Přednáška 4 Zvětšování velikosti částic, granulace Snímek 2: Proč zvyšovat velikost částic Zvětšování velikosti částic je ve farmaceutickém průmyslu často využívanou operací. Zvětšením velikosti částic se umožní využití prachového podílu, který by jinak byl velmi náchylný k segregaci, omezí se prašnost, obvykle se zlepší tokové vlastnosti. Aglomerační procesy zpravidla vedou kromě zvětšení částic ke zúžení distribuce velikosti, což sníží variabilitu sypné hustoty, a tak usnadní tabletování a objemové odměřování jednotek. U směsí je průvodním jevem aglomerace fixace homogenity na takové úrovni, na jaké je při vstupu do aglomeračního procesu. Snímek 3: Zvýšení velikosti částic Nejčastější operací vedoucí k řízené aglomeraci je granulace. Vlhká granulace (v mixérech) vede k hutným granulím, granule z fluidní granulace mají nižší hustotu. U obou z nich se částice spojují za přítomnosti kapaliny. Kompaktace (suchá granulace) využívá ke spojení částic vysoký tlak na podobném principu jako tabletace. K vlhké granulaci mají blízko extrudační a peletizační procesy, které také zpravidla vycházejí z vlhké směsi. Snímek 4: Síly mezi částicemi Pro zvětšování velikosti částic je nezbytné jejich spojování aglomerace. Ta je možná díky přitažlivým silám mezi částicemi. Van der Waalsovy interakce mezi pevnými částicemi jsou nejslabší přitažlivé síly mezi molekulami (E ~ 0.1 ev). Silnější jsou tyto interakce mezi adsorbovanými vrstvami kapaliny, jelikož kapalina snadno může měnit tvar, filmy se mohou dostat do větší blízkosti a spojení má větší energii. Kapalinové můstky jsou již makroskopické síly a jejich podstatou je smáčení pevné částice kapalinou a povrchové napětí této kapaliny. Snímek 5: Síly mezi částicemi Elektrostatické síly vznikají přestupem elektronů mezi povrchy (třením), nevyžadují povrchový kontakt dlouhý dosah. Pevné můstky mohou vznikat nejčastěji z kapalinových můstků jejich vysušením. Krystalové můstky vznikají navlhčením, částečným rozpuštěním prášku a opětovým vysušením, Pojivové můstky vznikají vysušením roztoku pojiva. Snímek 6: Granulace Přínosy granulovaného produktu spočívají v tom, že neobsahuje prachové částice, má dobré tokové vlastnosti, dávkovatelnost, tabletovatelnost, dobrou rozpustnost. Snímek 7: Vlhká granulace: princip Vlhká granulace probíhá tak, že se prášková látka zvlhčí vlhčivem, nebo roztokem pojiva a mechanickým namáháním se promíchává, takže vznikají kapalinové můstky. Jejich charakter a proto i charakter vznikajících granulí se může v průběhu procesu měnit. Typicky dochází ke zhutňování granulí a jejiich vzájemnému spojování růstu. Snímek 8: Růst velikosti granulí Na obrázku je příklad vzorků granulátu odebíraného průběžně během granulace.
Snímek 9: Fáze procesu vlhké granulace Vlhká granulace má několik fází. Pre-homogenizace je počáteční suché předmíchání směsi prášků, poté následuje za pokračujícího míchání postřik roztokem pojiva (nebo postřik prášku obsahujícího pojivo rozpouštědlem (vlhčivem)). Poté dochází ke tvorbě granulí. Vlhké granule se suší a při sušení granulí se kapalinové můstky mění na pevné a vzniká stabilní produkt granulát. Snímek 10-11: Pojiva V praxi se používá řada pojiv (Binding agents, Granulating agents). Škrob (v množství 5 25 %) je historicky používané pojivo. Má nesnadné použití kvůli pomalé rozpustnosti. Častěji se používá předželovaný škrob (0,1 0,5 %), rozpustný ve studené vodě, takže je omezeně možno přimíchávat jej do prášku a pouze vlhčit. Další přírodní pojiva zahrnují arabskou gumu, kys. alginovou, algináty, želatinu, glukóza, apod. Moderní pojiva mohou být přimíchávaná do prášku. Každé má jisté výhody a nevýhody. Snímek 12: Volba pojiva Vlastnosti prášku a pojiva musí být kompatibilní. Je nutná dobrá smáčivost a rychlá penetrace roztoku do prášku. Také použité rozpouštědlo musí být kompatibilní s práškem. Množství pojiva zvyšuje snadnost granulace a pevnost granulí, může hydrofilizovat povrch hydrofóbního léčiva, ale má negativa v tom, že zhoršuje desintegraci finálních tablet a může zhoršovat disoluční charakteristiky. Snímek 13: Vazby v částicích granulátů Vazby v částicích granulátů zahrnují mezipovrchové síly v mobilním filmu kapaliny uvnitř granulí, kohezivní síly imobilního kapalného filmu mezi primárními částicemi (kapilární síly), pevné můstky po odpaření rozpouštědla. Snímek 14: Mechanismus vhlké granulace V mechanismu vlhké granulace rozpoznáváme několik pochodů. Nukleace je počáteční pochod, který spočívá v tom, že kapka vlhčiva dopadne na práškové lože a vsákne se do něj, obalí částice kapalným filmem a pomocí tohoto filmu a kapilárních sil, drží tento shluk částic (nukleum) pohromadě. Mechanickým působením se částice v nukleu dostávají blíže k sobě, což způsobí, že vlhčivo je vymačkáváno na povrch. Vlhký povrch je pak přístupný pro spojování granulí, obalování granulí práškem (vrstvení) nebo přenos částí granulí mezi sebou. Pokud je mechanické namáhání příliš velké, dochází k oděru a rozpadu granulí. Snímek 15: Smáčení a nukleace Smáčení a rovnoměrnost rozdělení vlhčiva do prášku ovlivňuje velikost a počet vznikajících nukleí a následně tak ovlivňuje tvorbu a velikost granulí. Rovnoměrná distribuce vlhčiva přispívá k rovnoměrnosti velikosti granulí (úzké distribuci VČ). Smáčení lze charakterizovat rychlostí penetrace, která se měří buď Washburnovým testem, nebo měřením doby penetrace. Washburnův test měří základní parametry kapaliny a prášku (povrchové napětí, porozitu, kontaktní úhel, viskozitu, velikost kapek), z nichž se provede výpočet rychlosti
vsakování (experimentálně náročné). Jednodušší je měření penetrační doby, tedy stanovení doby vsakování kapky o známé velikosti do definovaného lože. Snímek 16: Postřik prášku Způsob a intenzita postřiku práškového lože ovlivňuje to, jakým způsobem budou kapky vlhčiva dopadat na práškové lože. Kapky mohou dopadat odděleně a potom produkují velký počet malých nukleí rovnoměrné velikosti. Dopadají-li kapky hustěji vedle sebe, mohou se překrývat a vzniká tak širší distribuce obecně větších kapek, které dávají vzniknout menšímu počtu větších, méně rovnoměrně distribuovaných nukleí. Účinnost sprejování závisí na zařízení. Charakter sprejového toku nezávislý na celkové velikosti procesu je možno vyjádřit bezrozměrným faktorem sprejového toku, který je poměrem objemového průtoku vlhčiva do postřiku a teoretické rychlosti jakou může lože přijímat kapky, aby se ještě nepřekrývaly. Tato teoretická rychlost ve jmenovateli zlomku je dána rychlostí, kterou povrch lože pod tryskou ubíhá, šířkou trysky (tedy šířkou postřikovaného pásu) a výškou kapky na loži reprezentovanou jejím průměrem. Ideální je nízký bezrozměrný faktor sprejového toku, který odpovídá vyšší pravděpodobnosti odděleného dopadu. Snímek 17: Režimy nukleace Režim nukleace závisí jak na způsobu postřiku, tak i na rychlosti vsakování vlhčiva. Tyto dva faktory je možné obecně charakterizovat faktorem sprejového toku a dobou permeace. Kapkově řízený nukleační režim lze nalézt v oblasti nízkého sprejového faktoru a rychlého vsakování /krátká doba permeace). Tento nukleační režim vede k nejužší distribuci velikosti nukleí, která jsou relativně nejmenší a je jich nejvíce. Jestliže se u materiálu s krátkou dobou permeace zvyšuje faktor sprejového toku, distribuce velikosti nukleí se rozšiřuje směrem k větším nukleím. V extrémním případě velmi vysokého sprejového toku dojde k tzv. hrudkování (Caking), tedy tvorbě velkých volných nukleí vzniklých z mnoha kapek. V oblasti pomalé permeace se nachází mechanický disperzní režim, v němž je velikost nukleí řízená parametry míchadel a míchání. Distribuce velikosti nukleí je nezávislá na faktoru sprejového toku, nuklea však bývají větší a mají méně rovnoměrnou distribuci velikosti. Snímek 18: Ideální podmínky smáčení Z výše uvedeného vyplývá, že pro granulaci, která má produkovat pokud možno uniformní částice je výhodný kapkově řízený nukleační režim, tedy režim s nízkým faktorem sprejového toku a krátkou dobou penetrace, kdy kapka dopadne na povrch prášku aniž by potkala jinou kapku, vytvoří jádro nové granule a dostatečná rychlost vsakování způsobí, že kapka se vstřebá dříve než se dané místo opět dostane pod trysku. Snímek 19: Vliv množství pojiva na aglomeraci Podle množství kapaliny mohou aglomeráty vytvářet různé typy kapalinových můstků. Kyvadlové můstky vytvářejí adhezní síly způsobené povrchovým napětím kapaliny, mají typický tvar kapalinového spojení a jsou navzájem dobře oddělené. Lanovité můstky obsahují více kapaliny, takže kromě ztluštění spojek jsou již zaplněny některé mezičásticové prostory.
Kapilární spojení vzniká po zaplnění vnitřních mezičásticových prostor kapalinou, kapaliny však není dost na to, aby vystoupila vně aglomerátu. kapilární sání dovnitř částice udržuje aglomerát pohromadě a kapalinu uvnitř. Další zvýšení vede ke vzniku kapky suspenze. Rozhraní g-l je již mimo úzký mezičásticový prostor, kapilární jevy se proto již neuplatňují, a tak pevnost aglomerátu prudce klesá. Snímek 20: Soudržné síly mezi částicemi Obrázek znázorňuje závislost pevnosti aglomerátu v závislosti na množství kapaliny. Ačkoliv lanovité a kapilární aglomeráty jsou pevnější (pevnost vůči fragmentaci) jsou snáze deformovatelné, než aglomeráty s kyvadlovými můstky. Je to dáno vyšším množstvím kapaliny, takže mezičásticové vzdálenosti se mohou více prodloužit, aniž by došlo k fragmentaci. Snímek 21: Zhutňování a růst granulí Zhutnění a růst granulí je zodpovědné na zvětšení velikosti aglomerátů nad rámec původních nukleí a za zvýšení jejich hustoty. Nejdůležitějším pochodem je Spojování (koalescence) granulé, které je rychlé a nepotřebuje přítomnost výchozí granuloviny. Vrstvení spočívá v obalování granule dosud nezgranulovaným materiálem. Přenos oděru představuje výměnu povrchových vrstev mezi dvěma granulemi. Snímek 22: Systémy s vysokou a nízkou deformabilitou Kvůli popisu koalescence je důležité rozlišit mezi systémy s vysokou a nízkou deformabilitou. Deformovatelnost materiálu může ovlivňovat i vlastnosti finálního produktu. Snímek 23: Srážka granulí a koalescence Ke koalescenci může dojít při srážce dvou aglomerátů, pokud je alespoň jeden na povrchu vlhký (má zde na obr. Znázorněnou vrstvičku kapaliny). Ke srážce navíc musí dojít přiměřenou rychlostí. Rychlost musí být alespoň taková, aby došlo k přiblížení částic do takové míry, aby se dotkly povrchy kapalných filmů (koalescence prvního typu). Když rychlost srážky roste, může dokonce dojít i k přiblížení tuhých jader aglomerátů. Tato se od sebe do určité míry snaží odrazit. Ke koalescenci (2. Typu) však přesto ještě může dojít, pokud se zbytková kinetická energie částic po odrazu dokáže spotřebovat na tření ve spojeném kapalném filmu. Snímek 24: Koalescence v nedeformujících systémech To, zda v systému dojde ke koalescenci záleží na relaci mezi kinetickou energií kolidujících částic a míře v jaké se tato energie dokáže při srážce a třením v kapalném filmu disipovat. V nedeformujících systémech je tuto relaci možno vyjádřit jako podíl kinetické energie kolidujících částic a Stokesovy třecí síly, kterou působí kapalina na pohybující se částici. Poměr se nazývá Stokesovo číslo. Snímek 25: Koalescence v nedeformujících systémech Koalescence I. typu může nastat, je-li na povrchu kapalný film. Stokesovo číslo je parametrem rozhodujícím mezi koalescencí II. Typu nebo odrazem částic. Má-li St nízkou hodnotu energie srážky se dissipuje v kapalném filmu na povrchu a dochází ke koalescenci II. Typu. Má-li vysokou hodnotu, je energie srážky je příliš vysoká a ke koalescenci II. typu nedochází.
Snímek 26: Režimy koalescence v nedeformujících systémech V granulátoru nejsou všechny granule stejně velké a je zde určitá distribuce velikostí částic. Proto je zde i distribuce Stokesových čísel pro různě velké granule. Podle St rozlišujeme tři režimy růstu aglomerátů. Neinerciální (nesetrvačný) režim nastává pro relativně malé granule, kdy St je nízké pro malé i velké (relativně) částice, takže téměř všechny srážky vedou ke koalescenci. Proto je tento režim necitlivý na malé změny viskozity, velikosti částic, rychlosti. Inerciální (setrvačný) je přechodový a St je pro některé částice podkritické a pro jiné nadkritické. Pouze některé srážky vedou ke koalescenci a systém je proto velmi citlivý na změnu parametrů ovlivňujících St. Rychlost koalescence je citlivá na malé změny viskozity, velikosti částic, rychlosti. Obalovací režim nastává když St je pro polovinu částic nadkritické. Koalescence částic s podkritickým St je vyvážena rozpadem částic s nadkritickým St a k růstu granulí dochází pouze vrstvením. Snímek 27: Vliv deformovatelnosti granulí Průběh růstu granulí závisí do značné míry na jejich deformaci při procesu. V systémech s vysokou mírou deformace dochází při kolescenci zároveň k deformaci a tedy i zhutnění gnanulí. Při uvedeném zhutnění se vymáčkne kapalina z póru na povrch nově vzniklé granule, který se udržuje trvale vlhký a je proto ihned přístupný pro další koalescenci. Takové systémy proto vykazují ustálený růst, kdy velikost granulí roste v určitém rozmezí s časem lineárně. Rychlost růstu závisí na množství vlhčiva a s jeho rostoucím množstvím se zvyšuje. V systémech s malou mírou deformace musí nově vzniklá granule podstoupit ještě několik dalších srážek (které nevedou k další koalescenci), aby se zdeformovala natolik, že dojde k vymáčknutí kapaliny na povrch granule. Teprve poté je dostupná pro koalescenci. Růst granulí proto vykazuje charakteristické indukční chování dané periodou prakticky konstantní velikosti, v níž probíhá zhutňování, následovanou prudkou koalescencí zhutněných granulí. Snímek 28: Deformační chování Je nutné poznamenat, že deformační chování není pouze vlastností materiálu. Jedná se vždy o relaci mezi mírou namáhání granulí a jejich pevností. Je určené poměrem energie udílené míchadlem k dynamické pevnosti granule a označuje se jako Stokesovo deformační číslo (je to něco trochu jiného než Stokesovo číslo, zde se deformuje celá granule, ne jen povrchový kapalný film) Snímek 29: Mapa růstu granulí Režim růstu granulí je určen jednak mírou deformačního chování (charakterizované Stokesovým deformačním číslem) a také vlhkostí granuloviny dané stupněm nasycení pórů. Příliš vysoká míra deformace zabraňuje nukleaci, vede k drobení granulí a u velmi vlhké směsi vytvoří homogenní pasu nebo suspenzi.při nižší hodnotě Stdef dochází u suššího granulátu k nukleaci, při vyšší míře nasycení pórů kapalinou se podle hodnoty Stdef vyskytuje buď ustálený nebo indukční růst. U velmi vlhkého granulátu nastává velmi rychlý růst, který může vést k přegranulování celé směsi. Snímek 30: Procesy vlhké granulace Procesy vlhké granulace se provozují buď v mechanických nebo fluidních mísičích. Mechanické mísiče mohou být vysokosmykové (typicky s míchadlem v nádobě) nebo nízkosmykové (s rotujícím bubnem nebo jinak tvarovanou nádobou). Fluidní granulace probíhá ve fluidní vrstvě. V uvedené řadě klesá mechanické namáhání granulí a tím také jejich hutnost.
Snímek 31: Vysokosmykové promíchávané granulátory Vysokosmykové granulátory mají podobu míchané nádoby. Typické je použití velkých pomaloběžných míchadel se svislou hřídelí, méně časté je horizontální uspořádání se šnekovým míchadlem. Snímek 32: Nízkosmykové promíchávané granulátory Nízkosmykové jsou charakteristické tím, že případná míchadla směs nehnětou, ale pouze volně promíchávají. Nejčastěji se jedná o rotující tvarovanou nádobu. Snímek 33: Fluidní granulace Fluidní granulace se provozuje jak ve vsádkovém, tak i kontinuálním uspořádání. Vsádkové fluidní granulátory jsou nádobami s přívodem fluidizačního média a horním postřikem nebo spodním postřikem. Velmi často se jedná o tzv. one-pot zařízení, které pracuje napřed jako fluidní granulátor a poté jako fluidní sušárna, což je ekonomicky výhodné. Snímek 34: Fluidní granulace Kontinuální fluidní granulátory jsou také s horním postřikem nebo se spodním postřikem. Zde je prouděním plynu nejen vytvářena fluidní vrstva, ale také zajištěn pomalý posun z jednoho konce granulátoru na druhý v koncové části zařízení funguje jako fluidní sušárna a ze zařízení vystupuje hotový suchý granulát. Snímek 35: Porovnání granulátů Vlhká granulace (vysokosmyková) a fluidní granulace produkují granule různých vlastností, procesy tedy nejsou zaměnitelné. Nízkosmyková granulace se tak často nepoužívá, jelikož produkt je podobný fluidnímu a fluidní granulaci se ve farmaceutických aplikacích dává přednost. Granulát z vysokosmykové granulace je kompaktní, hutnější, méně hygroskopický a má širší distribuci velikosti granulí. Fluidní granulát má vynikající rozpustnost, nižší sypnou hustotu a úzkou distribuce velikosti granulí, kterou lze měnit nastavením parametrů fluidní vrstvy. Snímek 36: Granulátor Typický granulátor je tvořen válcovou nebo kónickou nádobou, v níž je směs promíchávána hlavním míchadlem (hnětačem). Hnětač má pomalé otáčky a sahá typicky přes celou šířku nádoby. Rozdrobňování velkých granulí a čištění hnětače obstarává sekací nůž. V horní části je umístěna postřiková tryska. Snímek 37: Vliv charakteru aglomerátů na proces Průběh granulace lze v provozu sledovat nejlépe podle příkonu hnětače potřebného k udržení konstantních otáček. Jakmile začne docházet k nukleaci směs začne klást větší odpor, který dále roste se zvětšujícími se granulemi a posunu k lanovitým a kapilárním aglomerátům. Pokud se stále přidává vlhčivo, potřebný příkon se sníží, jakmile se aglomeráty začnou stávat kapkovitými to je ale již nežádoucí stav. Snímek 38: Vliv množství pojiva na aglomeraci Mikriskopické snímky ukazují vliv textury granulí na množství přidaného vlhčiva. Poměr L/S představuje poměr mezi objemem vlhčiva a objemem pórů ve výchozí surovině.
Snímek 39: Řízení vlhké granulace Granulace v mísiči je proces, který se musí řídit. Má totiž dynamický průběh, granule postupně rostou a granulaci je třeba ukončit ve stavu, kdy je již většina prášku zgranulována, ale granule ještě nejsou příliš velké. Cílem je tedy dosažení optimálního zgranulování směsi, přičemž je třeba zabránit přegranulování směsi. Hlavním ukazatelem pro monitorování je příkon hlavního míchadla, který má však pouze relativní vypovídací hodnotu. Proces je ovlivněn vlastnostmi materiálu a množstvím přidaného vlhčiva a je na tyto vlastnosti citlivý. Snímky 40-41: Kritické parametry procesu Důležitým parametrem pro udržení procesu pod kontrolou je množství vlhčiva. Ovlivňuje výrazně rychlost granulace, velikost a strukturu granulí a k jeho optimalizaci je zpravidla nutné experimentální studium (poloprovoz, laboratoř). Přenos výsledků na jiný materiál je možný do jisté míry, pokud je materiál podobný pomocí vlhčení do konstantního bezrozměrného stupně zvlhčení. Geometrie granulátoru má vliv na jeho funkci a proto není úplně snadné přenést granulační proces mezi granulátory různých výrobců (různého tvaru) Vlastnosti prášku ovlivňují chování při granulaci. Zásadní je velikost a tvar částic, které ovlivňují porozitu lože. Vliv frekvence sekacího nože je malý, má spíše čistící než zdrobňovací funkci. Rostoucí frekvence otáčení hnětače vede ke snižování podílu hrudek (extrémně velkých granulí), růstu střední velikosti granulí (s výjimkou hrudek), postupné vymizení jemných částic Snímek 42: Vliv frekvence otáčení hnětače Různě velké aparáty (i geometricky podobné) se mohou za stejných podmínek chovat různě. Při přenosu technologie z laboratoře do provozu je třeba provést přenos měřítka. Nejjednodušší pravidlo pro přenos měřítka je zachování shodné obvodové rychlosti hnětače (vlivy ostatních parametrů se zanedbávají). Snímek 43-44: Podobnost granulačních procesů Podobnost aparátů je možné řešit podrobněji rozměrovou analýzou. Nejprve sestavíme seznam všech veličin, které považujeme za významné a vyjádříme jejich rozměr ΔP čistý příkon hnětače, W, kg.m 2.s -3 D průměr hnětače, m N frekvence otáčení hnětače, s -1 h výška vrstvy prášku / granulí, m r sypná hustota granulí, kg.m -3 η dynamická viskozita granuloviny, Pa.s, kg.m -1.s -1 g gravitační zrychlení, m.s -2 Spočítáme základní veličiny, které se v těchto rozměrech vyskytují. Zde to jsou hmotnost, délka, čas Podle Buckinghamova teorému je podobnost procesu nutné definovat tolika bezrozměrnými kritérii, kolik je veličin kolik je základních veličin. Podobnost granulátorů lze tedy hodnotit podle 7 3 = 4
bezrozměrných kritérií. Tato kritéria mohou být definována různě, ale tradičně je to následující sada Newtonovo příkonové číslo, Reynoldsovo číslo, Froudovo číslo, Geometrické číslo. Granulátory sse budou chovat podobně, budou-li mít stejné hodnoty těchto kritérií. Teorii podobnosti lze využít typicky k tomu, že ze v laboratoři zoptimalizují parametry procesu na malém granulátoru. Pro něj je možné spočítat hodnoty všech kritérií podobnosti. Chceme-li, aby se velký provozní granulátor choval podobně, musí mít stejné hodnoty kritérií. Z nich je potom možné spočítat vhodné parametry provozu velkého granulátoru. Snímek 45: Mechanistické modely granulace a jiných operací s práškovými materiály Chování granulátorů je možné popisovat i mechanistickými modely. Tyto modely vypadají podobně jako modely jiných operací zahrnujících částice. Existují dva hlavní přístupy. Monte-Carlo modely popisují detailně mechaniku chování každé jednotlivé částice. Chhování části je řízeno pravděpodobností výskytu jevů. Tyto modely jsou vzhledem k velkému množství částic extrémně náročné na výpočetní výkon Modely kontinua jsou založeny na bilanci populací. Hmota je rozdělena do malého počtu populací (velikostních tříd) a vlastnosti částic v populaci jsou charakterizovány statisticky např. průměrnou vlastností nebo hustotou rozdělení vlastnosti. Rozložení např hmotnosti nebo energie mezi jednotlivé velikostní třídy je možné bilancovat na základě středních hodnot.