Životní cyklus léčivého přípravku v rámci poregistračních procesů a změny v registraci Certifikovaný Regulatory Affairs Manager ve farmacii
DISCLAIMER Prezentující vystupuje pod svým vlastním jménem a prezentované informace a názory představují čistě názory prezentujícího a nemohou být považovány za názory společnosti BOIRON CZ. Při přípravě prezentace nebyly použity a nebudou prezentovány žádné důvěrné interní informace.
Seznam zkratek ATC Anatomical Therapeutical Chemical (Classification System) CAP Centralized Authorization Procedure CMDh Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralized Procedures Human CMS Concerned Member State DCP Decentralized Authorization Procedure DDPS Detailed Description of Pharmacovigilance System EAA European Economic Area eaf electronic Application Form EU European Union EURD European Union Reference Dates (List) LL léčivá látka LP léčivý přípravek MAH Marketing Authorization Holder MRP Mutual Recognition Procedure MS Member State NAR národní registrace PASS Post-authorisation Safety Study PIL Package Information Leaflet PMF Plasma Master File PRAC Pharmacovigilance Risk Assessment Committee PSMF Pharmacovigilance System Master File PSUR Periodic Safety Update Report PSUSA Periodic Safety Update Report Single Assessment QP Qualified Person SÚKL Státní ústav pro kontrolu léčiv RMP Risk Management Plan RMS Reference Member State SmPC Summary of Product Characteristics VAMF Vaccines Master File VPOIS veřejně přístupná odborná informační služba
Obsah Změnové Nařízení 1234/2008 Typy změn (IA, IAIN, IB, II) Změny v označení na obalu a v PIL, které nesouvisí s SmPC Předkládání mock-upů Klasifikace změn Klasifikace podle čl. 5 Nařízení Žádost a validace žádosti Ohlášení a schválení změny, rozhodnutí o změně v registraci Implementace změn, doprodej po schválení změny Rozšíření registrace Duplicitní registrace Převod registrace Prodloužení registrace Sunset Clause Zrušení registrace
Právní minimum Nařízení (Regulations) přímá působnost v celé EU dostupné překlady pro všechny MS stejné datum účinnosti pro všechny MS Směrnice (Directives) přechodné období pro transpozici do národního právního řádu všech MS Pravidla (Guidelines) Doporučení (Recommendations) nezávazná
Změnová nařízení NAŘÍZENÍ 1084/2003 NAŘÍZENÍ 1085/2003 NAŘÍZENÍ 1234/2008 vydáno 24. 11. 2008 účinnost od 1. 1. 2010 pro humánní a veterinární LP, mimo homeopatických a tradičních rostlinných LP jenom pro CAP a MRP/DCP LP NAŘÍZENÍ 712/2012 vydáno 3. 8. 2012 účinnost od 4. 8. 2013 pro humánní a veterinární LP, mimo homeopatických a tradičních rostlinných LP pro CAP, MRP/DCP a NAR LP pro celou EU
Změnové Nařízení 1234/2008 Příloha I Rozšíření registrací (Line Extension) Příloha II Klasifikace změn Příloha III Případy pro seskupení změn Příloha IV Náležitosti, které mají být předloženy Příloha V Změny typu II s 90denním harmonogramem Příloha VI Seznam členských států podle článku 24a
Typy změn Změny typu IA (do and tell) Změny typu IB (tell and do) Změny typu II (velké změny) Rozšíření (Line Extension) nevyžadují předchozí vyžadují předchozí vyžadují předchozí posuzováno jako schválení autoritou schválení autoritou schválení autoritou nová registrace
Změny typu IA změna, která má minimální, nebo vůbec žádný dopad na kvalitu, bezpečnost nebo účinnost daného LP administrativní změny lze podat až 12 měsíců po implementaci formou přehledu všech provedených změn do 30 dní autorita oznámí schválení nebo zamítnutí změny + důvody Příklady Změna kódu ATC Malá změna výrobního procesu účinné látky/konečného přípravku Vypuštění velikosti (velikostí) balení konečného přípravku
Změny typu IAIN změna IA, která musí být bezprostředně oznámena IN = immediate notification nutno podat neprodleně (do 14 dní) implementační bezpečnostní změny (např. kontraindikace, interakce) podmínky stanoveny klasifikačním pokynem Příklady Změna jména MAH Změna v textech implementace referralu, PSUSA Zařazení nebo vypuštění černého trojúhelníku
Dokumentace k podání změn typu IA a IAIN cover letter vyplněný eaf klasifikace změny s deklarací, že byly splněny všechny podmínky a požadavky na dokumentaci veškerá dokumentace uvedená v příloze klasifikačního pokynu ke konkrétní změně pokud má změna dopad do textů upravené texty + překlady pokud má změna vliv na design a čitelnost obalů nebo PIL upravené mock-upy potvrzení o zaplacení příslušných poplatků podle požadavků autority
Změny typu IB změna, která není ani malou změnou IA, ani velkou změnou typu II, ani rozšířením implementační změny, které je potřeba posoudit do 7 dnů možno požádat o překlasifikování na změnu typu II harmonogram 30 + 30 + 30 dní Příklady Změna názvu LP u národně registrovaných LP Změna v textech generik v důsledku textové změny u referenčního LP Změna podmínek skladování účinné látky/konečného přípravku Vypuštění léčebné indikace/lékové formy/síly
Dokumentace k podání změny typu IB cover letter vyplněný eaf klasifikace změny s deklarací, že byly splněny všechny podmínky a požadavky na dokumentaci příslušná dokumentace na podporu navrhované změny veškerá dokumentace uvedená v příloze klasifikačního pokynu ke konkrétní změně pokud má změna dopad do textů upravené texty pokud má změna vliv na design a čitelnost obalů nebo PIL upravené mock-upy potvrzení o zaplacení příslušných poplatků podle požadavků autority
Změny typu II změna, která není rozšířením a která může mít podstatný vliv na kvalitu, bezpečnost nebo účinnost daného LP změny na základě nových údajů změnu je potřeba důkladně posoudit, nejedná se o implementaci řízení je možné přerušovat Příklady Zavedení nového RMP Přidání nebo nahrazení zdravotnického prostředku, který je nedílnou součástí vnitřního obalu Přidání nové léčebné indikace nebo úprava schválené léčebné indikace
Změny typu II Zkrácená 30denní procedura nové informace o bezpečnosti 60denní procedura nejčastěji harmonogram 60 + 60 + 30 dní 90denní procedura dle Přílohy V změnového Nařízení přidání nebo úprava léčebné indikace
Dokumentace k podání změny typu II cover letter vyplněný eaf klasifikace změny s deklarací, že byly splněny všechny podmínky a požadavky na dokumentaci doplňující data vztahující se k navrhované změně aktualizace Quality, Non-clinical, Clinical Overview pokud má změna dopad do textů upravené texty pokud má změna vliv na design a čitelnost obalů nebo PIL upravené mock-upy potvrzení o zaplacení příslušných poplatků podle požadavků autority
Změny v označení na obalu a v PIL, které nesouvisí s SmPC neexistuje klasifikace dle klasifikačního pokynu nespadá pod změnové Nařízení nelze podat jako grouping 1 registrační číslo = 1 žádost o změnu Doplňující prezentace SÚKL Změny v označení na obalu a v PIL nesouvisející s SmPC http://www.sukl.cz/sukl/prezentace-k-seminarum-8-a-9-sekce-registraci
Změny v označení na obalu a v PIL, které nesouvisí s SmPC NAR + MRP/DCP LP (změny v národních překladech textů) 35 odst. 5 zákona o léčivech harmonogram 90 + 30 + 30 dní žádost lze doplnit pouze jednou Formulář žádosti REG-90 http://www.sukl.cz/leciva/reg-90
Změny v označení na obalu a v PIL, které nesouvisí s SmPC MRP/DCP LP (změny v common texts) Článek 61(3) Směrnice 2001/83/ES CMDh Standard Operating Procedure for Article 61(3) Formulář žádosti CMDh Notification form http://www.hma.eu/101.html
Příklady změn v označení na obalu a v PIL, které nesouvisí s SmPC Změna designu obalu/pil (změna barvy, písma, významné přeskupení textu) Změny textu na obalu s dopadem na čitelnost (v důsledku změny způsobu výdeje LP, update QRD šablony pro obal) Změna/přidání piktogramu na obalu/v PIL Změna uspořádání blistru Změna instrukcí k užití LP v PIL Oprava chyb v PIL a na obalu Vícejazyčný obal/pil LP
Předkládání mock-upů Nový pokyn REG-96 http://www.sukl.cz/leciva/reg-96-verze-1 Doplňující prezentace SÚKL Návrh pokynu pro předkládaní mock-upů http://www.sukl.cz/sukl/dalsi-informace/prezentace-k-seminari-6-sekceregistraci-2
Předkládání mock-upů OZNAČENÍ plné označení LP (název, síla, léková forma) název LL uveden min. jednou za plným označením LP na přední straně krabičky celkový obsah balení LP PÍSMO obal min. 7 pt, výška x = min. 1,4 mm PIL min. 9 pt, řádkování min. 3 mm Braillovo písmo KÓDY registrační číslo SÚKL kód (neuvádí se do labeling textu) EAN kód unique identifier + 2D kód UVOZOVACÍ VÝRAZY exspirace EXP, Použitelné do: šarže Lot (LOT), č.š.:, Č. šarže Reg. číslo: třeba uvést do textu Návod k použití není třeba uvést
Klasifikace změn Klasifikační pokyn 2013/C 223/01 Procesní pokyny pro nakládaní se změnami Procesní pokyny pro dělbu práce (worksharing) Příloha = klasifikace jednotlivých změn do 4 skupin Příloha Změny A Administrativní změny Změny B Změny jakosti Změny C Změny bezpečnosti, účinnosti, farmakovigilance Změny D Plasma / Vaccines MF
Administrativní změny A.1 Změna jména a/nebo adresy držitele rozhodnutí o registraci A.2 Změna (vymyšleného) názvu léčivého přípravku A.3 Změna názvu účinné nebo pomocné látky A.4 Změna názvu a/nebo adresy výrobce účinné látky A.5 Změna jména a/nebo adresy výrobce konečného přípravku A.6 Změna kódu ATC A.7 Vypuštění míst výroby pro účinné látky, meziprodukty nebo konečné přípravky A.8 Změny data auditu pro ověření souladu výrobce účinné látky se správnou výrobní praxí
Změny jakosti B.I Účinná látka B.I.a Výroba B.I.b Kontrola účinné látky B.I.c Systém uzavření obalu B.I.d Stabilita B.I.e Rozsah hodnot parametru a protokoly řízení změn po schválení
Změny jakosti B.II Konečný přípravek B.II.a Popis a složení B.II.b Výroba B.II.c Kontrola pomocných látek B.II.d Kontrola konečného přípravku B.II.e Systém uzavření obalu B.II.f Stabilita B.II.g Rozsah hodnot parametru a protokoly řízení změn po schválení B.II.h Bezpečnost cizích agens
Změny jakosti B.III Certifikát shody s Evropským lékopisem /TSE/ monografie B.IV Zdravotnické prostředky B.V Změny registrace, které vyplývají z jiných regulačních postupů
Změny bezpečnosti, účinnosti, farmakovigilance C.I Humánní a veterinární LP C.I.1 C.I.2 C.I.3 C.I.4 C.I.5 C.I.6 C.I.7 Změna textů, jejichž cílem je provést výsledek postupu postoupení Unie Změna textů generického/hybridního/biologicky podobného LP na základě posouzení stejné změny u referenčního přípravku Změna textů, jejichž cílem je provést výsledek postupu týkajícího se PSUR, PSUSA, PASS Změna textů v důsledku nových údajů o jakosti nebo předklinických, klinických či farmakovigilančních údajů Změna právního statusu léčivého přípravku u centralizovaně registrovaných přípravků Změna léčebných indikací Vypuštění lékové formy, síly LP
Změny bezpečnosti, účinnosti, farmakovigilance C.I Humánní a veterinární LP C.I.8 Zavedení nebo změny PSMF (už existuje databáze podle čl. 57) C.I.9 C.I.10 C.I.11 C.I.12 C.I.13 C.I.z Změna DDPS (jenom veterinární LP) Změna četnosti a/nebo data předkládání PSUR pro humánní LP (pokud není stanovena v EURD listu) Zavedení nebo změna povinností a podmínek spojených s registrací, včetně plánu řízení rizik Zařazení nebo vypuštění černého symbolu Další změny, které zahrnují předkládání studií Další změny změna způsobu výdeje pro NAR LP implementace PRAC doporučení
C.I.6 Změna léčebné indikace PŘIDÁNÍ INDIKACE změna typu II předložit dostupná data pokud jiná terapeutická oblast nová registrace LP + nový název LP ODSTRANĚNÍ INDIKACE změna typu IB nutno uvést důvody pokud bezpečnostní důvod řešeno na CMDh REFERENČNÍ LP přidání nové indikace v průběhu prvních 8 let registrace LP 8 let data exclusivity + 2 roky market protection + 1 rok extra market protection generika tak můžou na trh až po 11 letech
Klasifikace podle článku 5 Změny, jejichž klasifikace není určena (unforeseen variations) na základě žádosti MAH před podáním změny na základě žádosti národní autority před posouzením změny pro MRP/DCP LP, kde ČR je RMS a pro NAR LP v ČR Jak postupovat? nejlépe vždy kontaktovat SÚKL na mrp@sukl.cz nebo nar@sukl.cz podrobně popsat LP a navrhovanou změnu formulář žádosti na http://www.hma.eu/265.html Doporučení klasifikace jedná se jenom o doporučení nejedná se o rozhodnutí, proto neexistuje možnost odvolání tabulka vydaných doporučení CMDh na http://www.hma.eu/293.html
Žádost a validace Podání žádosti správně vyplněný eaf (LP, registrační číslo, probíhající změny) popis změny, zdůvodnění groupingu či worksharingu, případně změn, jejichž klasifikace není určena (unforeseen variations) podrobně popsat, všechno jasně a srozumitelně vysvětlit Změny v textech všechny změny v textech vyznačit formou track changes v případě více textových změn současně barevně odlišit všechny změny vysvětlit (i formální úpravy)
Žádost a validace změny typu II Dokumentace nepředkládat celé Pre-clinical a Clinical Overview jako u nové registrace bez vysvětlení změn upravit a vysvětlit pro konkrétní LP upravit Pre-clinical a Clinical Overview pro konkrétní LP + vysvětlit nepředkládat už schválené věci Literatura předložit všechny reference, které se změny týkají vše řádně pojmenovat a očíslovat předložit ve full text formátu (česky nebo anglicky)
Ohlášení a schválení změny OHLÁŠENÍ ZMĚNY pro všechny typy změn vydáno bezprostředně po ukončení změny vyrozumění o schválení nebo zamítnutí změny doručováno e-mailem SCHVÁLENÍ ZMĚNY vydáno do 6 měsíců u změn typu II vydáno do 2 měsíců změny bez dopadu do textů rozhodnutí o změně registrace nebo nic změny s dopadem do textů rozhodnutí o změně registrace nebo vyrozumění o znění textů doručováno do datové schránky nebo poštou
ROZHODNUTÍ O ZMĚNĚ V REGISTRACI pro změny typu IA a IB se vydává vždy, když se mění údaje v původním rozhodnutí o registraci: mění se název LP mění se frekvence předkládání PSUR uděluje se výjimka z uvedení názvu LP v Braillově písmu stanovují se podmínky registrace stanovují se povinnosti MAH mění se způsob výdeje LP
Implementace změn ZMĚNY TYPU IA ZMĚNY TYPU IB, II, P DATUM REVIZE V TEXTECH implementace před podáním změny max. 12 měsíců před podáním IAIN max. 14 dní před podáním implementace dle konkrétní žádosti konkrétní datum next printing run within 6 months after the approval změny IA, IAIN datum implementace uvedené v žádosti změny IB, II, P datum vyrozumění o schválení změny
Doprodej po schválení změny LP odpovídající dokumentaci před provedením změny registrace lze nadále uvádět na trh nejdéle po dobu 180 dnů od schválení změny distribuovat, vydávat a používat je takový LP možné dále po dobu jeho použitelnosti počátek doby 180 dní se počítá od schválení změny registrace uvádění na trh = předání po dokončení výroby, dodání z jiného MS nebo uskutečnění dovozu, které jsou provedeny za účelem distribuce LP výroba = veškeré výrobní procesy včetně propouštění LP
Rozšíření (Line Extension) Dle Přílohy I změnového Nařízení změna v LL (např. nová sůl) změna nebo přidání nové síly LP změna nebo přidání nové lékové formy LP změna nebo přidání nové cesty podání LP řešeno procesem nové registrace (nové registrační číslo) nižší poplatek
Duplicitní registrace = žádost o registraci LP, která je podávaná současně s primární žádostí o registraci (v průběhu jejího posuzování) podávaná k už registrovanému LP (= primární registrace) Žadatel o registraci duplikátu musí být stejný jako žadatel primární registrace musí být stejný jako MAH primární registrace Stejný žadatel/mah totožný subjekt nebo stejná skupina společností
Duplicitní registrace MRP/DCP LP Doporučení CMDh: Recommendations on Multiple/Duplicate Applications in Mutual Recognition and Decentralised Procedures http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/human_medicines/cmd_h_/proc edural_guidance/application_for_ma/cmdh_071_1999_rev04_2016_05_ clean.pdf NAR LP od 1. 1. 2018 stanoveny národní požadavky pro předkládání duplikátů http://www.sukl.cz/leciva/upresneni-pozadavku-pro-predkladanizadosti-o-registraci
Duplicitní registrace Duplikáty vs. primární registrace LP totožná registrační dokumentace stejný právní základ rozdílný název LP Povolené rozdíly oproti primární registraci LP od 1. 1. 2018 jiný MAH redukovaný počet velikostí balení rozdílný výrobce zodpovědný za propouštěni v EEA redukovaný počet výrobců LP (ale ne LL)
Převod registrace při změně MAH na jinou právnickou osobu (odkoupení registrace LP) pokud právnická osoba zůstává stejná změna registrace řeší se národní procedurou i pro MRP/DCP LP harmonogram 30 + 30 + 30 dní Dokumentace popis LP popis navrhovaného MAH + jeho souhlas s převodem + prohlášení o dostupnosti dokumentace návrh data převodu Formulář žádosti REG-69 http://www.sukl.cz/leciva/reg-69-verze-4
Prodloužení registrace Přehodnocení poměru přínosů a rizik LP způsobu výdeje LP označení LP a znění textů Kdy? pouze jednou po 5 letech od první registrace na dobu neomezenou z bezpečnostních důvodů může autorita nařídit ještě jedno prodloužení na dalších 5 let řízení lze přerušovat a vyžadovat doplňky
Prodloužení registrace Žádost musí se podat nejméně 9 měsíců před uplynutím platnosti rozhodnutí o registraci LP nebo před common renewal date pro MRP/DCP LP pokud MAH nepředloží ve stanoveném termínu zrušení registrace během prodloužení nemohou být předkládány žádné změny (pokud si je nevyžádá autorita sama) Časový harmonogram CAP LP 120 dní MRP/DCP LP 90 dní/30 dní (jednotný den platnosti pro všechny CMS) NAR LP 90 dní
Dokumentace k prodloužení registrace potvrzení o zaplacení příslušných poplatků podle požadavků autority kontaktní údaje na osobu odpovědnou za farmakovigilanci, řešení závad a VPOIS seznam zemí EEA, kde je LP obchodován + datum uvedení na trh seznam změn od posledního schválení/prodloužení konsolidovaný seznam poregistračních závazků doklady SVP pro celý výrobní řetězec + prohlášení QP pro LL návrhy textů s vyznačenými změnami prohlášení experta o jakosti, prohlášení preklinického a klinického experta (včetně životopisů) souhrn PSMF RMP
Dokumentace k prodloužení registrace NAR LP požadavky na dokumentaci stanovené v pokynu REG-89 http://www.sukl.cz/leciva/reg-89-verze-3 MRP/DCP LP stanoveny stejné požadavky na dokumentaci pro všechny MS CMDh Best Practice Guide on the Processing of Renewals in the Mutual Recognition and Decentralised Procedures http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/human_medicines/cmd_h_/pr ocedural_guidance/renewal/cmdh_004_2005_rev16_02_2018_clean. pdf
Prodloužení a podávání změn doporučeno je mít schváleny všechny změny před podáním žádosti o prodloužení, nicméně CMDh doporučuje zahájení prodloužení i u některých typů změn Změny, které nebrání zahájení prodloužení změny A změny B změny typu IA, IAIN, IB změny C změny typu IA, IAIN a následující změny IB: C.I.1 b) Výsledek postupu postoupení EU C.I.2 a) Změna v důsledku stejné změny u referenčního LP C.I.6 b) Vypuštění léčebné indikace C.I.7 a) Vypuštění lékové formy C.I.7 b) Vypuštění lékové síly
Prodloužení a podávání změn Změny, které mohou bránit zahájení prodloužení veškeré změny typu II změny C změny bezpečnosti, účinnosti, farmakovigilance (nevyjmenované změny typu IB a změny typu II) Doporučení CMDh Member State Agreement upon Conditions under Which the RMS Can Start Renewals http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/human_medicines/cmd_h_/procedu ral_guidance/renewal/cmdh_289_2013_clean.pdf v průběhu prodloužení by se neměly podávat žádné změny v registraci jinak dohoda s autoritou
Sunset Clause UVEDENÍ NA TRH registrace pozbývá platnosti není-li LP do 3 let uveden na trh lhůta začíná běžet od 1.1. roku následujícího po roce, ve kterém rozhodnutí o registraci LP nabylo právní moci PŘÍTOMNOST NA TRHU registrace pozbývá platnosti není-li LP 3 po sobě jdoucí roky přítomen na trhu lhůta začíná běžet od 1.1. roku následujícího po roce, ve kterém byl LP uveden na trh GENERIKA lhůta 3 let začíná běžet od 1. 1. roku následujícího po roce, ve kterém uplynula market protection referenčního LP povinnost MAH oznámit autoritě, pro které jeho LP (s odkazem na referenční LP) se toto ustanovení použije
Sunset Clause CAP LP postačuje uvedení v jednom MS MRP/DCP/NAR LP platí pro každé české registrační číslo zvlášť v závažných případech (např. patentová ochrana) lze požádat autoritu o výjimku z těchto ustanovení (3-6 měsíců předem) Doplňující prezentace SÚKL Registrační aktuality prodloužení, duplikáty, Sunset Clause, doprodej po změně registrace http://www.sukl.cz/sukl/dalsi-informace/prezentace-k-seminari-7-sekceregistraci
Zrušení registrace pokud MAH opakovaně porušuje povinnosti stanovené zákonem pokud složení LP neodpovídá registrační dokumentaci pokud účinnost nebo bezpečnost LP neodpovídá současnému stavu vědění pokud je poměr přínosů a rizik LP nepříznivý pokud nebyly splněny podmínky uložené při registraci LP pokud není dodržen schválený výrobní řetězec LP pokud nebyly provedené příslušné kontroly nebo nejsou dostupné záznamy o nich v případě Sunset Clause pokud MAH neodstraní nedostatky, které vedly k pozastavení registrace LP
Zrušení registrace na žádost MAH řeší se na národní úrovni i pro MRP/DCP LP povinnost žadatele informovat všechny RMS o zrušení registrace v MS doprodej možný pouze v některých státech (v ČR není možný) Formulář žádosti REG-72 http://www.sukl.cz/leciva/reg-72-verze-2
Otázky? DĚKUJI ZA POZORNOST! PharmDr. Matej Miklánek Regulatory Affairs Specialist E-mail matej.miklanek@boiron.cz Main Office BOIRON CZ s.r.o., Pobřežní 620/3, Praha 8