PODPŮRNÁ LÉČBA 65 emend (Aprepitant) nová možnost antiemetické profylaxe při léčbě solidních nádorů Petráková K. Souhrn Chemoterapií indukovaná nevolnost a zvracení výrazně zhoršují kvalitu života pacientů. Antagonisté receptorů plus dexametazon signifikantně zlepšili kontrolu akutního chemoterapií indukovaného zvracení. Opožděné zvracení však zůstává nadále problémem. Aprepitant je prvním dostupným lékem ve skupině antagonistů neurokininového receptoru NK- 1. Zavedení aprepitantu do léčby podstatně změnilo doporučení pro prevenci chemoterapií indukovaného zvracení. Klíčová slova chemoterapií indukované zvracení aprepitant doporučení pro prevenci zvracení Úvod V posledním desetiletí se výrazně zlepšily léčebné a diagnostické možnosti u pacientů s nádorovým onemocněním. Zlepšily se však i možnosti podpůrné léčby, na což lékaři často zapomínají. Může tak dojít k výraznému snížení kvality života pacientů a omezení možností denních aktivit. Nevolnost a zvracení indukované chemoterapií patří u pacientů s onkologickým onemocněním k nejobávanějším a k nejhůře tolerovaným nežádoucím účinkům léčby. Dokládají to i publikované práce [1,2]. Navíc může mít zvracení pro nemocné závažné nežádoucí účinky. Patří k nim omezení příjmu potravy s následným zhoršením energetické bilance nemocného a iontová dysbalance. Kromě toho jsou nevolnost a zvracení zpravidla doprovázeny i různými vegetativními příznaky. Jedná se o zvýšenou salivaci, vazomotorické změny a zrychlené dýchání, které jsou vysvětlovány topografickou polohou příslušných řídicích center v těsné blízkosti centra pro zvracení v prodloužené míše. Zvracení může mít klinicky různé formy, které se liší patogenezí. Opožděné zvracení je často průvodním jevem při léčbě chemoterapií. Na rozdíl od akutního zvracení, které se objeví bezprostředně po podání cytostatika, se opožděné zvracení může objevit za více než 24 hodin a maxima dosahuje za 2 3 dny [3]. Patogeneze je nejasná a odlišná od akutního zvracení. Patofyziologie zvracení Obecně se předpokládá, že nukleus tractus solitarii, centrum pro zvracení v prodloužené míše, chemorecepční zóna v area postrema na spodině IV. mozkové komory, viscerální aferentní neurony a abdominální vagální aferentní neurony tvoří centrální dráhu přenosu signálu pro zvracení [4]. Area postrema postrádá specifickou hematoencefalickou bariéru, a proto detekuje emetogenní humorální podněty nejen z mozkomíšního moku, ale i z krve (chemorecepční spouštěcí zóna). Nevolnost a zvracení indukované chemoterapií je důsledkem aktivace nukleus tractus solitarius cestou viscerálních aferentních neuronů a/ nebo signály z chemorecepční zóny. Ta může být stimulována abdominálními vagilními neurony pomocí serotoninu ( ) produkovaného v enterochromafinních buňkách střeva. Reflexní aktivace z oblasti chemorecepční zóny a nucleus tractus solitarii se rozšíří na oblast viscerálních a somatických motorických jader a spustí fyziologické změny, které vyústí ve zvracení [5]. Pomocí radioizotopů bylo prokázáno, že na receptory se váže několik neurotransmiterů, jako je dopamin (D 2 ), muskarin, histamin (H 1 ) a serotonin ( ), které se podílejí na patofyziologii zvracení způsobené chemoterapií [6]. Je zřejmé, že přenos emetogenních impulzů je poměrně komplikovaný proces. Zatím se daří terapeuticky ovlivnit jen ně kte ré jeho mezičlánky. Nedávno byla objasněna i role substance P a neurokininového receptoru NK- 1 v přenosu signálu pro zvracení. Tyto receptory jsou hojně exprimované v mozkovém kmeni v oblastech, které regulují reflex pro zvracení, a jsou přítomny také na periferii na vagových zakončeních v oblasti dolního jícnového svěrače. Substance P byla izolována v roce 1931, ale sekvenována byla až v roce 1970. Patří mezi malé
66 PODPŮRNÁ LÉČBA peptidy tachykininy. Celkem byly definované 3 receptory pro tachykininy (NK- 1, NK- 2 a NK- 3) [7]. Substance P je agonistou hlavně pro receptor NK- 1. Navíc má v organizmu kromě zprostředkování emeze i další funkce, tudíž její blokáda může mít rovněž účinky anti depresivní nebo anxiolytické. Léčebné možnosti prevence zvracení Při léčbě nevolnosti a zvracení pacientů s nádorovým onemocněním je nutné vždy vyloučit organickou příčinu zvracení (obstrukce trávicího traktu, metabolické poruchy, peritoneální dráždění, mozkové metastázy, minerální rozvrat apod.). Nevolnosti a zvracení v důsledku léčby chemoterapií je lepší předcházet než je léčit. Léčebné možnosti vyplývají ze znalosti neurotransmiterů receptorů pro zvracení. Mezi nejúčinnější látky patří antagonisté receptorů (ondasetron, geranisetron, dolasetron, palonosetron), antagonisté dopaminu (metoclopramid, prochlorperazin, thietylperazin, haloperidol), kortikoidy (dexametazon, metylprednisolon), benzodiazepiny (diazepam, lorazepam), antihistaminika (prometazin), kanabinoidy a nově nyní antagonisté NK- 1 receptoru (aprepitant, fosaprepitant, casopitant). Aprepitant v klinických studiích Iniciální klinické studie s inhibitorem NK- 1 receptoru aprepitantem prokázaly, že přidání aprepitantu ke kombinaci antagonisty receptoru a dexametazonu jako premedikaci před chemoterapií obsahující cisplatinu zlepšuje kontrolu akutního zvracení ve srovnání pouze s antagonistou receptoru a dexametazonu a snižuje výskyt opožděného zvracení ve srovnání s placebem [8,9]. Podle výsledků dalších studií byl aprepitant samotný stejně účinný při kontrole akutního zvracení po chemoterapii na bázi cisplatiny jako samotný ondasetron, lépe však kontroloval opožděné zvracení [10,11]. Nebyl rozdíl v účinnosti kombinace aprepitantu s dexametazonem proti kombinaci antagonisty receptoru a dexametazonu při kontrole akutního zvracení, kombinace však byla méně účinná než tříkombinace léků (dexametazon, aprepitant, antagonista receptorů). Dvě velké randomizované dvojitě slepé paralelní klinické studie fáze III publikované v roce 2003 potvrdily antiemetickou účinnost aprepitantu u vysoce emetogenní chemoterapie. Studie byly navrženy s cílem definitivně prokázat superioritu režimu s aprepitantem proti standardnímu režimu v prevenci chemoterapií indukovaného zvracení. Do první klinické studie bylo zařazeno celkem 521 pacientů se solidními nádory, kteří byli poprvé léčeni chemoterapií na bázi cisplatiny v dávce vyšší než 70 mg/ m 2. Pacienti ve standardní léčebné skupině dostali před zahájením chemoterapie 32 mg ondasetronu intravenózně a 20 mg dexametazonu perorálně, následně dexametazon 8 mg perorálně dvakrát denně druhý až čtvrtý den. Intervenční skupina pacientů dostala navíc před chemoterapií aprepitant v dávce 125 mg perorálně a 80 mg perorálně druhý a třetí den. Z důvodu známé interakce mezi aprepitantem a dexametazonem byla snížena dávka dexametazonu první den z 20 mg na 12 mg a druhý až čtvrtý den z 8 mg dvakrát denně na 8 mg jednou denně. Primárním cílem studie byla kompletní odpověď (tj. žádné zvracení a žádná potřeba dalších antiemetik) den 1 až 5 po podání platiny. Léčebná odpověď byla sledována pomocí zápisku do deníku, který si vedli sami pacienti. Procento pacientů, kteří dosáhli kompletní léčebné odpovědi první až pátý den po chemoterapii, bylo signifikantně vyšší ve skupině pacientů, kteří dostali aprepitant, proti skupině pacientů léčených standardně (72,7 % vs 52,3 %; p < 0,001), totéž platí pro redukci akutního zvracení (89,2 % vs 78,1 %; p < 0,001) i pro redukci opožděného zvracení (75,4 % vs 55,8 %; p < 0,001) (obr. 1). Pacienti léčení aprepitantem měli navíc signifikantně delší dobu do prvního zvracení (p < 0,001). Denní aktivita pacientů byla hodnocena pomocí dotazníku FLIE (Functional Living Index- Emesis). Signifikantně více pacientů ve skupině s aprepitantem pociťovalo minimální nebo žádný dopad léčby na denní aktivitu (74,0 % vs 64,3 %) [12]. V druhé klinické studii III. fáze, která byla navržena podobně, bylo hodnoceno celkem 532 pacientů. Studie došla ke stejným závěrům. Pacienti s profylaxí obsahující aprepitant dosáhli více kompletních léčebných odpovědí než pacienti bez aprepitantu (62,7 % vs 43,3 %; p < 0,001), přičemž měli lepší kontrolu akutního zvracení (82,8 % vs 68,4 %; p < 0,001), ale i opožděného zvracení (67,7 % vs 46,8 %; p < 0,001). Nebyl zaznamenán rozdíl v incidenci nežádoucích účinků mezi skupinami pacientů (72,8 % vs 72,6 %) [13].
PODPŮRNÁ LÉČBA 67 procento pacientů 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 režim s aprepitantem standardní léčba celkově akutní opožděná Obr. 1. Procento pacientů, kteří dosáhli kompletní léčebné odpovědi první až pátý den po chemoterapii. Ně kte ré práce předpokládají, že nejdůležitějším rizikovým faktorem pro vznik opožděného zvracení je výskyt akutního zvracení [14]. V obou uvedených studiích byla pravděpodobnost opožděného zvracení výrazně nižší u pacientů, kteří netrpěli akutním zvracením. Nepředpokládalo se však, že příznivý vliv aprepitantu na opožděné zvracení není pouze následek redukce akutního zvracení. S úmyslem potvrdit tento fakt byla provedena kombinovaná analýza obou klinických studií. Analýza se snažila odpovědět na otázku, jakou prediktivní hodnotu má redukce akutního zvracení na redukci opožděného zvracení. Hodnoceno bylo celkem 1 043 pacientů (520 ve skupině s aprepitantem a 523 v kontrolní skupině). Nezávisle na výskytu akutního zvracení byla incidence opožděného zvracení signifikantně nižší u pacientů léčených aprepitantem než u kontrolní skupiny. U pacientů s výskytem akutního zvracení (13 % ve skupině s aprepitantem a 26 % v kontrolní skupině) byla incidence opožděného zvracení o 17 % nižší ve skupině s aprepitantem než v kontrolní skupině pacientů (68 % vs 85 %). Podobně u pacientů bez výskytu akutního zvracení byla incidence opožděného zvracení opět nižší ve skupině pacientů s aprepitantem proti kontrolní skupině pacientů (17 % vs 33 %). Znamená to tedy, že podání aprepitantu u pacientů snížilo incidenci opožděného zvracení nezávisle na výskytu akutního zvracení. A nejedná se pouze o následek redukce výskytu akutního zvracení [15]. Všechny uvedené studie se zabývaly hodnocením profylaktického účinku aprepitantu v podání před chemoterapeutickým režimem s cisplatinou. Warr et al publikovali v roce 2005 výsledky klinické studie, ve které byl aprepitant podáván jako profylaxe zvracení před středně emetogenní chemoterapií v kombinaci doxorubicin a cyklofosfamid u pacientek s karcinomem prsu. Celkem 862 pacientek dostalo standardní premedikaci ondasetron 8 mg plus dexametazon 20 mg před chemoterapií, následně ondasetron za 8 hod po chemoterapii den 1 a dvakrát denně den 2 a 3. Druhá skupina pacientek měla navíc aprepitant v dávce 125 mg den 1 a 80 mg den 2 a 3 s redukcí dexametazonu první den na 12 mg. Procento dosažených kompletních odpovědí (žádné zvracení a žádná potřeba dalších antiemetik) po dobu 5 dnů od začátku prvního cyklu chemoterapie bylo signifikantně vyšší ve skupině s aprepitantem (51 % vs 42 %; p = 0,015). Signifikantně více pacientek ve skupině s aprepitantem pociťovalo minimální nebo žádný dopad léčby na denní aktivitu, hodnoceno pomocí testu FLIE (85,7 % vs 71,8 %; p < 0,001). Pacientky byly sledované až do čtvrtého cyklu chemoterapie (celkem hodnoceno 2 971 cyklů). Rozdíl mezi skupinami byl
68 PODPŮRNÁ LÉČBA Tab. 1. Doporučení pro prevenci aktivního zvracení podle konsenzu MASCC/ESMO. Riziko zvracení vysoké antracycklin + cyklofosfamid (AC) střední riziko (jiná chemoterapie než AC) nízké Antiemetika antagonisté + dexametazon + aprepitant antagonisté + dexametazon + aprepitant palonosetron + dexametazon dexametazon Tab. 2. Doporučení pro prevenci opožděného zvracení podle konsenzu MASCC/ESMO. Riziko zvracení vysoké antracycklin + cyklofosfamid (AC) střední riziko (jiná chemoterapie než AC) nízké Antiemetika dexametazon + aprepitant aprepitant dexametazon žádná výrazný během všech 4 cyklů chemoterapie, a to hlavně u pacientek, které vůbec nezvracely [16]. Přínos aprepitantu v premedikaci před podáním středně emetogenní chemoterapie potvrdily i další studie. Jednou z nich je i recentně publikovaná studie Rapaporta et al, která prokázala přínos premedikace aptrepitantem v kombinaci s dexametazonem a ondasetronem proti samotnému dexametazonu a ondasetronu u pacientů, kteří byli léčeni středně emetogenní chemoterapií [17]. Doporučení pro profylaxi a léčbu zvracení Současná doporučení pro prevenci a léčbu zvracení vychází z výsledků publikovaných prací. V roce 2010 byly publikovány závěry konference, která se konala v Perugii v roce 2009. Publikace shrnuje konsenzus pracovní skupiny MASCC/ ESMO (Multinational Association of Supportive Care in Cancer; European Society for Medical Oncology) pro prevenci chemoterapií a radioterapií indukované nevolnosti a zvracení [18]. Základní doporučení jsou shrnuta v tab. 1 a 2. U pacientů, kteří jsou léčeni vícedenní emetogenní chemoterapií, existuje riziko akutního, ale i opožděného zvracení. Proto je obtížné dát pro tuto skupinu pacientů jednoznačné doporučení pro prevenci. Podle doporučení skupiny MASCC/ ESMO by měli pacienti dostat antagonistu receptorů pro prevenci akutního zvracení a dexametazon pro prevenci opožděného zvracení. Doporučení skupiny MASCC/ ESMO jsou v konsenzu s doporučením České onkologické společnosti pro prevenci akutního a opožděného zvracení indukovaného chemoterapií. Závěr Zlepšením léčebných možností nádorového onemocnění se výrazně prodloužilo přežívání onkologických pacientů. Neméně důležité je proto i zachování kvality jejich života. K tomu bezpochyby přispívá i zlepšení podpůrné léčby. Zavedením antagonistů receptorů do prevence a léčby zvracení způsobeného protinádorovou chemoterapií a radioterapií výrazně zlepšilo toleranci protinádorové léčby. Antagonisté NK- 1 receptorů jsou další skupinou léků, které mohou zlepšit komfort pacientů. Literatura 1. Coates A, Abraham S, Kaye SB et al. On the receiving end patient perception of the side- effects of cancer chemotherapy. Eur J Cancer Clin Oncol 1983; 19: 203 208. 2. Griffin AM, Butow PN, Coates AS et al. On the receiving end. In: Patient perceptions of the side effects of cancer chemotherapy in 1993. Ann Oncol 1996; 7: 189 195. 3. Klener P. Současné možnosti léčby nevolnosti a zvracení. Remedia 2003; 12(3): 182 187. 4. Borison HL, McCarthy LE. Neuropharmacology of chemotherapy induced emesis. Drugs 1983; 25 (Suppl 1): 8 17.
PODPŮRNÁ LÉČBA 69 5. Andrews PLR, Rapeport WG, Sanger GJ. Neuropharmacology of emesis induced by anti cancer therapy. Trends Pharmacol Sci 1988; 9(9): 334 341. 6. Peroutka SJ, Snyder SH. Antiemetics: Neurotransmitter receptor binding predicts therapeutic actions. Lancet 1982; 1(8273): 658 659. 7. Maggi CA. The mammalian tackykinin receptors Gen Pharmacol 1995; 26(5): 911 944. 8. Kris MG, Radford JE, Pizzo BA et al. Use of a NK- 1 receptor antagonist to present delayed tmesis after cisplatin. J Natl Cancer Indy 1997; 89: 817 818. 9. Hesketh PJ, Gralla RJ, Webb RT et al. Randomized phase II study of the neurokinin 1 receptor antagonist CJ- 11,974 in the control of the cisplatin induced emesis. J Clin Oncol 1999; 17(1): 338 343. 10. Van Belle S, Liechinister MR, Navari RM et al. Prevention of cisplatin induced acute and delayed emesis by the selective neurokinin 1 antagonist, L- 758,298 and MK- 869. Cancer 2002; 94(11): 3032 3041. 11. Campos D, Pereira JR, Reinhardt RR et al. Prevention of cisplatin induced emesis by the oral neurokinin 1 antagonist, MK- 869, in combination with granisetron and dexamethasone or with dexamethasone alone. J Clin Oncol 2001; 19(6): 1759 1767. 12. Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ et al. Aprepitant Protocol 052 Study Group. The oral neurokinin 1 antagonist aprepitant for the chemotherapy induced nausea and vomitting:a multinational, randomized, double blind, placebo- controlled trial in patiens recieving high dose cisplatin the Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol 2003; 21(22): 4112 4119. 13. Polli- Bigeli S, Rodrigues- Pereira J, Carides AD et al. Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy induced nausea and vomiting. Results from a randomized, double blind, placebo- controlled trial in Latin America. Cancer 2003; 97(12): 3090 3098. 14. Gralla RJ, Osoba D, Kris MG et al. Recommendation for the use of antiemetics: evidence based, clinical praktice guidelines. American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 1999; 17(9): 2971 2994. 15. Warr DG, Grunberg SM, Gralla RJ et al. The oral NK(1) antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy induced nausea and vomiting: Pooled data from 2 randomised, double blind, placebo controlled trials. Eur J Cancer 2005; 41(9): 1278 1285. 16. Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemoterapy induced nausea and vomiting in patiens with brest cancer after moderatly emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 2005; 23(12): 2822 2830. 17. Rapoport BL, Jordan K, Boice JA et al. Aprepitant for the prevention of chemotherapy induced nausea and vomiting associated with a borad range of moderately emetogenic chemotherapies and tumor types: a randomized, double blind study. Support Care Cancer 2010; 18(4): 423 431. 18. Roila F, Herrstedt J, Aapro M et al. Guidelines update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v232 v243. MU Dr. Katarína Petráková Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno