Dekompenzace jaterní cirhózy zaměřeno na mozkový natriuretický peptid a srdeční funkce

MUDr. Martin Radvan Dekompenzace jaterní cirhózy zaměřeno na mozkový natriuretický peptid a srdeční funkce Disertační práce k získání vědecké hodnosti Ph.D. Vědní obor: Vnitřní nemoci 5103V059 Třebíč 2011

Disertační práce byla vypracována na interním oddělení Nemocnice Třebíč v rámci kombinované formy doktorského studia. Doktorand: MUDr. Martin Radvan, interní oddělení Nemocnice Třebíč, přísp. org., II. interní klinika FN U sv. Anny a LF MU Školitel: Doc. MUDr. Jiří Špác, CSc. Oponenti: Prof. MUDr. Jiří Ehrmann, CSc. Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC Stanovisko k disertaci vypracoval: prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc. přednosta II. interní kliniky FN U sv. Anny a LF MU Autoreferát rozeslán dne: Obhajoba disertace se koná dne: S disertační prací je možno se seznámit na Oddělení vědy a výzkumu děkanátu Lékařské fakulty Masarykovy univerzity Předseda komise pro obhajoby v oboru vnitřní nemoci Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc. přednosta II. interní kliniky FN U sv. Anny a LF MU 2

Prohlašuji, že jsem tuto disertační práci vypracoval samostatně a s použitím literatury uvedené v seznamu literatury. Děkuji všem, kteří mi pomohli tuto práci dokončit. 3

Obsah Abstrakt... 6 Abstract... 7 Seznam zkratek... 8 1. Úvod anotace... 10 2. Cirhóza jater a její komplikace... 12 2.1. Ascites... 12 2.1.1. Definice... 12 2.1.2. Patofyziologie... 14 2.1.3. Diagnostika... 16 2.1.4. Terapie... 17 2.1.4.1. Farmakoterapie a režimová opatření... 18 2.1.4.2. Paracentéza... 19 2.1.4.3. TIPS... 20 2.1.4.4. Transplantace jater... 20 2.2. Hemodynamické změny u jaterní cirhózy... 21 2.2.1. Portální hypertenze a její komplikace... 21 2.2.1.1. Definice... 21 2.2.1.2. Patofyziologie... 21 2.2.1.3. Diagnostika... 22 2.2.1.4. Prevence, terapie... 22 2.2.2. Cirhotická kardiomyopatie... 23 2.2.2.1. Definice... 23 2.2.2.2. Patofyziologie... 24 2.2.2.3. Diagnostika... 24 2.2.2.4. Klinické souvislosti... 26 2.2.2.5. Terapie... 27 2.2.3. Portopulmonální hypertenze, hepatopulmonární syndrom... 27 2.2.4. Renální cirkulace a cirhóza, hepatorenální syndrom... 29 2.3. Jaterní encefalopatie... 31 2.4. Hepatocelulární karcinom... 32 2.5. Akutní jaterní selhání... 33 2.6. Transplantace jater... 34 2.7. Prognostické modely jaterního selhání... 35 2.8. Natriuretické peptidy a cirhóza jater... 37 3. Cíl disertační práce... 39 4. Řešení... 40 4

4.1. Metody... 40 4.1.1. Úvod... 40 4.1.2. Definice... 40 4.1.3. Pacienti... 42 4.1.4. Zařazování do výzkumu, odběry, vyšetření... 43 4.1.5. Statistika, analýza dat... 46 4.2 Výsledky... 46 4.2.1. Charakteristika souboru... 47 4.2.2. Klasické prognostické faktory (Child)... 51 4.2.3. Moderní prognostické faktory (MELD)... 52 4.2.3. Ostatní možné prognostické faktory... 53 4.2.4. Echokardiografické nálezy... 54 4.2.5. QTc... 56 4.2.6. BNP, lnbnp... 57 4.3 Diskuze... 62 4.3.1. Vlastní diskuze... 62 4.3.2. Limitace studie... 71 5. Zhodnocení cílů... 75 6. Závěr... 76 7. Literatura... 77 8. Seznam tabulek, obrázků, grafů... 87 5

Abstrakt: Úvod: U pacientů s jaterní cirhózou se vyskytují nejrůznější kardiologické abnormality, které mohou mít vliv na jejich prognózu. Hovoří se o tak zvané cirhotické kardiomyopatii. Jedná se většinou o klidově asymptomatické onemocnění, které se projeví při zátěži objemová nálož, operace, transplantace, založení portosystémové spojky atd. Cílem práce je najít faktory spojené s hospitalizační a roční mortalitou pacientů s dekompenzací jaterní cirhózy se zaměřením na echokardiografické parametry a mozkový natruiretický peptid (BNP). Metody: Do prospektivní, neintervenční studie jsme zařadily 61 pacienta přijatého na interní oddělení Nemocnice Třebíč pod diagnózou dekompenzace jaterní cirhózy. Závažnost jaterního selhání byla hodnocena pomocí MELD (Model of End Stage Liver Disease) a Childova skóre. Byla provedena komplexní transtorakální echokardiografie včetně hodnocení diastolické funkce levé komory pomocí tkáňového dopplera a neinvazivního měření hemodynamiky. Bylo změřeno vstupní sérové BNP. Hodnocena byla hospitalizační a roční mortalita. Pacienti s anamnézou či klinickými známkami srdečního selhání, dilatací srdečního stínu či systolickou dysfunkcí levé komory nebyli zařazení. Výsledky: Jako negativní prognostické markery hospitalizační respektive roční mortality byly zjištěny: MELD skóre (p<0,0001; p=0,0007) a jeho složky, dále Child skóre (p=0,004; p=0,002), vyšší věk (p=0,03; p=0,006) a lnbnp (p=0,001; p=0,004) a dále korigovaný QT interval (p=0,003; 0,002). Z echokardiografických parametrů byly s hospitalizační mortalitou spojeny indexovaná velikost levé síně (p=0,016) a vyšší srdeční index (p=0,04), nicméně oba faktory byly v ročním hodnocení v dopadu na mortalitu neutrální. Nízká hladiny sérového sodíku je spojena s vyšší roční mortalitou (p=0,02). Zvýšená hladina BNP je asociována s hyperdynamickou cirkulací (p=0,05), systolickým tlakem v plícnici (p=0,03), diastolickou dysfunkcí levé komory (p=0,01) a velikostí levé síně (p=0,02). Závěr: Vyšší hodnota BNP je u dekompenzovaných cirhotiků spojena s vyšší hospitalizační i roční mortalitou. Současné stanovení BNP by mohlo zpřesnit zavedená prognostická skóre jako je například MELD. Definitivní postavení BNP u jaterních onemocnění vyžaduje další studie. Klíčová slova: cirhóza, kardiomyopatie, mozkový natriuretický peptid, BNP, QTc., MELD skóre, prognóza 6

Decompensated Liver Cirrhosis - Focused on Brain Natriuretic Peptide and Cardiac Functions Abstract Background: Patients with liver cirrhosis presents with various cardiac abnormalities, which can influence their outcome. This condition, in papers called cirrhotic cardiomyopathy, is usually asymptomatic, subclinical. It may be revealed by stress like treatment procedure including volume overload, transjugular intrahepatic portosystemic shunt placement, liver transplantation and others. The aim of our study was to determine parameters associated with mortality in decompensated liver cirrhosis with focus on echocardiographic parameters and brain natriuretic peptide level (BNP). Methods: In our prospective non-intervention one-centre study 61 patients with decompensated liver cirrhosis were enrolled. Severity of disease was assessed according to Child- Turcotte-Pugh and Model for End Stage Liver Disease (MELD) scores. Cardiac functions were evaluated using echocardiography (inclusive non-invasive hemodynamic assessment and tissue Doppler measurement). BNP level at admission was recorded. In-hospital mortality and 1-year all-cause mortality were evaluated. Results: We identified several negative prognostic markers of in-hospital and 1-year mortality: MELD score (p<0.0001; p=0.0007) and its components, Child s score (p=0.004; p=0.002), higher age (p=0.03; p=0.006) and lnbnp (p=0.001; p=0.004). From echocardiographic parameters was with in-hospital mortality associated the left atrium diameter (p=0.03) and higher cardiac index (p=0.04). Both these parameters were neutral in evaluation of 1-year mortality. Prolongation of QTc was also associated with poor prognosis (p=0.003; p=0.002). Higher level of BNP was associated with hyperdynamic circulation (p=0.05), systolic pulmonary artery pressure (p=0.03), diastolic function of left ventricle (p=0.01) and left atrial diameter (p=0.02). Conclusions: High level of BNP is associated with in-hospital and one-year mortality of patients with decompensated liver cirrhosis. Addition of BNP to MELD or other scoring systems would improve the prognostic accuracy. Definitive conclusion about BNP role in liver disease needs further research. Keywords: cirrhosis, cardiomyopathy, brain natriuretic peptide, BNP, QTc, MELD score, prognosis 7

Seznam zkratek AFP alfa-fetoprotein ALT alanintransferáza ANP síňový natriuretický peptid AP plícnice AST aspartátaminotransferáza AVP arginine-vasopresin BNP mozkový natriuretuický peptid BSA povrch těla cgmp cyklický guanosinmonofosfát CI srdeční index CKMP cirhotická kardiomyopatie CNP typ C natriuretický peptid CO srdeční výdej CRP C-reaktivní protein DF diastolická funkce EF ejekční frakce ET endotelin GFR glomerulární filtrace HCC hepatocelulární karcinom HRS hepatorenálním syndrom IVS mezikomorové septum LK levá komora LVOT výtokový trakt levé komory MDRD - projekt Modification of Diet in Renal Disease, který definoval rovnici pro odhad glomerulární filtrace MEIA - Microparticle Enzyme Immunoassay MELD model terminálního selhání jater (Model of End stage Liver Disease) NASH nealkoholická steatohepatitda RAAS systém renin angiotenzin aldosteron RBF průtok krve ledvinami SBP spontánní bakteriální peritonotida SNS sympatický nerovový systém stk systolická krevní tlak 8

SV tepový objem TAPSE dopředný pohyb trikuspidálního anulu v systole (tricuspid annular plane systolic excursion) TDI, PW-TDI zobrazení pomocí tkáňové dopplerovské echokardiografie TF tepová frekvence TIPS transjugulární intrahepatální portosystémové zkrat TK krevní tlak Tx transplantace VTI integrál průtokové křivky 9

1. Úvod - anotace Cirhóza jater je terminální fázi klinického průběhu jaterních chorob bez ohledu na příčinu. Podle Vital Statistics Report 2006 je jaterní cirhóza dvanáctou nejčastější příčinou smrti v USA (Minino et al., 2006) a situace v Evropě je podobná. Přesná epidemiologická statistika prevalence cirhózy v naší zemi neexistuje. Odhaduje se, že v ČR žije 30-40 000 pacientů s jaterní cirhózou (Brůha R et al., 2010). Reakce organizmu na poškození tak důležitého orgánu, jakým jsou játra, je komplexní. Dochází k rozvoji specifických stavů, jakými jsou například hepatorenální či hepatopulmonální syndrom. Patofyziologicky se uplatňují mimo jiné poruchy na úrovní regulace krevního oběhu nejčastěji je zmiňována hyperdynamická cirkulace. Funkce samotného srdce může jen stěží zůstat stranou těchto změn. Hovoří se o tzv. cirhotické kardiomyopatii (CKMP). O tom, zda je CKMP příčinou či následkem hyperdynamické cirkulace, se vedou diskuze. Alterace hemodynamiky při jaterní cirhóze a zejména její dekompenzaci jsou z klinického pohledu zajímavé z mnoha příčin. Portální hypertenze, arteriální vasodilatace a kardiovaskulární dysfunkce při jaterním selhání stojí za vznikem ascitu, který je klasickým klinickým projevem hemodynamických změn při jaterní cirhóze. Ascites je typický důvod k hospitalizaci cirhotika, zejména je-li nově vzniklý, refrakterní či provázen komplikacemi (Kashani et al., 2008). Renální vasokonstrikce v terénu výše uvedených cirkulačních změn vede ke vzniku hepatorenálního syndromu. Klinický význam hemodynamických poruch nabývá dále na důležitosti při pohledu na statistiku příčin úmrtí po transplantaci jater, kde selhání srdce figuruje na třetím místě, po infekci a rejekci (Naveau et al., 2005). Dále je častou příčinou morbidity a mortality cirhotika encepalopatie a edém mozku. I na těchto komplikacích se změny cirkulace mohou (vedle cytotoxicity) podílet. Hemodynamické změny při jaterní cirhóze jsou typicky klidově asymptomatické a projeví se teprve při zátěži. V klinické praxi se jedná například o infekci, objemnou paracentézu, přetížení tekutinami, založení TIPS, transplantaci jater. V průběhu pokročilého jaterního onemocnění se kardiální dysfunkce manifestuje vysokým srdečním výdejem a snížením systémové cévní rezistence, později poklesem krevního tlaku. Následkem (nebo příčinou?) hemodynamických změn jsou orgánově specifická poškození či syndromy: hepatorenální či hepatopulmonální syndrom a cirhotická kardiomyopatie. Přes výše uvedené není kardiovaskulární aparát v centru zájmu klinických hepatologů. Ani současná kardiologie nevěnuje změnám cirkulace při jaterním selhání velkou pozornost. Někteří autoři dokonce hovoří o odvrácené straně srdce 10

(Baik et al., 2004). Není jasné, jak vypadají echokardiografické parametry při jaterní cirhóze, není jasný dopad cirhotické kardiomyopatie na hladiny spolehlivého marker srdečního selhání, jakým je mozkový natriuretický peptid (BNP) a dokonce se ani neví, jaká je souvislost jaterní cirhózy k prodlouženému QT intervalu na elektrokardiogramu (QTc). Vzhledem k současné atomizaci interní medicíny není tato skutečnost překvapující. Naše téma, jakkoliv by se mohlo zdát okrajové, je právě vzhledem k výše uvedenému docela vhodné k výzkumu i z pozice okresního interního pracoviště s neselektovaným příjmem. 11

2. Cirhóza jater a její komplikace Cirhóza jater je ireverzibilní výsledek reakce jaterní tkáně na nekrózu hepatocytů bez ohledu na příčinu. Poškozená tkáň je nahrazována vazivovou jizvou. Reparační proces je neúměrný, aktivované myofibroblasty produkuji značné množství extracelulární matrix, které je deponováno v Disseho prostoru jaterního lalůčku, což vede k izolaci perisinusoidálních hepatocytů, znemožňuje účinnou látkovou výměnu a alteruje jaterní mikrocirkulaci. Krev z terminálních portálních větví obchází jaterní sinusoidy a je zkratována přímo do centrální žily, což vede k portální hypertenzi. Dochází tak ke ztrátě funkční logiky organizace jaterní tkáně a zhoršení funkce jater. Tento proces je dle posledních výzkumů pravděpodobně přinejmenším částečně reverzibilní (Schuppan et al., 2008). V řadě obastí světa jsou jednou z nejčastějších příčin jaterní cirhózy hepatotroponí viry při přechodu do chronické fáze onemocnění. Jedná se o viry hepatitidy B a C, případně kombinované infekce B+D (Ehrmann J et al., 2000). V našich zemích se však etiologicky uplatňuje zejména alkohol případně jiné toxické poškození jater, dále nealkoholická steatohepatitida (NASH) a další metabolické příčiny (např. hemochromatóza, Wilsonova choroba), protrahovaná cholestáza, nemoci žilního systému (Budd-Chiariho syndrom), autoimunitní procesy, zřídka zůstane příčina neobjasněna (kryptogenní cirhóza). Znalost příčiny jaterní cirhózy může usnadnit terapii, odhadnout možné komplikace i umožnit prevenci choroby u rodinných příslušníků. Rozeznáváme stadium kompenzované cirhózy, kdy je symptomatologie minimální a nespecifická. Dekompenzace cirhózy je definována zejména retencí tekutin vytvořením ascitu a tvorbou otoků, dále i svalovou atrofií, krvácením, pigmentací a ostatními typickými příznaky. 2.1. Ascites 2.1.1. Definice Ascites je definován přítomností více než 25ml tekutiny v peritoneální dutině (Møller et al., 2008) a je nejčastější komplikací cirhózy, která vede k nutnosti pacienta hospitalizovat (Gines et al., 1987). Během 10 let sledování se ascites objeví cca u poloviny pacientů (Planas et al., 2006). Vznik a vývoj retence tekutin u cirhózy je důležitým milníkem v jejím přirozeném vývoji: Asi 15% pacientů s ascitem zemře během 1 roku a 44% v průběhu 5 let (Salerno et al., 1993). Podle jiné studie zemře asi 40% pacientů během 2 let (Sherlock et al., 2002). Jiné 12

zdroje udávají šanci na pětileté přežití u pacientů s dekompenzací cirhózy jen asi 20% (Salerno et al., 1993). Prognóza je horší pro pacienty s ascitem refrakterním na léčbu, či v případě bakteriální translokace a vzniku spontánní bakteriální peritonitidy (Rimola et al., 2000, Lata et al, 2009). Klasifikace velikosti ascitu podle International Ascites Clubu ukazuje tabulka 1 (Moore et al., 2003); jiné rozdělení v závislosti na případných komplikacích či odpovědi na terapii ukazuje tabulka 2 (Arroyo et al., 1996). Tabulka 1 Rozdělení ascitu podle velikosti - klasifikace International Ascites Club (Moore et al., 2003). Velikost ascitu Stupeň 1 (mírný) Stupeň 2 (střední) Stupeň 3 (velký) klinicky není patrný, diagnostika sonograficky klinicky patrný tenzní ascitem Tabulka 2 Rozdělení ascitu dle případných komplikací či v závislosti na odpovědi terapeutickou intervenci (Arroyo et al., 1996). nekomplikovaný komplikovaný refrakterní rezistentní na diuretika intolerance diuretik bez přítomnosti infekce či HRS infekce ascitu či přítomnost HRS nemožnost mobilizace pomocí diuretik, časná recidiva po velkoobjemové paracentéze, medikamentózní terapie nezabrání recidivě bez odpovědi na vysoké dávky diuretik netoleruje diuretika či jejich vyšší dávky pro nežádoucí účinky Refrakterní ascites je definován jako přebytek tekutin, který neodpovídá na omezení sodíku v dietě a vysoké dávky diuretik (spironolakton 400 mg/den a furosemid 160 mg/den) nebo se objevuje rychle po paracentéze znovu (Runyon 2009). 13

2.1.2. Patofyziologie Patofyziologie vzniku ascitu byla vysvětlována řadou teorií. V současné době je všeobecně přijímáno, že na počátku vzniku ascitu je zvýšený krevní tlak v jaterních sinusoidách, přičemž svou roli sehrává nejen velikost, ale i samotná lokalizace příčiny portální hypertenze. Při jaterní cirhóze dochází díky fibróze a chaotické regeneraci ke ztrátě morfologické organizace jaterní tkáně a k poruše rovnováhy látek působících vasodilataci (oxid dusný) a vasokonstrikci (angiotensin II, endotelin, tromboxany, leukotrieny a další). Přenesení tlaku z jaterních sinusoid do portálního řečiště vede k nadměrné aktivitě vasodilatačně působících agens, k poklesu periferní a splanchnické cévní rezistence, k relativně nedostatečné náplni krevního řečiště a k poklesu systémového tlaku. Odpovědí je aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron, zvšený tonus sympatiku a vyplavení antidiuretického hormonu. Výsledkem je retence sodíku a vody, což při současném zvýšení permeability cévní stěny splanchnického řečiště vede k tvorbě ascitu. Výše uvedený mechanismus podporuje i přesun lymfy do ascitu, která je díky dilataci cévního řečiště splanchniku produkována v míře překračující drenážní kapacitu lymfatického systému (Kashani et al., 2008). Ascites je tedy výsledkem nedostatečné náplně centrálního řečiště při současném přeplnění cirkulace splanchniku. Případná hypoalbuminémie a pokles onkotického tlaku jsou v současnosti považovány za méně podstatné (Møller et al., 2008). Samotná portální hypertenze, respektive zvýšený tlak v jaterních sinusoidech, je nezbytnou prerekvizitou vzniku ascitu. Důležitá je ovšem i samotná lokalizace obstrukce vedoucí k portální hypertenze. Zatímco u pacientů s prehepatální příčinou (například trombóza v. portae) je ascites vzácný, u jaterní cirhózy (posthepatální etiologie) je velmi častý a v případě Budd-Chiariho syndromu je přítomnost ascitu téměř podmínkou (Møller et al., 2008). Patofyziologii vzniku ascitu při jaterní cirhóze zjednodušuje obrázek 1. 14

Obrázek 1 Patofyziologie vzniku ascitu, hyponatrémie a hepatorenálního syndromu; SNS, sympatický nerovový systém; RAAS, systém renin angiotenzin aldosteron; AVP, arginine-vasopresin; ET, endotelin (upraveno dle Møllera et al., 2008). Cirhóza a jaterní dysfunkce Portální hyperzenze Zvýšená produkce vasodilatans Zvýšený tlak v kapilárách splanchiku Dilatace splanchnických arteriol Rezistence ke konstrikorům, zvýšená produkce vasodilatans Cirhóza a jaterní dysfunkce Portální hyperzenze Centrální hypovolémie Aktivace splanchnických baroreceptorů Aktivace SNS Aktivace RAAS EVP, ET Renální vasokonstrikce Retence soli a vody Zvýšení intravaskulárního objemu Ascites Hyponatrémie Hepatorenální syndrom 15

2.1.3. Diagnostika Terapii ascitu či obecně léčbě jaterní cirhózy by mělo vždy předcházet podrobné klinické i laboratorní vyšetření. Odhalení příčiny vlastní dekompenzace cirhózy (nadměrný příjem soli, krvácení do zažívacího traktu, infekce), případně vyloučení jiných příčin ascitu, může být v dalším postupu klíčové. Rutinním postupem je pečlivá anamnéza zaměřená mimo jiné i na jaterní choroby v rodinné anamnéze, dále prodělaná onemocnění včetně infekčních hepatitid, autoimunitní choroby, přítomnost diabetu, užívané léky se zvážením případné hepatotoxicity, pracovní anamnéza s případnou expozicí toxickým látkám a v neposlední řadě zjištění konzumace alkoholu, případně jiných drog. Klinické vyšetření potvrdí či vyloučí typické známky jaterních chorob, jako je zejména ikterus, pavoučkové névy, splenomegalie, palmární erytém, caput medusae, Dupuytrenovy kontraktury, gynekomastie, hypogonadismus, flapping tremor, faetor hepaticus, anorexie, hubnutí, únava a další. Rutinní je i základní biochemické vyšetření (iontogram, jaterní testy, parametry zánětu, koagulace, albumin atd.), případně i alfa-fetoprotein a karcinoembryonální antigen (CEA) k vyloučení primárního nádoru jater v terénu jaterní cirhózy, případně metastatického jaterního procesu. Samozřejmostí je krevní obraz s diferenciálním rozpočtem. Důležitou roli v diagnostice cirhózy mají i zobrazovacích metody. Cílem není samotná definitivní diagnóza jaterní cirhózy, která nadále vyžaduje bioptický průkaz a pro kterou není ultrasonografie, CT či ani dokonce MRI dostatečně senzitivní. Nezbytné je ovšem zejména posouzení textury tkáně, velikosti jednotlivých laloků, případně odhalení ložisek. Nejčastěji se pro svou dobrou dostupnost, neinvazívnost a nízkou cenu rutině využívá ultrasonografie břicha, případně včetně aplikace kontrastu. UZ současně umožňuje posouzení přítomnosti ascitu, splenomegalie a posouzení toků v portálním řečišti či případné odhalení trombózy porty či jaterních žil. Dopplerovská ultrasonografie současně nabízí možnost kvantifikace portální hypertenze včetně hodnocení terapeutické odpovědi na vasokativní agens (Baik et al., 2006). Výpočetní tomografie či magnetická rezonance nabízí krom výše uvedeného vyšší senzitivitu i specifičnost. Normální nález při vyšetření zobrazovacími metodami však jaterní cirhózu v kompenzovaném stadiu nevylučuje. Relativně novější metodu vyšetření tuhosti jaterní tkáně nabízí elastografie pomocí přístroje FibroScan. Díky své neinvazívnosti a jednoduchosti použití umožňuje nejen relativně spolehlivou diagnostiku (zejména vyloučení) cirhózy, ale i opakovaná vyšetření a sledování dynamiky procesu (Rockey et al., 2008). Součástí diagnostického procesu je i odebrání vzorků ascitu k mikrobiologickému, cytologickému a biochemickému vyšetření. Zejména je nutné vyloučení spontánní bakteriální peri- 16

tonitis (SBP). U cca 25% pacientů s ascitem (Møller et al., 2008) dochází k translokaci bakterií do peritoneální dutiny, a tedy vzniku SBP, což dále zhoršuje již tak neblahou prognózu pacientů a činí ascites refrakterním na terapii. Časná diagnostika a cílená léčba je nezbytná. Diagnostická punkce s vyhodnocením počtu leukocytů v ascitu a odesláním materiálu na mikrobiologické vyšetření je nutná nejen při známkách infekce u cirhotika s ascitem, či i v případě nově vzniklého či refrakterního ascitu, ale i při antibiotické profylaxi krvácení do horního GIT (Kashani et al., 2008). Rozlišujeme pak definitivní SBP (zvýšený počet polymorfonukleárů v ascitu a pozitivní kultivace) a tzv. kultivačně negativní neutrofilní ascites (CNNC culture negative neutrocytic ascites), kdy je množství neutrofilů nadlimitní, nicméně kultivace neprokáže etiologické agens (Lata et al., 2009). Prognóza i terapie obou jednotek je ovšem stejná a rozdělení tak spíše akademické. Cytologické vyšetření dále pomůže vyloučit případnou malignitu (hepatocelulární karcinom, karcinomatóza peritonea) či paramaligní etiologii ascitu nebo jinou patologii (pankreatitida, TBC,..). Součástí diagnostiky je i biopsie jater a histopatologické vyšetření vzorku. Jaterní biopsie je i v současnosti považována za zlatý standart diagnostiky jaterní cirhózy. 2.1.4. Terapie Snaha o kauzální terapii jaterní cirhózy je pochopitelná, nicméně v řadě případů nemožná. Plná reverzibilita rozvinuté jaterní cirhózy není pravděpodobně ani reálná a cílem léčby je v současné době spíše prevence komplikací a kontrola symptomů. Výše uvedené však není důvodem k terapeutickému nihilismu. Alkoholová abstinence v případě toxonutritivního poškození či dobrá kompenzace diabetu v případě NASH se v zásadě kauzálnímu řešení blíží a v řadě případů vede nejen k normalizaci laboratorních parametrů, ale i nezměněné kvalitě života. Základem léčby ascitu jsou režimová opatření a medikace, zejména diuretiky. Léčebné možnosti pro pacienty s refrakterním ascitem jsou: 1) opakované léčebné paracentézy, 2) transplantace jater, 3) transjugulární intrahepatická portosystémová spojka (TIPS), případně chirurgicky založená portokavální anastomóza, 4) peritoneovenózní spojka (Runyon 2009). 17

2.1.4.1. Farmakoterapie a režimová opatření Cílem léčby retence tekutin při jaterní cirhóze je zejména kontrola ascitu, zmírnění symptomů provázejících ascites a dále prevence závažných komplikací, jakými jsou spontánní bakteriální peritonitis a hepatorenální syndrom. Filosofie léčby ascitu je založena na několika opatřeních, které se zavádějí postupně; každý další krok je uplatněn při absenci či nedostatečném efektu předchozí intervence. Základními kameny léčby u pacientů s cirhózou a ascitem jsou klidový režim, restrikce tekutin, omezení sodíku v dietě (2 g/den) a perorálně podávaná diuretika furosemid, verospiron. Je prokázáno, že klid na lůžku zvyšuje odpověď na diuretika snížením hladiny aldosteronu (Trevisani et al., 1992). V klinické praxi je však trvalý klid na lůžku možný jen v iniciální fázi léčby, dlouhodobá aplikace je nerealizovatelná, neboť dochází k prohloubení již často přítomné svalová atrofie a rovněž hrozí riziko dekubitů. Tolerance režimu ze strany pacientů je rovněž nízká. Klid na lůžku není v současnosti doporučován jako součást rutinní terapie (Moore et al., 2006). Také omezení příjmu tekutin v léčbě diluční hyponatrémie je rovněž často doporučováno. Tolerance zejména přísné restrikce je ovšem problematická a důkazy o přínosu této léčebné strategie chybí. Omezení sodíku v dietě je racionální, přínosné a realizovatelné opatření. Snížení příjmu sodíku pod 5,2 případně pod 2g na den často navodí negativní bilanci, zejména v kombinaci s podáváním diuretik. Další snížení příjmu soli již naráží na compliance pacientů. V kombinaci s výše uvedenými režimovými opatřeními je téměř vždy nezbytné použít i diuretika. Podávání spironolaktonu (syntetického antagonisty aldosteron a zástupce kalium šetřících diuretik) a furosemidu (kličkového diuretika) je osvědčenou léčebnou metodou. V úvodní dávce se podává 100mg/den spironolaktonu a 40mg/den furosemidu s postupnou titraci. K prevenci hypokalémie je vhodné dodržet výše uvedený poměr 10:4. Maximální dávka je zpravidla 400mg spironolaktonu na den a 160mg/den furosemidu. Měření tekutinové bilance, váhového úbytku (0,5-1,0 kg/den), případně měření odpadů sodíku je standardním monitoringem pro úpravu dávek. Alternativou k podání spironolaktonu je méně účinný, byť lépe tolerovaný, amilorid v dávce 10-20 mg/den (Kashani et al., 2008). Častou komplikací terapie ascitu diuretiky je sérová hyponatrémie, která je obtížně korigovatelná, často vede k nutnosti snížení dávek diuretik či k ukončení jejich podávání, někdy je nezbytné podat volumexpanzi, paradoxně jsou pak doporučovány i hypertonické roztoky NaCl (Moore et al., 2006). 18

2.1.4.2. Paracentéza Při selhání výše uvedených postupu lze ascites označit za refrakterní. V takové situaci je další terapeutickou možností paracentéza evakuace ascitu. Jakmile začnou být pacienti refrakterní na rutinní medikamentózní léčbu, 21% zemře v průběhu 6 měsíců (Heuman et al., 2004). Podle současných oficiálních doporučení (Runyon, 2009) je u pacientů s refrakterním ascitem opakovaná léčebná punkce ascitu doporučena jako prvořadé terapeutické opatření. S touto léčbou je však stále spojeno několik neobjasněných problematických bodů; jedním z nich je podávání koloidů po punkci. Podle starších doporučení má být po paracentéze u pacientů s cirhózou a ascitem provedena expanze nitrožilního objemu zejména pomocí albuminu. Pokud po paracentéze není provedena expanze objemu, u pacientů se mohou vyvinout hemodynamické změny, hypovolemie vedoucí k hyponatrémii a zhoršení ledvinných funkcí (Moore et al., 2003). Přes toto doporučení neexistuje žádná studie, která by byla dost velká na to, aby prokázala snížené přežití pacientů, jimž plasmaexpandéry podány nebyly ve srovnání s těmi, kteří dostali po paracentéze albumin (Gines et al., 1996). Je však třeba vidět i druhou negativní stránku problému - infuze albuminu podstatně zvyšuje degradaci albuminu a albumin je velmi drahý. Z pohledu extrémně vysokých nákladů na léčbu albuminem by příští studie měly taktéž zahrnovat nákladovou analýzu. V jedné již starší studii bylo prokázáno, že jen 58% podaného albuminu se objevilo v cirkulaci pro jeho zvýšenou degradaci a 15% vzestup sérového albuminu vedl k zvýšení jeho odbourávání o 39% (Rothschild et al., 1964). Studie in vitro dále prokázaly, že zvyšující se koncentrace albuminu v tkáňové kultuře vedla k poklesu jeho syntézy (Pietrangelo et al., 1992). Mimo vysoké ceny roztoku lidského albuminu nese jeho podání riziko infekce neeradikovanými viry nebo nemocí způsobených priony (Moore et al., 2003). Taktéž není jasné, zda nitrožilní podání albuminu nezmění, resp. nezhorší gradient albuminu mezi sérem a ascitem. Systematické vyhodnocení 79 randomizovaných studií používajících albumin v různých situacích, zahrnujících také 10 studií u pacientů s ascitem nevedlo k definitivnímu doporučení, týkajícímu se užívání albuminu (Haynes et al., 2003). Přes tyto nejasnosti je dnes albumin po léčebné paracentéze doporučován a zdá se vhodné, ale nikoliv povinné, podávat albumin, pokud je při paracentéze odebráno více než 5 litrů ascitu (Gines et al., 1988). Jednotlivé studie užívaly 5-10g albuminu na litr odebraného ascitu. Žádná studie však dosud neporovnávala dávky albuminu. Guidelines doporučují provedení dalších studií, částečně i zaměřených na mortalitu jako primární cíl. Použití jiných plasmaexpandérů než albuminu bylo dříve také doporučováno (dextran 70, hydroxyethylstarch a dokonce i solné roztoky), nicméně k prodloužení přežití nevedly (Gines et al., 1996). Rovněž terlipressin byl v jedné tuzemské studii u pacientů s tenzním ascitem použit se srovnatelným preventivním vli- 19

vem na hemodynamiku jako měl albumin (Lata et al., 2007). Žádná studie sledující hemodynamiku po paracentéze nebyla prováděna přímým měřením oběhových parametrů s výjimkou tlaku a pulsu; všechny usuzovaly jen nepřímo ze změn plasmatické reninové aktivity a aldosteronu, o kterých je známo, že jsou velmi citlivé na správný metodický postup. Podle posledních (2009) oficiálních doporučení pro léčbu refrakterního ascitu u cirhózy (Runion 2009) zbývá několik otázek, které je třeba zodpovědět: Není sice jasné, zda vůbec má být albumin či jiné plasmaexpandéry po paracentéze podávány, nicméně podání albuminu u paracentézy nad 5 litrů je odůvodněné, ovšem nikoliv povinné. Kombinace paracentézy s podáním diuretik je nezbytná v prevenci časné recidivy ascitu. 2.1.4.3. TIPS Další alternativou v terapii refrakterního ascitu je založení TIPS (transjugulární portosystémový zkrat). Dle literatury je TIPS v ovlivnění mortality účinnější než velkoobjemové paracentézy (Narahara Y et al. 2011), nicméně jeho použití je vzhledem k riziku vzniku či zhoršení jaterní encefalopatie vyhrazeno pro pacienty s méně pokročilou jaterní chorobou ve stádiu Child B (Lebrec et al., 1996). Alternativou TIPS je chirurgické založení portokavální anastomózy nejčastěji formou distální splenorenální spojky; hlavní kontraindikace a limitace jsou ošem podobné, byť u chirurgicky založených periferních spojek je udávána menší tendence ke vzniku enecefalopatie ve srovnání s centrálně založeným TIPS (Ehrmann J et al., 2006). 2.1.4.4. Transplantace jater Vzhledem ke špatné prognóze pacientů s refrakterním ascitem by měla být vždy zvážena i možnost transplantace jater. Tématu je věnována samostatná kapitola. 20

2.2 Hemodynamické změny u jaterní cirhózy 2.2.1. Portální hypertenze a její komplikace 2.2.1.1 Definice Portální hypertenze je definována jako tlakový gradient mezi portálním řečištěm a jaterními žilami nad 10mmHg. Hlavní komplikací portální hypertenze je krvácení z jícnových a gastrických varixů, které se objevuje zpravidla při tlaku nad 12mmHg (Villanueva C, et al., 2008). 2.2.1.2 Patofyziologie Při vzniku portální hypertenze dochází ke zvýšení rezistence portálního řečiště a/nebo zvýšení průtoku krve portou. Za normálních okolností protéká portální i arteriální krev bohatě fenestrovanými jaterními sinusoidy s nízkou vaskulární rezistencí. Nekróza hepatocytů vede k fibriotizace, chaotické regeneraci, později k cirhóze. Dochází ke ztrátě morfologické a funkční logiky stavby jaterní tkáně. Jaterních sinusoidy přicházejí o své fenestrace, jejich vaskulární rezistence narůstá, dochází k jejich kapilarizaci. Omezení krevního průtoku sinusoidy vede k městnání v Disseho prostoru. Dříve perisinusoidální hepatocty jsou produkovaným fibrinem izolovány od portální krve. Portální krev hepatocty obchází, je zkratována přímo do centrálních a dále jaterních žil (Schuppan D. et al. 2008). Současně dochází ke ztrátě rovnováhy vasokonstriktorů (endotelin, angiotensin II, prostacyklin) a vasodilatancií (oxid dusný) - viz výše. Vasodilatace splanchnického řečiště vede ke zvýšení průtoku krve přes portální řečiště, kde následně stoupá tlak a vzniká portální hypertenze. Vysoký tlak v portálním řečišti vede k formaci portokaválních anastomóz, kterými je zkratováno až 90% průtoku porty. Klinicky nejvýznamnější jsou žíly v oblasti gastroesofageální junkce jícnové varixy. Krvácení z jícnových varixů má značný dopad na morbiditu a mortalitu cirhotiků. Časné rozpoznání rizika krvácení může při správné terapii změnit osud pacientů. 21

2.2.1.3 Diagnostika Zlatým standardem diagnostiky portální hypertenze je přímé měření tlakového gradientu mezi portou a jaterními žilami. Pro svou invazivnost však není pro široké a opakované použití ideální. K dispozici jsou ale i další metody: angiografie pomocí výpočetní tomografie či magnetické rezonance, jícnová endosonografie, transabdominální barevná dopplerovská sonografie, nepřímé měření tlaku v jícnových varixech endoskopicky (Sgouros SN et al. 2009). 2.2.1.4 Prevence, terapie Léčba portální hypertenze respektive prevence krvácení z jícnových varixů má zásadní dopad na prognózu pacientů. Je prokázáno, že pokles tlaku v portě pod 12mmHg a/nebo alespoň o 20% v porovnání se vstupní hodnotou je spojen se snížením rizika krvácení či v druhém případě dokonce i mortality (D'Amico G, et al. 2006). Krvácení z jícnových varixů je dramatický a akutní stav bezprostředně hrozící smrtí nemocného. Nespecifická terapie je založena na oběhové stabilizaci, kontrole vnitřního prostředí, zajištění dýchacích cest, podávání krevních derivátů a antibiotické profylaxi. Specifická léčba je zaměřena na zástavu krvácení, přičemž jsou k dispozici dvě vzájemně se doplňující strategie: endoskopické ošetření (sklerotizace, ligace) či podání vasoaktivních léků (somatostatin, vasopressin, terlipressin, octreotid). V současné době není prokázána nadřazenost ani jedné z metod jako léčby první volby (D'Amico G, et al., 2010). Pokud selžou endoskopické metody, akutní krvácení lze zastavit i urgentním provedením TIPS. V primární a sekundární prevenci krvácení z jícnových varixů se uplatňují zejména neselektivní β-blokátory (propranolol, trimepranol, carvedilol, nadolol), případně v kombinaci s podáváním isosorbid mononitrátu. Duální léčba je v některých studiích prokázána jako účinnější (Merkel et al., 1996). Úspěšně byly použity i ACE inhibitory (Svoboda et al., 1992). Endoskopická ligace je v současné době vyhrazena pouze pro prevenci sekundární, přičemž farmakoterapie je považována za stejně účinnou jako endoskopické ošetření (Ding SH et al., 2009). Za ideální je považována kombinace obou metod (Funakoshi N et al., 2010). Ligace má vzhledem k lepším výsledkům (komplikace, recidiva krvácení) přednost před skleroterapií (de la Peña J., et al, 1999). Další možností v sekundární prevenci, a to zejména po selhání výše uvedených postupů je založení TIPS, případně chirurgické vytvoření portokavální anastomózy. Oba postupy jsou v prevenci recidivy krvácení stejně účinné, nicméně oba jsou zatíženy i rizikem vzniku encefalopatie a tudíž vyhrazeny pro pacienty ve třídě A a B dle Childa (Kravetz D., 2007). TIPS umožňuje kontrolu krvácení i u pacientů jinak kontraindikovaných k chirurgickému výkonu a celko- 22

vé anestézii, nicméně je prokázána potřeba častějších reintervencí k udržení jeho průchodnosti ve srovnání s chirurgicky založenou anastomózou. Nedávno publikovaná metaanalýza vychází i ve prospěch nižší mortality při chirurgické léčbě (Clark W., et al, 2010). 2.2.2. Cirhotická kardiomyopatie 2.2.2.1. Definice Cirhotická kardiomyopatie je řazena mezi metabolické kardiomyopatie. Diagnostická kritéria jednotlivých autorů se liší. Obecně je cirhotická kardiomyopatie definována klidovou hyperkontraktilitou se zvýšeným klidovým srdečním výdejem a naopak sníženou kontraktilní odpovědí myokardu na zátěž (fyziologickou či farmakologickou). Dalším kritériem je systolická a/nebo diastolická dysfunkce. Rovněž jsou přítomny elektrofyziologické abnormity: prodloužení QT intervalu, chronotropní inkompetence. Osoby trpící CKMP nemají klidové známky srdečního selhávání. (Ke stanovení diagnózy nemusí být splněna všechna kritéria.) Jsou popisovány i organické změny ve smyslu hypertrofie levé komory. V minulosti předpokládaná souvislost s kardiotoxicitou alkoholu se nepotvrdila. CKMP se vyskytuje u všech typů jaterních cirhóz, bez ohledu na etiologii. CKMP by tedy neměla být s alkoholickou kardiomyopatií zaměňována. Jedná se o jinou klinickou jednotku, nicméně možný subklinický vliv alkoholu na srdeční tkáň (zejména ve středoevropských podmínkách, kde alkoholické cirhózy dominují), nelze pominout. Podobně nelze zanedbat ani vliv dalších možných kardiálních komorbidit: hypertenze, ischemické choroby srdečním, případné chlopenní vady atd. Dříve široce přijímané dogma o absenci aterosklerózy u alkoholiků je nyní zpochybňováno. Předpokládá se reverzibilita srdečního poškození po úspěšné transplantaci (Huffman C, et al., 2010). Skutečná prevalence cirhotické kardiomyopatie není přesně známa. Příčinou je nejednotná definice, absence jednoduchého a spolehlivého screeningového testu a již výše zmíněná absence zájmu mnohých hepatologů o srdeční symptomatologii. Dalším problémem je sama klidová oligo- či asymptomatičnost vlastního onemocnění. Navíc i sama jaterní cirhóza v kompenzovaném stadiu často uniká diagnóze. Pokud by k diagnóze CKMP stačil jen průkaz diastolické dysfunkce, pak ve stadiu dekompenzace by CKMP trpěla velká část pacientů. Izolovaná diastolická dysfunkce je ovšem přítomna u řady jinak zdravých pacientů nad 50 let. Uvážíme-li dále prevalenci například esenciální arteriální hypertenze v běžné populaci (nebo 23

dokonce v populaci konzumentů alkoholu, ze které se většina našich cirhotiků rekrutuje), která rovněž plnění levé komory zásadně ovlivňuje, je zřejmé, že kritérium diastolické dysfunkce k diagnóze nemůže stačit. Navíc v běžné klinické praxi ovlivňují plnění levé komory i další faktory. Nelze vyloučit například skrytou formu ischemické choroby srdeční, a to zejména při vysoké prevelanci diabetu (často se jedná o sekundární diabetes při současně přítomné toxonutritivní pankreatopatii). 2.2.2.2. Patofyziologie Patofyziologicky se uplatňuje převaha vasodilatačně a negativně inotropně působících látek zejména v periferní cirkulaci (natriuretické peptidy, endokanabinoidy, NO, ), dále snížená citlivost na vasokonstriktory na úrovní receptorů (katecholaminy, systém reninangiotenzin aldosteron), zmiňovány jsou i dysfunkce autonomního nervového systému, změny morfologie i funkce plazmatické membrány a iontových kanálů (Ward C et al., 1997). Výsledkem je vasodilatace cévního řečiště trávicího traktu a periferie, vasokonstrikce v ledvinách, klinicky pak zvýšení srdeční frekvence a srdečního výdeje s poklesem TK a periferní cévní rezistence (Henriksen JH et al., 2009, Sherlock S, et al., 2002). Jiní autoři se zaměřují na změny složení membrány a funkce iontových kanálů kardiomyocytů při cirhóze (Ma Z et al., 1994). Většina prací se v minulosti zabývala studiemi cirhózy převážně alkoholické etiologie. Samotná cirhotické kardiomyopatie tak byla dříve zpochybňována jako pouhá podjednotka alkoholického poškození srdce. Nicméně výše uvedené funkční i morfologické změny byly později popsány i u nealkoholických cirhóz. Navíc patofyziologie alkoholické kardiomyopatie je zcela odlišná: příčinou morfologických a funkčních změn je poškození syntézy některých proteinů srdečního svalu při chronickém abusu alkoholu (Patel et al., 1998, Fogle et al., 2010). Přesto se diskuzím o možném překrývání obou jednotek nevyhneme. Ve výsledku se pak příčiny mohou sčítat či dokonce násobit. 2.2.2.3. Diagnostika Diagnostika syndromu je komplexní: v současnosti neexistuje jednoduchý, neinvazivní test. Neexistují ani pevná, všeobecně přijímaná diagnostická kritéria. Klinický nález stran kardiální symptomatologie je typicky chudý, neboť manifestace srdeční slabosti je vzácná. Vasodilatace přítomná při jaterní cirhóze snížením afterloadu navíc de 24

facto manifestaci srdeční slabosti sama brání. Další komplikace přinášejí příznaky jaterní cirhózy: periferní otoky, ascites, případně i dušnost jsou známky společné jak pro jaterní cirhózu, tak pro kardiální městnání. Dušnost při jaterní cirhóze je způsobena většinou pleurálním výpotkem při průniku ascitu do hrudníku, případně omezením funkce dýchacích svalů při tenzním ascitu. Kardiální dyspnoe je pak způsobena (většinou) žilní kongescí. Výsledná symptomatologie obou stavů je ovšem podobná. Klinické vyšetření tak nedokáže samo o sobě spolehlivě odlišit etiologii jednotlivých symptomů. Pro bližší diagnostiku je nejčastěji doporučováno vyšetření biochemických markerů, zejména troponinu a natriuretických peptidů, klidová echokardiografie se zaměřením na některé parametry systolické či diastolické funkce včetně tkáňové dopplerovské echokardiografie. Jiní doporučují zátěžovou echokardiografii s farmakologickou či dynamickou zátěží. Farmakologická zátěž, zpravidla s dobutaminem, není ovšem ideální, vzhledem k prokázané snížené citlivosti receptorů na katecholaminy při cirhóze (Baik SK et al., 2007). Rovněž dynamickou zátěž nelze obecně ke skríningu doporučit; v dekompenzovaném stadiu je přímo kontraindikována. V současné době se jako nejvhodnější a současně dostupné vyšetření jeví klidová echokardiografie včetně vyšetření diastolické funkce tkáňovým dopplerem, případně vyšetření srdce magnetickou rezonancí (Baik et al., 2007). Další diagnostické vodítko mohou poskytnout elektrofyziologické změny. V minulosti byl v oblasti výzkumného zájmu zejména korigovaný QT interval. Prodloužení QTc nad 440ms je dle literárních údajů přítomno u 30-60% cirhotiků (Kosar et al., 2007). Patofyziologicky se předpokládají funkční změny některých iontových kanálů membrán kardiomyocytů. Prodloužení QTc většinou mizí po úspěšné transplantaci (Bal et al., 2003). U kardiaků je prodloužení QT považováno za rizikový faktor komorových arytmií, nicméně u cirhotiků je náhlá srdeční smrt popisována vzácně. Klinický dopad elektrofyziologických změn při cirhóze je tedy nejasný. Diferenciální diagnostika cirhotické kardiomyopatie je poměrně složitá. Exaktní diagnóza samotné cirhózy je založena na morfologickém průkazu. V klinické praxi se však často setkáme s cirhózou v pozdějších stádiích, kdy jaterní biopsie není pro diagnózu nezbytná, a ta je pak založena na anamnéze, klinickém a laboratorním vyšetřením, zobrazovacích metodách (sonografie, magnetická rezonance). CKMP je diagnózou per exclusionem tedy po vyloučení všech ostatních příčin srdečního selhání. Přítomnost jaterní cirhózy je ovšem nezbytnou podmínkou. Problematika odlišení toxického vlivu alkoholu a alkoholické kardiomyopatie je zmíněna výše. Dalším možným zdojem bias je vysoká prevalence komorbidit v současné populaci: hy- 25

pertenze (často zejména u pacientů s abusem alkoholu neléčené či špatně kontrolované), ICHS (absence aterosklerózy u alkoholiků již není dogma), diabetu (toxonutritivní pankreatopatie pijáků se vznikem sekundárního diabetu nejsou vzácné). Nelze opomenout ani přítomnost případných chlopenních vad. Pouhé pečlivé klinické vyšetření a anamnéza tak nemusí být vždy dostačující a často je nezbytné doplnit další vyšetření (echokardiografie, zátěžové testy, metody nukleární kardiologie, koronarografie, vyšetření očního pozadí). 2.2.2.4. Klinické souvislosti Výše uvedená problematika se jeví jako sice zajímavá, nicméně na první pohled jen ryze teoretická záležitost. CKMP je typicky klidově asymptomatická a k její manifestaci dochází teprve při zátěži například transplantaci jater. Při pohledu na statistiku příčin smrti po Tx jater však srdeční selhání figuruje již na třetím místě (Naveau et al., 2005), přičemž k manifestaci těžkého srdečního selhání dochází i u pacientů bez předchozích symptomů kardiální nedostatečnosti, bez anamnézy srdeční choroby. Ve světle výše uvedeného se tak CKMP stává více než pouhým teoretickým cvičením. Další možnou příčinou manifestace CKMP je založení transjugulárního portosystémového zkratu při terapii ascitu či recidivujícího krvácení z jícnových varixů. Náhlé zvýšení preloadu zkratováním většího množství portální krve do systémového oběhu může vést k manifestaci srdečního selhání, jak prokázali četné menší studie. Italští autoři považují diastolickou dysfunkci stanovenou pomocí transmitrálního průtoku za faktor predikující špatnou prognózu cirhotika po založení TIPS (Cazzaniga et al., 2007). Zátěž pro cirhotika představuje i infekce typicky spontánní bakteriální peritonitida, ale i například pneumonie a jiné. Dalším příkladem může být operační zátěž. Rovněž velkoobjemová paracentéza může u pacienta s latentním srdečním selháním vyvolat ataku srdeční slabosti. Preventivní podání albuminu či terlipresinu v souvislosti s výkonem je jak výše uvedeno doporučováno, nicméně efekt na srdeční funkci není jasný. Nelze vyloučit ani podíl cirhotické kardiomyopatie na patofyziologii hepatorenálního syndromu. Ruiz-del-Arbol et al. (2005) prokázali, že srdeční výdej a plazmatická reninová aktivita je u cirhotiků, kteří se později manifestovali pod obrazem hepatorenálního syndromu (HRS), nižší ve srovnání s cirhoticky, u kterých k rozvoji HRS nedošlo. Uzavírají, že HRS je výsledkem nízkého srdečního výdeje v přítomnosti excesivní periferní arteriální vasodilatace. 26

2.2.2.5. Terapie Samotná definice a diagnostika CKMP je komplikovaná a situace není lepší ani při pohledu na její léčbu. Je ale pravděpodobné, že časná diagnostika CKMP umožní prevenci rozvoje manifestního srdečního selhání při zátěži a pomůže i při výběru vhodných pacientů k jednotlivým invazivním procedurám. Terapie je vzhledem k absenci dat empirická, symptomatická a nespecifická. Důležité je vůbec na možnost diagnózy srdečního selhání u cirhotika pomyslet a pokusit se zaměřit na prevenci jejího vzniku: ať už šetrným podáváním infůzí, sledováním bilance tekutin, časnou podporou diurézy aplikací furosemidu. V dlouhodobé léčbě v úvahu připadá podání beta-blokátorů, inhibitorů osy renin angiotezin, antagonistů aldosteronu. Data jsou ovšem kontroverzní a další studie nezbytné. Léčba manifestního městnavého srdečního selhání se nijak neliší od jiných forem kardiální dekompenzace: kyslík, diuretika, klid na lůžku, opatrná kontrola krevního tlaku. Ideální řešením přes riziko přechodného perioperačního zhoršení je pak transplantace jater: funkční i morfologické poškození srdečního svalu je reverzibilní (Park et al., 1985). 2.2.3. Portopulmonální hypertenze, hepatopulmonární syndrom Stranou hemodynamických změn při jaterní cirhóze nemůže zůstat ani plicní cirkulace, pravé srdce a samotné plíce. Mezi plicní komplikace patři mimo plicního výpotku, který nezřídka provází objemné ascity a jehož patolofyziologie je podobná jako samotného ascitu, i portopulmonální hypertenze a hepatopulmonární syndrom. Portopulmonální hypertenze je definována jako jaterní chorobou způsobené pravostranné srdeční selhání/insuficience na podkladě plicní arteriální hypertenze (střední tlak v plícnici nad 25mmHg). Pro patofyziologii změn plicního arteriálního řečiště je typická proliferace endotelu i hladké svaloviny cévní stěny, vasokonstrikce, trombóza a/nebo fibróza. Etiologie plicní hypertenze cirhotiků je ovšem komplexnější: vedle výše zmíněné vaskulopatie (arteriopatie) nutno zmínit i hyperdynamickou cirkulaci, hypervolémii či například případnou přítomnost hrudních výpotků, které objemné ascity nezřídka provázejí. Incidence portopulmonální hypertenze mezi kandidáty transplantace jater je udávána 4-15% (Krowka et al., 2004a), přičemž případná transplantace jater proces zpravidla nezvrátí. Kritéria portopulmonální hypertenze: portální hypertenze (nutný předpoklad) střední tlak v plícnici >25mmHg 27

PCWP > 15mmHg Plicní vaskulární rezistence >3 Woodovy jednotky absence jiné příčiny plicní hypertenze Prognóza pacientů s portopulmonální hypertenzí je horší než u normotenzních, riziko fatálního selhání pravé komory během ortotopické transplantace jater se udává asi 35% (Krowka et al., 2004b). Symptomatologie je v časných stádiích nespecifická a často se kryje s příznaky jaterního a/nebo srdečního selhání (dušnost, otoky, únava). Ani klinický nález není většinou diagnostický. RTG změny srdce či EKG jsou v pokročilých stádiích hrubě patologické, nicméně pro časnou diagnostiku se nehodí. Vhodnou skríningovou metodu díky schopnosti odhadu systolického tlaku v plícnici naopak představuje transtorakální dopplerovská echokardiografie. Ultrazvuk ovšem vždy neumožňuje spolehlivě odlišit skutečnou portopulmonální hypertenzi od ostatních příčin vysokého tlaku v plícnici (například hypervolémie, hyperdynamická cirkulace, postkapilární plicní hypertenze). Definitivní průkaz tak může vyžadovat provedení pravostranná katetrizace. V dnešní době je možná i specifická terapie zaměřená na snížení tlaku v plícnici, což umožňuje snížit riziko selhání pravého srdce již před (epoprostenol), či přímo během transplantace jater (inhalační iloprost, oxid dusný), (Ramsey et al., 2004). Hepatopulmonární syndrom je definován jako těžká arteriální hypoxie na podkladě plicní vasodilatace při pokročilém selhání jater. Ve srovnání s portopulmonální hypertezí se jedná se o jinou nosologickou jednotku s vlastní patofyziologií, která je de facto opakem portopulmonální hypertenze. Příčinou je totiž nikoliv konstricke plicních cév, ale intrapulmonární vaskulární dilatace, která způsobí nepoměr mezi nadměrnou perfůzí a neadekvátní ventilací. Na hypoxii se může podílet i plicní hypoventilace při objemném ascitu omezujícím pohyby bránice či s ascitem asociovaný fluidothorax vedoucí k plicní atelaktáze. Literatura uvádí incidenci syndromu s velkým rozptylem 4-29% pacientů s jaterní chorobou (Hoeper et al., 2005). Za plicní vasodilataci je pravděpodobně odpovědná nadměrná produkce vasodilatans v zažívacím traktu, jehož funkce je alterována portální hypertenzí a bakteriální translokací. Vedoucím klinickým příznakem je cyanóza a dušnost, která se typicky zhoršuje při vertikalizaci (další zvýšení již tak excesivní perfůze bazálních částí plic vlivem gravitace). Terapie spočívá zejména v podávání kyslíku. Terapie cílená na omezení plicní vasodilatace k dispozici dosud není, relativně nejblíže kauzálnímu řešení jsou postupy cílené na snížení tlaku v portálním řečišti (nitráty, β-blokátory), či léčba zaměřená na bakteriální translokaci (antibiotika). Po úspěšné transplantaci jater syndrom zpravidla mizí (Krowka et al., 2004a). 28