M.: Interní Med. 2012; 14(3) Zásadní význam GPT v metabolismu kalcia Fyziologicky: Ca 2+ hlavním regulátorem GPT (PTH) PHP je příčinou 90% hyperkalcémií v ambulanci endokrinologa U hospitalizovaných nemocných vyšší podíl maligních onemocnění jako příčina hyperkalcémie

Primární hyperparatyreóza Incidence PHP 1 případ na 1000 hospitalizovaných v ČR Broulík P. Poruchy kalciofosfátového metabolismu, Grada Avicenum, 2003 25-100/100000/rok 2-5x častěji u žen 40-60 let Vzácné onemocnění? Hyperkalcémie ( 2,8 mmol/l) 0,72% pacientů (amb. + hosp.)

Primární hyperparatyreóza Incidence PHP 1 případ na 1000 hospitalizovaných v ČR Broulík P. Poruchy kalciofosfátového metabolismu, Grada Avicenum, 2003 25-100/100000/rok 2-5x častěji u žen 40-60 let Vzácné onemocnění - velmi vzácné onemocnění u dětí 15 let - 0,03 / 1000/ rok 45 let Hyperkalcémie ( 2,8 mmol/l) 0,72% pacientů (amb. + hosp.)

Primární hyperparatyreóza Incidence PHP 1 případ na 1000 hospitalizovaných v ČR Broulík P. Poruchy kalciofosfátového metabolismu, Grada Avicenum, 2003 25-100/100000/rok 2-5x častěji u žen 40-60 let Běžné onemocnění Hyperkalcémie ( 2,8 mmol/l) 0,72% pacientů (amb. + hosp.)

Primární hyperparatyreóza Somatická mutace v paratyreoidální buňce delece tumorsupresorového genu (může být společná pro MEN1) Buňky adenomu GPT - schopnost proliferace - ztráta schopnosti suprese v důsledku Ca ( CaR)

Primární hyperparatyreóza Somatická mutace v paratyreoidální buňce delece tumorsupresorového genu (může být společná pro MEN1) Buňky adenomu GPT - schopnost proliferace - ztráta schopnosti suprese v důsledku Ca ( CaR) Funkční autonomie

Pestrá klinická symptomatologie hyperkalcémie Polyurie, polydipsie, nefrolitiáza, nefrokalcinóza Anorexie, obstipace, hubnutí, nauzea, vomitus, bolesti břicha Dysrytmie, zkrácení QT, blokády převodního aparátu Cefalea, deprese, poruchy koncentrace a paměti, zhoršení preexistující psychiatrické choroby, poruchy vědomí Pseudomyopatie: hypotonie, hyporefrexie, parestezie

Pestrá klinická symptomatologie hyperkalcémie Polyurie, polydipsie, nefrolitiáza, nefrokalcinóza Anorexie, obstipace, hubnutí, nauzea, vomitus, bolesti břicha Dysrytmie, zkrácení QT, blokády převodního aparátu Cefalea, deprese, poruchy koncentrace a paměti, zhoršení preexistující psychiatrické choroby, poruchy vědomí Pseudomyopatie: hypotonie, hyporefrexie, parestezie Nefrolog, urolog Gastroenterolog Kardiolog Psychiatr Neurolog

Primární hyperparatyreóza - symptomy Asymptomatická hyperkalcémie 80% Zajíčková K.: Vnitř Lék 2017; 63(9) Nefrolitiáza, nefrokalcinóza, tubulární poruchy Hyperparatyreózní osteodystrofie, chondrokalcinóza (pseudodna) Gastroduodenální vředy, akutní pankreatitida Hypertenze, zkrácení QT Neuromuskulární poruchy Kalcifikace rohovky, čočky Deprese, psychózy, halucinace, paranoia Ovlivnění hematopoezy Zvýšené riziko malignit

Primární hyperparatyreóza - diagnostika Biochemie Ca, P, PTH, du Ca/24 hod. CTx, NTx, B-ALP Hyperkalcémie dif. dg. Adam Z.: Hyperkalcemie, příznaky, diferenciální diagnostika a léčba aneb důležitost vyšetřování kalcia Vnitř Lék 2016; 62(5)

Hyperkalcémie, dif. dg. PHP (izolovaná či součást MEN) Familiární benigní hypokalciurická hyperkalcémie Terciální hyperparatyreóza Malignity (osteolýza, paraneoplastický syndrom) Farmakologická: Intoxikace vit. D, léčba Li, thiazidy, nadbytek Ca Granulomatózní choroby (sarkoidóza, tuberkulóza) Dlouhodobá imobilizace Jiné endokrinní choroby: TX, addisonova choroba, akromegalie Mnohočetný myelom, Waldenströmova makroglobulinémie, hyperglobulinémie a paraproteinemie

Primární hyperparatyreóza Sporadická forma 90% Součást hereditárních syndromů 10%

MEN 1 MEN 2A FPHP Primární hyperparatyreóza Neuroendokrinní nádory pankreatu Adenom hypofýzy Adenom nadledvin Incidence: 1:30000, AD Medulární karcinom štítné žlázy Feochromocytom Primární hyperparatyreóza Prevalence 1:35000 Vícečetné hyperfunkční adenomy / hyperplazie GPT

MEN 1 (Wermerův syndrom) Primární hyperparatyreóza 95-98% Neuroendokrinní nádory pankreatu 60% (gastrinom 60%, Inzulinom 20%, afunkční, glukagonom, VIPom, ) Adenom hypofýzy 15-90% Adenom kůry nadledvin Jiné NEN Lipomy MEN1 je při onemocnění 2 orgánů z výše uvedených Rodinná anamnéza (familiární forma) Genetické vyšetření

Normokalcemická PHP PTH Ca i Ca 2+ v pásmu normy Hyperkalciurie Vyloučeny sekundální příčiny PTH ( vit. D, Ca)

Normokalcemická PHP PTH Ca i Ca 2+ v pásmu normy Hyperkalciurie Vyloučeny sekundální příčiny PTH ( vit. D, Ca) Stejná etiologie Možný epizodický průběh Stejná klinická symptomatologie i komplikace

GPT, anatomie Variabilita v počtu i lokalizaci 4 GPT 80-97% Nadpočetná i méněpočetná GPT 2,5-20% Symetrie 70-80% Intratyreoidálně 12% Lokalizace od úhlu mandibuly až po horní mediastinum

Primární hyperparatyreóza - diagnostika Ultrazvuk, CT, MR Biochemické vyšetření aspirátu (PTH) Scintigrafie 99m Tc-MIBI F-CH PET/MR (CT)

PHP UTZ diagnostika Senzitivita 70% Šiprová H. et al: Interní Med. 2016; 18(3): 134 136 Senzitivita 69%, u adenomů > 1g 96% Broulík P.: Interní Med. 2007; 3: 130 132 Specificita 94-98%

PHP UTZ diagnostika

Primární hyperparatyreóza kdy selže UTZ? Atypická lokalizace GPT mimo dosah UTZ Atypická lokalizace či tvar GPT v dosahu UTZ Záměna GPT za krční lymfadenopatii Záměna GPT za uzel ve štítné žláze (intraparenchymové GPT) Rané stadium PHP

Metody nukleární medicíny 1962 57 Co Cyanocobalamin 1964 75 Se-Selenmethionin 1983 Substrakce 201 Thalium / 99mTc 1992 Dvoufázová scintigrafie 99m Tc-MIBI 1993 Subtrakce 99m Tc-MIBI/123I a 99m Tc-MIBI/ 99m Tc-NaTcO4 1995 Dvoufázová scintigrafie 99m Tc-tetrofosmin 1998 Subtrakce 99mTc-tetrofosmin/99mTc 1999 PET 18 F-FDG 2005 PET 11 C-Methionin 2012 PET 18 F-Cholin

99m Tc-MIBI (metoxyizobutyl-izonitril)

99m Tc-MIBI Detekce vícečetných hyperfunkčních GPT Detekce GPT mimo dosah UTZ (retrotracheálně, retrosternálně, ) Senzitivita 60-90% (stoupá s velikostí i metabolickou aktivitou GPT)

99m Tc-MIBI Detekce vícečetných hyperfunkčních GPT Detekce GPT mimo dosah UTZ (retrotracheálně, retrosternálně, ) Senzitivita 60-90% (stoupá s velikostí i metabolickou aktivitou GPT) Dvoufázová scintigrafie 99m Tc-MIBI se vyplavuje rychleji ze štítné žlázy než z GPT 1. scintigrafie za 10 minut po aplikaci Další scintigramy za 1 a 2 hodiny

99m Tc-MIBI Detekce vícečetných hyperfunkčních GPT Detekce GPT mimo dosah UTZ (retrotracheálně, retrosternálně, ) Senzitivita 40-90% (stoupá s velikostí i metabolickou aktivitou GPT) Dvoufázová scintigrafie 99m Tc-MIBI-spect/CT

99m Tc-MIBI Detekce vícečetných hyperfunkčních GPT Detekce GPT mimo dosah UTZ (retrotracheálně, retrosternálně, ) Senzitivita 40-90% (stoupá s velikostí i metabolickou aktivitou GPT) Dvoufázová scintigrafie 99m Tc-MIBI-spect/CT fúze funkčního a anatomického zobrazení Falešná pozitivita: Uzlová struma Falešná negativita: Malá velikost, nízká metabolická aktivita

18F-Fluorocholin PET/CT for localization of hyperfunctioning parathyroid tissue in primary hyperparathyroidism: a pilot study European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging November 2014, Volume 41 18 F-fluorocholine PET/CT senzitivita 92% specificita 100% 99m Tc-sestaMIBI SPECT/CT senzitivita 64% specificita 100%

Kluijfhout W. P., Wouter P., Vorselaars W. M.C.M. et al.: Fluorine-18 fluorocholine PET/CT localizes hyperparathyroidism in patients with inconclusive conventional imaging: a multicenter study from the Netherlands Nuclear Medicine Communications, Volume 37, Number 12, 2016 44 pacientů s PHP (3x MEN1) Nevýtěžná sonografie a 99m Tc-Sestamibi 18F-FCH PET/CT pozitivní u 34/44 pac. (77,3%) Nahradí tato efektivnější metoda konvenční 99m Tc-Sestamibi scintigrafii jako metodu 1. volby?

Michaud L., Balogova S., Burgess A., et al.: A Pilot Comparsion of 18F-fluorocholine PET/CT, Ultrasonography and 123I/99mTc-sestaMIBI Dual-Phase Dual-Isotope Scintigraphy in the Preoperative Localization of Hyperfunctioning Parathyroid Glands in Primary Or Secondary Hyperparathyroidism Medicine (Baltimore). 2015 Oct; 94(41) 17 pacientů PHP (n=11), Li ind. (n=1) a sek. HP (HD n=1, transpl. N=4) Nevýtěžná sonografie a 99m Tc-Sestamibi PTH 280 pg/ml (61-1946) Prim. HP 70-781 pg/ml (med. 204) Sek. HP 61-1946 pg/ml (med. 483) 18F-FCH PET/CT (3MBq/kg) senzitivita 96% 1 ektopický adenom unikl všem 3 metodám Nahradí tato efektivnější metoda konvenční 99m Tc-Sestamibi scintigrafii jako metodu 1. volby?

F-CH PET/MR

Kazuistika 1 F-CH PET/MR

F-CH PET/MR Ložisko zvýšené akumulace za dolním pólem pravého laloku štítné žlázy, méně výrazné ložisko i za dolním polem levého laloku - obě vs. hyperfunkční příštítná tělíska.

F-CH PET/MR Drobné ložisko lehce vyšší aktivity ve střední čáře pod isthmem štítné žlázy. SUV 3,6 SUL 2,2

F-CH PET/MR Senzitivita F-CH PET/MR je pro zobrazení GPT vyšší než scintigrafie MIBI U pacientů s PHP s indikací k chirurgické léčbě, u kterých nebyla objektivizace GPT pomocí UTZ a MIBI Má F-CH PET/MR nahradit méně citlivou MIBI? Aktuálně omezená dostupnost metody v ČR

Primární hyperparatyreóza - léčba Úprava kalciofosfátového metabolismu Hydratace, kličková diuretika Dietní opatření Bisfosfonáty Kalcimimetika Extirpace RFA Sklerotizace Kritéria pro chirurgickou léčbu

Primární hyperparatyreóza konzervativní léčba Předoperační příprava U nemocných, kde není indikace k chirurgické léčbě U nemocných, kde není chirurgická léčba možná

Primární hyperparatyreóza konzervativní léčba Hydratace Dietní opatření Diuretická terapie, kličková diuretika Bisfosfonáty - inhibice kostní resorpce - Ca, PTH - krátkodobý a nejistý efekt na hladinu Ca Kalcimimetika (cinakalcet) - zvyšují citlivost CaR - PTH - proliferace parathyreoidálních bb.

Paratyreoidektomie u PHP Kurativní léčebný postup 95% efektivita Co nejlepší předoperační diagnostika PTH peroperačně Peroperační UTZ Gamanavigovaná explorace ICG (indocyaninová zeleň) Po úspěšné extirpaci hyperfunkčního GPT přechodná hypokalcémie

Paratyreoidektomie u PHP Ca o > 0,25 mmol/l Osteoporóza verif. denzitometricky Obratlová zlomenina clearance kreatininu < 60 ml/min. Nefrolitiáza nebo nefrokalcinóza du Ca/24 hod. > 10 mmol Věk < 50 let

Dispenzarizace u asymptomatické PHP Kalcémie 1x ročně Denzitometrie 1x za 2 roky RTG při klinickém podezření zlomeniny Kreat. + clearance kreat. 1x ročně UTZ ledvin vstupně a dále dle klinického stavu du Ca/24 hodin vstupně a dále dle klinického stavu

Závěr PHP je běžné onemocnění se stoupající incidencí Rutinní vyšetření kalcémie zvyšuje záchyt asymptomatických forem PHP Dg. na základě biochemického vyšetření UTZ 95% senzitivita 99m Tc-MIBI (F-CH PET) vede k upřesnění dg. a optimalizaci rozsahu chirurgické léčby u všech pacientů s PHP Chirurgická léčba PHP je kurativní, efektivita 95% Možná souvislost PHP s familiárními syndromy