Eva Hamšíková NRL pro papillomaviry Oddělení imunologie ÚHKT Odborná konference KONZULTAČNÍ DEN, 9. června 2015
IGA MZ ČR NT12372 2011-2014 epidemiologická surveillance HPV infekcí prevalence typů HPV, spektrum typů prevalence HPV-specifických protilátek infekce současná, přetrvávající, minulá vakcinace HPV na vlastní žádost změna typů HPV v průběhu sledování hladiny protilátek po vakcinaci a jejich změny v čase sledování eventuálního vzniku onemocnění, spojení s HPV typy obsaženými ve vakcíně
mladé ženy a dívky, které se rozhodly pro očkování proti HPV vakcínou dle vlastního výběru informovaný souhlas 330 dívek/žen před vstupem do studie 75 panny (13-23 let, průměrný věk 16.6 roku) 255 sexuálně aktivní (15-49 let, průměrný věk 23.4 roku) z nich skupina 143 dívek ve věku panen (15-23 let, průměrný věk 20.1 roku) před 1. dávkou vakcíny, 1, 3 a 5 let po ukončení vakcinace stěr z děložního hrdla na stanovení přítomnosti HPV DNA cytologické vyšetření krev na stanovení HPV specifických protilátek
stanovení HPV DNA PCR BSGP5 primery + BSGP6 primery značené na 5`konci biotinem (150 bp L1) (amplifikace β- globinového genu) elfo genotypizace RLB (reverse line blotting) 37 HPV typů v jedné reakci PCR MY09/MY11 a HMB01 vzorky negativní v BS PCR a pozitivní v MY PCR - sekvenace
stanovení HPV-specifických protilátek ELISA s L1 kapsidami (VLP) vytvořenými rekombinantními bakuloviry v hmyzích buňkách VLP HPV6, 11, 16, 18, 31, 33 séra po očkování byla titrována trojkovou řadou od 1:50 do 1:12150 reciproká hodnota posledního pozitivního ředění titr protilátek
255 vzorků 96 (37.6%) HPV DNA pozitivních 29 (11.4%) HPV16/18 DNA pozitivních 27 různých typů HPV 15 HR 12 LR 72 (75%) jednočetná infekce 24 (25%) vícečetná infekce 18 (18.8%) jednočetná infekce LR typy 63 (65.6%) jedno- či vícečetná infekce HR typy 15 (15.6%) vícečetná infekce LR+HR typy nejčastější HR typ HPV16 25.0% nejčastější LR typ HPV42 14.6%
HPV DNA HPV16/18 Age group No positive (%) positive (%) 15-17 years 20 4 (20.0) 4 (20.0) 18+19 years 34 9 (26.5) 3 (8.8) 20-23 years 89 31 (34.8) 4 (4.5) 24-26 years 62 33 (53.2) 14 (22.6) 27-30 years 31 14 (45.2) 4 (12.9) >30 years 19 5 (26.3) 0 (0.0) All 255 96 (37.6) 29 (11.4)
Σ254 vzorků Σ254 vzorků HPV6 HPV11 HPV16 HPV18 HPV31 HPV33 31.1% 21.3% 17.7% 10.2% 15.4% 13.4% HPV16/18 HPV6/11/16/18 22.4% 45.3%
současná infekce přetrvávající infekce vyčištěná infekce riziko latentní infekce bez známek infekce riziko latentní infekce DNA+/Ab- DNA+/Ab+ DNA-/Ab+ DNA-/Ab-
Age group No Incident infection No (%) Persistent infection No (%) Cleared infection No (%) 15-17 years 20 4 (20.0) 0 (0.0) 1 (5.0) 18+19 years 34 0 (0.0) 3 (8.8) 1 (2.9) 20-23 years 89 1 (1.1) 3 (3.4) 15 (16.9) 24-26 years 62 4 (6.5) 10 (16.1) 6 (9.7) 27-30 years 30 3 (10.0) 1 (3.3) 6 (20.0) >30 years 19 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (52.6) All 254 12 (4.7) 17 (6.7) 39 (15.4)
Z celého souboru žen s výsledky při vstupu do studie bylo očkováno: 192 dívek/žen (58.2%) kvadrivalentní vakcínou 96 dívek/žen (29.1%) divalentní vakcínou 19 dívek/žen (5.8%) prokazatelně nebylo očkováno 23 dívek/žen (6.9%)????
Group 1 st Follow-up (mean 9-13 months)* No HPV DNA+ No (%) HPV16/18 DNA+ No (%) No Virginae 24 7 (29.2) 0 (0.0) 48 Sexually active, 15-49 years of age Sexually active, 15-23 years of age Sexually active, 24-49 years of age 132 82 50 53 (40.2) 33 (40.2) 9 (6.8) 47 4 (4.9) 32 2 nd Follow-up (mean 36-39 months)* HPV DNA+ No (%) 17 (35.4) 21 (44.7) 17 (53.1) HPV16/18 DNA+ No (%) No 0 (0.0) 32 0 (0.0) 26 20 (40.0) 3 rd Follow-up (mean 61-63 months)* HPV DNA+ No (%) 11 (34.4) 10 (38.5) HPV16/18 DNA+ No (%) 1 (3.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 20 8 (40.0) 0 (0.0) 5 (10.0) 15 4 (26.7) 0 (0.0) 6 2 (33.3) 0 (0.0)
Sexuálně aktivní Při 1. kontrole bylo 6/12 původně infikovaných HPV16/18 stále DNA+ Panny
CERVARIX Sexuálně aktivní, 15 49 let SILGARD
CERVARIX Panny, 13-23 let Sexuálně aktivní, 15-23 let SILGARD
Antigen Control # HPV31 HPV33 Negative at entry Divalent vaccine No positive (%) at FU control Quadrivalent vaccine Negative at entry No positive (%) at FU control 1 65 62 (95.4) 113 100 (88.5) 2 42 39 (92.9) 60 52 (86.7) 3 30 28 (93.3) 34 31 (91.2) 1 66 52 (78.8) 114 71 (62.3) 2 41 30 (73.2) 60 37 (61.7) 3 29 19 (65.5) 35 22 (62.9)
HPV16/18 DNA pozitivní při vstupu do studie Σ 29 žen, vakcinovaných s cytologií v průběhu sledování #19 nález HSIL (eventuálně patologicky těžká léze) # 5 (26.3%) věk enrolment cyto enrolment datum enrolment vakcína datum nálezu nález 27 LSIL 05/2007 S 2009? koniz+rekoniz 30 ASC-US 04/2008 S 09/2008 DII 24 N 08/2008 C 04/2011 05/2012 CIN3 VIN3 25 N 10/2008 C 12/2013 DIII 21 N 01/2009 S 12/2013 HSIL
HPV16/18 negativní při vstupu do studie Σ 226 vakcinovaných s cytologií v průběhu sledování #159 4x ASC-US (2.5%) 5x LSIL (3.1%) věk enrolment cyto enrolment datum enrolment vakcína HPV enrolment, FU datum nálezu nález 22 N 05/2007 S 51; - 03/2014 ASC-US 21 N 02/2009 S 0;0;40,56;54,61 10/2012 ASC-US 25 N 10/2010 C 51;0;- 12/2013 ASC-US 22 N 04/2007 S 0;39;- 12/2009 LSIL/LGL 20 N 08/2007 S 33,42;6;- 05/2009 LSIL/LGL 23 LSIL/CIN1 10/2007 S 0;0;31;- 04/2013 LSIL/LGL 23 N 02/2008 C 0;0;0;0 11/2013 LSIL/LGL 18 ben. změny 11/2008 S 0;51;52;- 04/2012 LSIL/LGL 23 N 10/2008 C 31,81;81;81;- 06/2009 LSIL/LGL 27 07 CIN3 09 ASC-US/LGL 12/2010 C 31;- 10/2013 LSIL/LGL
Panny, #75 2x ASC-US (4.2%) 1x LSIL (2.1%) věk enrolment datum enrolment vakcína HPV FU datum nález nález 16 09/2008 C ND;0;40 02/2012 ASC-US 18 02/2010 C 0;- 08/2011 ASC-US 19 12/2007 C 51;42,56,81;53 12/2014 LSIL
Vysoká prevalence HPV infekcí Rychlé promoření HPV dívek, které začaly sexuálně žít v průběhu sledování Nejčastěji jsme HPV infekci zjistili u mladých žen ve věku 24-26 let (53.2% jakýmkoliv typem, 22.6% HPV16/18) HPV specifické protilátky jsme nalezli u 50% sexuálně aktivních žen a u 34.7% panen; protilátky proti HPV16/18 u 22.4% sexuálně aktivních žen a u 5.3% panen. Kontroly vybrané dle věku panen byly séropozitivní ve 42.0% (any HPV) a v 16.1% (HPV16/18) Incidentní HPV16/18 infekci jsme nalezli u 4.7% a persistentní u 6.7%; ve věkové skupině 24-26 let byly odpovídající hodnoty 6.5% a 16.1%
V průběhu pětiletého sledování opakovaně DNA negativních subjektů, podílu žen, které infekci mezi jednotlivými kontrolami vyčistí, přibližně čtvrtinový podíl žen infikovaných persistentně nebo se záměnou typu HPV; u panen podílu infikovaných persistentně nebo se záměnou typu Hladiny protilátek proti vakcinálním typům HPV16/18 nižší při použití kvadrivalentní vakcíny, u obou vakcín klesají s časem De novo expandované protilátky proti HPV31 a HPV33 jsme detekovali po očkování oběma vakcínami, vyšší prevalence po divalentní vakcíně, v případě anti-hpv31
Více než čtvrtina žen infikovaných při vstupu do studie HPV16/18 vyvinula v průběhu sledování těžkou lézi U žen bez známek HPV infekce nebo infikovaných nevakcinálními typy při vstupu do studie se v průběhu sledování objevil nález ASC-US (1.9%) a LSIL (4.4%) U panen byl identifikován nález ASC-US (4.2%) a LSIL (2.1%) Nonavalentní vakcína GARDASIL 9, schválená FDA 10. prosince 2014, by mohla zabránit většině CIN2/CIN3/AIS nálezů a přibližně 90% cervikálních, vulvárních, vaginálních a análních nádorů.
Ruth Tachezy Eva Hamšíková Blanka Langová Viera Ludvíková Jana Rychlá Martina Saláková Jana Šmahelová početní lékaři; Jana Skřenková