'i! N 2 adikologi dborný casopis pro prevenci, lécbu a výzkum závislosí Vychází pod zášiou: Spolecnosi pro návykové nemoci pri Ceské lékarské spolecnosi JEPurkyne, Psychologického úsavu Akademie ved CR, Kaedry psychologie Filozofické fakuly Univerziy Palackého lomouc, Ceské neuropsychofarmakologické spolecnosi a Národniho moniorovacího srediska pro drogy a drogové závislosi, í '1 :'"İ ; 'f!j ------ ", :!" '" 'r! '"'"' r, "",:
---------------------- Uiív eho diod U vy orga piaes erm ch ')J Drogovázávislos j z nejsarších drog j fin a z oho pozdeji heroin Rosoucím mi v prubehu eho1 piáy pronikají sn kojícímaky a ím ( ní období expozice, absinencním prízn vyvolává ve vyvíjej Dei maek, keré u ální vývoj zaosáv expoziceopiáum 1 chy chování, ucení sres a zmeny v zá, radou neuroransn prenaální aplikací i sysémy cholinerl negaivních duslec boj proi drogové, Klícováslova: dm
Ulívání opiáu bihem ihoensví vyvolává dlouhodobé zmeny u vyvíjejícího organismu se piaes abuse during pregnancy induces longerm changes in developing organism Šlamberová R Úsav normální, paologické a klinické fyziologie, 3 LF UK, Praha Drogová závislos je caso diskuovaným émaem posledních deseileí Jednou z nejsarších drog je opium, z nehož byl v 19 soleí exrahován jeho alkaloid morfin a z oho pozdeji syneizována jedna z nejcaseji zneužívaných drog naší doby, heroin Rosoucím problémem posledních le je zneužívání omamných láek ženami v prubehu ehoensví, kdy vysavují úcinku drogy nejen sebe, ale i svuj plod piáy pronikají snadno placenární bariérou do organismu plodu, poé i do mléka kojící maky a ím ovlivnují jak prenaální, ak posnaální vývoj díee Po ukonce ní období expozice droze prochází díe sadiem absinence s príznaky podobnými absinencním príznakum u dospelých Vedle absinencních príznaku však droga vyvolává ve vyvíjejícím se organismu zmeny, keré prervávají až d? dospelosi Dei maek, keré užívají opiáy behem ehoensví, se rodí menší a i jejich posnaáloí vývoj zaosává v porovnání s demi maek, keré drogy neužívají Prenaální expozice opiáum vede rovnež k dlouhodobým zmenám, jakými jsou napr poruchy chování, ucení a pamei, reprodukce, zhoršená adapace na nové prosredí, sres a zmeny v záchvaové pohoovosi Tyo úcinky jsou zrejme zprosredkovány radou neuroransmierových sysému cenrálního nervového sysému, keré jsou prenaální aplikací drog rovnež ovlivneny Vedle opioidního sysému o mohou bý i sysémy cholinergní a kaecholaminergní Jelikož není dosud známa erapie negaivních dusledku prenaální expozice drogám, jeví se prevence a všeobecný boj proi drogové závislosi jako dosud jediné úcinné rešení ohoo problému Klícová slova: drogová závislos - morfin - heroin - ehoensví - neurooxicia Prehledové clánky 151
Drug abuse is a frequen/y discussed issue of he pas years pium is one of he oldes drugs, from which is a/ka/oid morphine was isolaed in he 19h cenury Few years /aer, heroin, one of he mos common drug of our age, was synhesized from morphine Drug abuse of pregnan women is a growing prob/em of he pas years, because hey expose o he effecs of he drug no on/y hemse/ves, bu also heir feus piaes easi/y cross he p/acena/ barrier ino he fea/ body and o he maema/ milk and herefore, hey affec boh pre- and posnaa/ developmen of he chi/d Afer he cessaion of he drug exposure he child has simi/ar wihdrawal sympoms as drug-abusing adu/s Maema/ drug abuse affecs he cjeveloping sysem and hus, has long-erm effecs persising i adu/hood Chi/dren of opiae abusing mohers are bam smaller and a/so heir posnaa/ growh is s/ower when compared o chi/dren of mohers, who do no ake drugs Prenaa/ exposure o opiaes a/so induces /ong-erm changes in behavior, /eaming and memory, reproducion, impairmen of new environmen and sress responses, and changes in he seizure suscepibiliy These effecs are probab/y due o a/eraions in neuroransmier sysems in he cenral nervou sysem affeced by prenaal drug exposure No on/y he opioid sysem, bu(as6 he cho/inergic and caecholaminergic sysems seem o play a role in he effecs of prenaa/ opiae exposure Because here is no known herapy of all he adverse effecs of prenaa/ drug exposure, i seems ha prevenion and overall ba/e agains he drug abuse are he on/y effecive ways how o reso/ve his prob/em Key words: drug abuse - morphine - heroin - pregnancy - neurooxiciy Úvod Drogová závislos je caso diskuovanými émaem posledních deseileí Bylo by však! mylné domníva se, že drogová závislos je! problémem až naší doby Již v období predi naším leopocem se naši predkové opájeli ruz-i nými omamnými lákami Jednou z nejsarších známých drogje opium, cožje zaschlá šá-, va z nezralých makovic Papaver somniferum; Teprve mnohem pozdeji se zjisilo, že opiumi obsahuje 25 ruzných alkaloidu, keré se poda-! hlo izolova až v prubehu 19 soleí Jsoul mezi nimi zasoupeny s ruznou cenosí napr; známé láky jako morfin = 10 %, narkoin =i 6%, papaverin = 1 %, meylmorfin (kodein) =! 0,5% (Reynolds & Randall, 1957) bjeveníl alkaloidu opia znamenalo na jedné sranei objevení léku na odsranení nesnesielnýchl bolesí a obrovský pokrok v medicíne, a nal druhé srane s sebou prineslo nebezpecí zne-!užívání a vznik závislosi Když se zjisilo, že morfin je nebezpecný pro své návykové vlasnosi, zacala se hleda podobná láka, kerá by mela približne sejné erapeuické vlasnosi, ale u keré by nehrozilo nebezpecí návyku V roce 1875 byl objeven heroin (diaceylmor- 'fin) a roku 1898 byl zaveden do praxe jako náhrada morfinu a kodeinu Brzy se však ukázalo, že jeho užívání vyvolává silnou závislos a jeho chronickým podáváním vzniká ole-!rance organismu na uo láku Zneužívání,heroinu se rozšírilo hlavne po první sveové iválce Posihlo predevším USA, kde jeho "oblí- 'ba" sousavne rosla a v roce 1965 bylo na 'heroinu závislých 90 % všech oxikomanu irosoucím problémem posledních le je zneuižívání omamných láek ženami v prubehu
a Adikologie r i!! ehoensví Ženy zneužívající drogy, jejichž ț & 1 : i 1: 1 f,i f, f } ''Á poce rok od roku rose, mají zvýšený výsky: nepravidelného mensruacního cyklu, kerý! caso vyúsí ve vznik amenorhey (Smih e al, 1982) Nicméne i yo ženy s nepravidelným cyklem mohou oehone a v akovém prípadel vysavují úcinku drogy nejen sebe, ale i svuj! plod U žen v ehoensví mohou drogy vési k nedosaecné výžive jak maky, ak i plodu! V prípade neserilních jehel pak ke vznikul infekce a zvýšenému riziku pohlavních chorob,! keré mohou bý prenášené i na plod Casejší! je rovnež výsky anémie a hepaiid, zvýšený! sklon k hyperenzi a zvýšený výsky pree-j klampsie u žen zneužívajících drogy v prube_i hu ehoensví (Susser, 1993) Rovnež riziko! porau ci mrve porozených plodu se zvyšuje! (Johnson & Leff, 1999) i!jející se organismus jako samoné pusobení drogy (Zagon & McLaughlin, 1992),Jelikož opiáy procházejí snadno i hemaoen-!cefalickou bariérou, mohou negaivne ovlivno-!va cenrální nervový sysém (CNS) v prubehu!vývoje a vyvoláva dlouhodobé ci dokonce rvahé morfologické i funkcní zmeny prervávající až do dospelosi piáy pusobí v CNS prede- vším na opioidní recepory, jejichž hlavními!zásupci jsou recepory m, d a k, keré jsou!zasoupeny ve vešine srukur CNS Vzhle- dem k omu, že drogy, edy i opiáy, podávané! po dobu prenaálního vývoje ovlivnují y syséimy, keré se vyvíjejí v dobe aplikace (Kellogg, 11992), dá se predpokláda, že mohou ovlivni!ijiné neuroransmierové sysémy CNS, keré!mohou následne vyúsi v další morfologické funkcní zmeny vyvíjejícího se organismu Vedle negaivních úcinku na maku mohoul ' ovšem drogy posihova i plod Drogy vyvolá-:,vedle prímých úcinku mají opiáy i úcinky vají zmeny u vyvíjejícího se organismu, keré! neprímé U maek užívajících opiáy byly zjišmohou mí rvalé následky Pusobení drog na,!eny deformiy pupecníku a placeny (Vavrínplod muže bý bud prímé, nebo neprímé pi-! iková e al, 2001a), což muže mí za následek áy procházejí placenární bariérou do orga-i jnedosaecné krevní zásobení plodu a ím nismu plodu Koncenrace drogy u díee ciníl li nedosaecnou výživu plodu a sauraci kyslívešinou 50 % koncenrace drogy cirkulující rkem Tím je aké možné vysveli, že dei Vorganismu maky Nicméne z duvodu nižší- :maek, keré užívaly po dobu ehoensví droho odbourávání drogy v járech díee v porv-1 igy, jsou celkove menší a mají nižší porodní nání s makou muže dojí k omu, že koncen- hmonos (Naeye e al, 1973) Nedosaecná i race drogy v organismu plodu prevýší kon- : výživa plodu však muže bý rovnež zpusobena cenraci v organismu maky (Dael, 1990)[!nedosaecnou výživou maky, jíž na drogách Zároven opiáy pronikají i do maerského mlé-i izávislé ženy caso rpí Dalším negaivním ka, akže díe je exponováno droze rovnež pos-: neprímým úcinkem drog na díe jsou sociální naálne behem lakace (Huchings, 1982) Po; vlivy Saisická zjišení (Vavrínková e al, ukoncení období expozice droze, což je bud poi, 12001b) ukazují, že ženy závislé na drogách ukoncení lakace, nebo u nekojícíchmaek jižl nevenují svému díei dosaecnou prenaální po porodu, prochází díe sadiem absinence! i, posnaální péci Z 90 % se jedná o svobodné s príznaky podobnými absinencním prízna-i imaky, jejichž vekje saisicky významne nížkum u dospelých jedincu Takovými príznakyl ší než vek maek, keré drogy neužívají (Vavabsinence u novorozence jsou napr zvýšená!, irínková, e al, 2001b) Jedná se caso o nezaplacivos, pocení, horecky, febrilní i jiné krece,!mesnané ženy, keré mají ekonomické probléporuchy zažívání a dýchání (Susser, 1993),; my, žijí v neuešenýchsociálníchpodmínkách Presože yo akuní príznaky odezní behem 21 a nedokáží se o díe posara, což caso vede ýdnu, nejdélepak do 6 mesícu,muže mí obdo-i k soudnímu odebrání díee mace Too vše bl ab,inonre podobn' n'gaivni dopad na vyvi-muže mí za následek psychickou deprivaci Prehledové clánkv ::
(":\,' " ',/, 'j!' a menální reardaci díee Nicméne klinické sudie jsou z prevážné vešiny omezeny na sa- isická srovnávání a vedecký výzkum se pro-! vádí u lidí velmi málo Proo je vešina prací'i zkoumajících mechanismy úcinku prenaální-: ho pusobení drog na organismus provádena nal laboraorních zvíraech, v prevážné vešine na! laboraorních pokanech nebo myších i Vliv prenaální aplikace opiáu na! vývoj plodu ' Vliv opiáu na maerské chování i a porodní moraliu i Morfin, jakožo alkaloid opia a akivní mea-! boli heroinu, aplikovaný brezím samicím labo-! raorního pokana negaivne ovlivuje maer-! ské chování (ab 1) echo samic (Slamberovál e al, 2001b) Samice laboraorního pokana,! keré po dobu brezosi dosávaly morfin, pro- jevují sníženou péci o svá mládaa v porovná-i ní s konrolními samicemi, kerým byl apliko-i ván fyziologickýrozok Morfinové maky jsoul méne caso príomny v hnízde, v konaku s mláday a rovnež ak olizování mláda a pécel o ne je u nich snížena Frekvence a délka kje-i ní je aké nižší u morfinových maek v porov- nání s konrolními Behem esování samici v zv "Rerieval" esu, v nemž se merí cas, zal kerý samice vráí mládaa do hnízda po jejich! krákodobém odloucení, porebují morfinovéj samice více casu k navrácení všech mláda dl hnízda než samice konrolní Zhoršení maer- ského chování je u morfinových samic nahra-l zeno jinými akiviami, jakými jsou napr poží-i vání poravy, pií, ocišování sebe sama a pobí- hání v kleci, spojené s naprimováním se nal zadní a ocicháváním Proceno mrve porozených mláda u samic, ke-i rým byly po dobu brezosi aplikovány opiáy, a! již morfin ci heroin, je vyšší než u konrolních! samic (Zhu & Sadlin, 2000) Mládaa se rodíl s nižší porodní hmonosí a i jejich další hmo- nosní prírusky behem posnaálního vývojejsoul nižší Tao experimenální zjišení jsou v souladu i s klinickými sudiemi prokazujícími, že dei\ i maek zneužívajících v prubehu ehoensví hero- in ci jiné opiáy jsou celkove menší, mají menší iobvod hlavy a nižší porodní hmonos než dei konrolních maek (Naeye e al, 1973) Vliv opiáu na funkcní vývoj Prenaální aplikace morfinu zpomaluje vzpri- :movací reflexy (ab 2) u pokaních mláda mezi iposnaálním dnem (PD) 1 - S (Riley e al, v is- ku) V dospelosi však zvíraa, kerá byla pre- naálne exponována úcinku morfinu, vykazují!zvýšenou lokomocní akiviu (ab 2) v oevrelné aréne (Šlamberová e al, 2002b) Podobne!jako morfin vyvolává prenaální expozice úcin- kum heroinu u mláda behem vývoje a i u dospelých zvíra zvýšenou akiviu jak,v kleci, ak i v oevrené aréne a na roujícím : válci (Lasky e al, 1977) Bylo rovnež zjišeno, lže opiáy ovlivnují schopnos reprodukce (Va-!hy, 1999) U dospelých samic, keré byly preinaálne exponovány morfinu, dochází ke sní- žení zájmu o samce a schopnosi lordózy, ke- ráje nezbyná pro úspešné párení U samcu v dospelosi je naopak zájem o samice vyšší, avšak zvýšená snaha o párení je spojena s niž-!ším efekem v porovnání s konrolními samci 'Vedle vlivu na reflexy, lokomoci a reprodukcní,schopnosi ovlivnují prenaálne podávané opiáy!rovnež kogniivní funkce (ab 2)Prenaální aplijkace momnu vyvolává u dospelých zvíra poruíchy ucení a pamei esované v Sramenném radilálním bludiši (Šlamberová e al, 200la) Ucení ia pame, esované jak v radiálním bludiši, ak li v Morrisove vodním bludiši, jsou u zvíra prejnaálne exponovaných úcinkum heroinu snížené (Yanai e al, 1992) Zhoršené kogniivní funkce lzjišené u pokanu prenaálne exponovaných iúcinkum opiáu jsou v souladu s klinickými zjiš-!eními (Soepami, 1994),že dei maek, keré uží- [valy v prubehu ehoensví heroin, mají zpoma-,lený menální vývoj, sníženou schopnos udrže!pozornos a zhoršený školní prospech Prenaální aplikace morfinu brezím samicím lilaboraorního pokana má rovnež vliv na poho- v k f, i f 1 ji rff <", h k v p ž' o c p n n, ni c a bi D ni u 2C JS( od de ad ch en í né ne roj Vli Me sy ber (Va spe g\ ur ml kel u, nuc al, ker
ensví heromají menší Js než dei 3) 3luje vzprillláda mezi e al, v is- 'á byla preu, vykazují 2) v oevre- J) Podobne pozice úcin- m vývoje kiviu jak a roujícím lež zjišeno, dukce (Va- -é byly prelází ke sní- Jrdózy, keí U samcu mice vyšší, >ojena s nižllími samci 'eprodukcní lvané opiáy naální aplizvíra poruenném radi- )01a) Ucení bludiši, ak 1 zvíra pre- Jinu snížené ivní funkce :Jonovaných lickými zjiš- k,keré užínají zpomamos udrže h im samicím liv na pohoovos k epilepickým záchvaum (ab 3) (Va- hy, 2001) Zaímco snížení prahu pro epilepické záchvay bylo zjišeno u mláda v PD 25, v PD 38 u echo mláda byl zjišen naopak práh zvýšený U dospelých zvíra se ukázalo, že dispozice k záchvaum je sice dlouhodobe ovlivnielná prenaální aplikací morfinu, ale eno dlouhodobý úcinekje pak dále závislý na pohlaví zvíra a na hladine pohlavních hormo-: nu behem pokusu Nicméne zjišení, že prena-i ální aplikace morfinu má prokonvulzivní úci-' nek u mláda v PD 25, odpovídá klinickým, nálezum ukazujícím vyšší záchvaovou pohoovos, zmeny na EEG záznamu a zvýšenou iriabiliu u deí maek zneužívajících drogy behem ehoensví (Finnegan, 1985) Další experimenální sudie ukazují, že prenaální aplikace morfinu zhoršuje adapabiliu na sres v dospelosi (Šlamberová e al, 2002b) Rovnež hladiny sresových hormonu jsou zmeneny (Lesage e al, 1998) To vše odpovídá klinickým sudiím, keré zjisily, že dei exponované prenaálne opiáum se hure adapují na nové prosredí a caso rpí poruchami osobnosi, a již ve smyslu snížených emocí, ci naopak výskyem záchvau zurivos-, i Mechanismus, jakým prenaálne aplikované opiáy pusobí na chování, není dosud objas-: nen, nicméne se predpokládá, že významnou roli zde sehrává opioidní sysém CNS Vliv opiáu na opioidni sysém CNS Morfin aplikovaný prenaálne zvyšuje množsví m opioidních receporu v nucleu accumbens a v nekerých jádrech amygdaly (ab 4) (Vahy e al, v isku), což jsou srukury CNS spojené s moivacním chováním a edy i s dro-záver 'ovlivneny jen m recepory, na keré se morfin váže nejvíce, nýbrž i d (Vahy e al, 2000b) a k (Rimanóczy e al, 2001) opioidní recepory Ukazuje se však, že dlouhodobé úcinky morfinu nejsou u všech mozkových srukur shodné a navíc jsou závislé na okamžié hladine gona- 'dálních hormonu u esovaných dospelých zvíra (Rimanóczy e al, 2001; Šlamberová e al, '2002a; Šlamberová e al, v isku; Vahy e al, 2000b; Vahy e al, v isku) JNa základe výše uvedených zmen v opioidním sysému CNS mužeme predpokláda, že alespon nekeré zmeny v chování po prenaální expozici drogám se dají vysveli prímým úcinkem opiáu na opioidní recepory Avšak variabilia úcinku v dospelosi, kerá závisí na pohlaví a hladine pohlavních hormonu, naznacuje zapojení i jiných neuroransmierových sysému v závislosi na supni vývoje organismu Vzhledem k omu, že drogy podávané po dobu prenaálního vývoje ovlivnují y sysémy, keré 'se vyvíjejí v dobe aplikace (Kellogg, 1992), dá se predpokláda, že opiáy ovlivnují i jiné neuroransmierové sysémy CNS, keré mohou následne vyúsi ve funkcní zmeny CNS, jak bylo zmíneno výše Takovými sysémy mohou bý napríklad cholinergní a kaecholaminergní sysémy Podporou ohoo predpokladu je zjiš- 'ení Yanaie a spol (1992), že prenaální aplikace heroinu vyvolává zmeny v sepohipokam- pové cholinergní inervaci a dále zjišení Vahyho a spol (2000a), že prenaální aplikace morfinu zvyšuje noradrenalin a yrozin-hydroxylázu, enzym nezbyný pro vorbu noradrenalinu v hypohalamu dospelých pokanu govou závislosí Vedle echo mozkových sruk-presože je rada sudií prokazujících, že preur však prenaální expozice morfinu zvyšuje: 'naální expozice opiáum má dlouhodobé, nem recepory i ve srukurách spojených se vzni-:!li dokonce rvalé, následky na morfologický kem, šírením a zánikem epilepických záchva- ia funkcní vývoj CNS, mechanismus jejich pusou, jakými jsou subsania nigra, subhalamicbení sále není zcela objasnen Dalším dosud nucleus a hippocampus (ab 4) (Šlamberová e nevyrešeným problémem zusává oázka, jak al,2002a; Šlamberová e al, v isku) Úcin- zabráni negaivním úcinkum drogy na vývoj kem prenaálne aplikovaného morfinu nejsuil'díee, aby nedocházelo k výše zminovaným Prehiedové clánky, 55
, dlouhodobým neurobehaviorálním zmenám Není znám žádný lék, kerý by anagonizovali úcinek drogy na díe a zabránil ak negaivním! úcinkum drogy Nabízí se udíž možnos, ida by absinence maky po dobu ehoensví, za: predpokladu její plné spolupráce a pevné vule,! dokázala zabráni morfologickým a funkcním: zmenám v CNS díee Avšak, jelikož k rozpoznání ehoensví dochází caso až v prubehu druhého ci reího mesíce ehoensví, zname-, ná o, že po vešinu nejkriicejšího období proi morfologický vývoj plodu, kerým je první rimesr, již docházelo k expozici plodu úcinkum! drogy Navíc muže mí náhlá absinence rov-i než na vývoj plodu negaivní vliv, kerý má cas-i o podobné následky jako expozice droze (Zagon! & McLaughlin, 1992) Další možnosí se jevíl podávání láek užívaných pri lécbe závíslosí,! keré zabrání vzniku absinence, jako napr[ meadon Avšak exisují sudie (Zagon &1 McLaughlin, 1984) naznacující, že i meadonl má podobne negaivní úcinky na vývoj plodu! jako heroin ci morfin Nuno zde zmíni rovnež i fak, že absinence behem ehoensví, by byl byla i úspešná, nedokáže zabráni pozdejšími sociálním negaivním vlivum behem posnaiálního vývoje díee v prípade, že se maka po!porodu vráí k zneužívání drog inejúcinnejším, v soucasné dobe známým, zpusobem jak zabráni úcinkum drog na dosud 'nenarozený organismus je udíž pouze prevence a všeobecný boj proi drogové závislosi s nunosí popularizace vedy a seznamováním široké laické verejnosi s dlouhodobými následky, se kerými je zneužívání drog spojeno Financní podpora Teno clánek vznikl za financní podpory výzkumného zámeru MSM 111200005 a gran- u GA CR 305103/0774! :Konakní adresa MUDr Romana Šlamberová, PhD Úsav normální, paologické a klinické fyziologie 3 lékarská fakula UK Ke Karlovu 4 120 00 Praha 2 Tel: 224923241 E-mail: rslamber@lf3cunicz : \! r } i r 'i f, ;),- : j T i J, v: Tabulka 1: Vliv prenaální aplikace morfinu na maerské chování Té V ;,Rerieval" es Maka v hnížde Vesyku s nekerými mláday '":Ye,fyuSMrSgpžjpo'1inoumláda ": ';:$!%'1;:;koUhn(da pec\lánío s!desma(jídlq: pií,ocia) q\zpfiin6áhíse nazadní" ' CiKání 'o dpocívání se avrenými oci Manipulace svýsélkou mimo hnízdo Uchopení 1 mládee N,avrácel1í,l[iládee do hnízda Navrácení-išech mláda do hnizda J, = zhoršení akiviy; i = zlepšení akiviy; = žádný efek; vše ve srovnání s konrolami J, J, J, i i J, '" j j j 1\ L- C J, vš
Jsna- ka po T, zpudosud )revenrislosi >váním lásled- 10 )dpory 1 gran- :iologie J = anikonvulzivní úcinek morfinu; l' = prokonvulzivní úcinek morfinu; = žádný efek morfínu; vše ve srovnání s konrolami Tabulka 4: Vliv prenaální aplikace morfínu na m opioídní recepory Amygdála Hippocampus - Nucleus poseromedialis vše ve srovnání s konrolami na recepory; P,ehledoyé clánky 157
on pre ue mc sex mo imr bra ra ( diff reg in n 53 ( cha NeL 25( Au( mor muregil moi beh, Psyc Zivn cord Cesl< fer V \ (200' depe RepL Zahé sep( nnei
on heroin or heroin/mehadone during pregnancy Aca Paediar Suppl, 40436-9 Susser, M (Ed) (1993) Effecs af in, uero expasure o sree drugs Vol 83 Vahy, (1999) Effecs of prenaal morphine exposure on ra heeroypical sexual behavior Physiol Behav, 66 (4), 667-71 Vahy, 1,He,H J,lodiqe, M, Hnaczuk, C & Rimanóczy, A (2000a) Prenaal morphine exposure differel'1ially alers THimmunoreaciviy in he sress-sensiive brain circuiry af adul male and female ras Brain Res Bull, 51 (3),267-73 Vahy,, Rimanóczy, Á & Šlamberová, R (2000b) Prenaal exposure o morphine differenially alers ganadal hormone reg ulaion of dela-opioid,;receporbi nd[l')g in male and female ras Brain ResBull, 53 (6), 793-800 Vahy, (2001) Prenaál>morphine exposure induces age- and sex-dependen changes in seizure suscepibiliy Prog Neuropsychopharmacol 25 (6),1203-26 Vahy,l, Biol Psychiary, Šlamberová, R, Rimanóczy, A, Riley, M A & Bar, N (v isku) Auoradiographic evidence ha prenaal morphine exposure sex-dependenly alers mu-opioid recepor de[\siie!?in brain ' regions ha are involved in he conrol of moivaed, and reinforcingor rewarding ' behaviors and drugs of abuse ProgrNeuro- Psychopharmacology & Siol Psychiary C) Vavrín ková, B, Bínder, T, Vikova, 1& Zivny, J (2001a) Placenal and umbilical card changes in drug-addiced wamen Ceska Gynekol, 66 (5), 345-9 e Vavrínková, B, Binder, T & Zivny, Je (2001 b) Characerisics of a papulaion of drug dependen pregnan women in he Czech Republic Ceska Gynekol, 66 (4), 285-91 Yanai, J, Avraham, Y, Levy, S, Maslaon, J, Pick, C G, Rogel-Fuchs, Y& Zahalka, E A (1992) Aleraions in sepohippacampal chalinergic innervaions and relaed behaviors afer Prehledové clánky 59 early exposure o heroin and phencyclidine Brain Res Dev Braín Res, 69 (2), 207-14 Zagon, S & McLaughlin, P J (1984) Perinaal exposure o mehadone alers sensiíviy o drugs in adul ras Neurobehav Toxicol Teraol,6 (4),319-23 Zagon, S8, MsLaughlinnp J(1992) Maernal exposure o opioids and he developlng ')ervoys sy9ert,i; laboraory findings n: Zagon, S & Slokil1, T A (Eds), Maernal exposure o opioids and he developinginervoussysem; láboraory findings, San Diego, Academic Press, 241-282 e Zhu, J H & Sadlin, A (2000) Prenaal heroin exposure Effecs on developmen, aca usi,c sa1):1 e,resp:pdse,a ncijocom oion in weanling ras NeuroxicolTeraol, 22 (2), 193-203