Současné možnosti a standardní léčba HCV infekce Petr Urbánek Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha petr.urbanek@uvn.cz
C E1 Genom a jeho produkty E2 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B 5 UTR P7 NS4A 3 UTR 3 UTR Oblast kódující strukturální proteiny Hostitelské signální peptidázy Oblast kódující nestrukturální proteiny Serinová proteáza C Core E1 E2 NS2 Proteáza NS3 NS4 A Kofaktor proteázy B NS5A NS5B Obal Serinová proteáza Helikáza RNA polymeráza
Cíle protivirové terapie Primární Eradikovat virus Sekundární Zábránit vzniku jaterní cirhózy Snížit riziko vzniku HCC Snížit riziko nutnosti OLT Zvýšit celkové přežití
Jaterní mortalita u chronické HCV infekce 6 Příjemci transfuze ve středním věku Rekruti % 4 Mortalita z jaterních příčin 2 HCV-Negativní Kontroly HCV Positivní 0 n=377 n=222 n=8551 n=17 25 let Délka sledování 45 let Seeff LB et al, Ann Intern Med 2000; 132:105 Seeff LB et al, Hepatology 2001;33:455
Incidence HCC u HCV pozitivní jaterní cirhózy 60 % 40 Kumulativní incidence 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Roky sledování Ikeda K et al, Hepatology 1993;18:47
Pegylovaný interferon Interferon Pegylovaný interferon
ribavirin 1-beta-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4- triazole-3-carboxamid analog guanosinu Virostatika Reichard O. Anderson J, Schvarcz R, Weiland O.: Ribavirin treatment for chronic hepatitis C. Lancet, 1991,, 337: 1058-10611061
Standardní léčebný postup 2002-???? NIH Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C: 2002 Hepatology 2002; 36: S3-S20S20 Urbánek P., Husa P., Galský J., Šperl J., Kumpel P., Němeček V., Plíšek S., Volfová M.: Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C (HCV). Časopis lékařů českých, 2008, 147, č.5. Příloha: I-XII
Typy odpovědi na protivirovou terapii Terapie Nonresponder Relaps HCV RNA HCV RNA Negativní Setrvalá odpověď Čas
Definice terapeutické odpovědi Early virological response (EVR) 12. týden Parciální Kompletní Pokles sérové HCV RNA >2 log Pokles sérové HCV RNA pod 50 IU/ml End of treatment response (ETR) HCV RNA < 50 IU/ml na konci léčby Sustained virological response (SVR) HCV RNA < 50 IU/ml 6 měsíců po skončení terapie
Early Virologic Response (EVR) Yes n = 390 (86%) n = 253 (65%) EVR cevr n = 293 (65%) SVR n = 221 (75%) pevr n = 97 (21%) SVR n = 32 (33%) Fried MW, et al., N Engl J Med 2002; 347:975
Early Virologic Response (EVR) Yes n = 118 (83%) n = 87 (74%) EVR cevr n = 100 (70%) SVR n = 83 (83%) pevr n = 18 (13%) SVR n = 4 (22%) Urbánek, P. et al. Vnitř Lék, 2009; 55(5): 474-479 479
Týden 4: Časný pokles HCV RNA pod LLQD je asociován s výsledkem terapie Týden 4 100 80 Neg Týden 12 Neg Týden 24 Neg Virologická odpověď (%) 60 40 20 0 91 91 94 90 86 90 72 HCV RNA Status 2 log 10 <2 log 10 2 log 10 <2 log 10 Jakýkoliv Neg Neg Neg Neg 60 ETVR - odpověď na konci léčby 2 log 10 2 log 10 Jakýkoliv Neg 48 Neg n= 33 93 20 21 30 63 43 SVR - setrvalá virologická odpověď 13 Poz PegIFN alfa-2a 180 µg/tý + RBV 1000/1200 mg/den; genotyp 1 2 Ferenci P, et al. J Hepatol. 2005;43:425-433.
Terapeutický algoritmus pro dosud neléčeného pacienta Genotyp HCV Virémie Histologická aktivita Genotyp 2+3 PEG-IFN + RBV 24 týdnů SVR ~ 80% Genotyp 1 PEG-IFN + RBV 12. týden EVR ano EVR ne Pokračovat do 48. týdne SVR ~55-60% Ukončení léčby NIH Consensus, 2002
Potenciální cíle budoucí terapie C E1 E2 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B 5 UTR 3 UTR P7 NS4A NS3 Proteáza NS3 Helikáza NS5B RNA-dependentní RNA polymeráza NS3 Bifunkční proteáza/helikáza
STAT-C (DAA) v různých fázích vývoje HCV- Target NS3/4A inhibitory proteázy NS5B inhibitory polymerázy (RdRp) Nukleos(t)idováová analoga Látka Telaprevir Boceprevir MK-7009 Narlaprevir (SCH 900518) BI 201335 TMC435 R7227 (ITMN-191) R7128 (RO5024048) IDX184 Nonnukleos(t)idy Filibuvir (PF-00868554) ANA598 GS 9190 ABT-333 NS5A inhibitory Fáze III III II II II II II BMS-790052 II II II II II II II
Shrnutí HCV patří mezi závažné zdravotní problémy Existují standardní diagnsotické i léčebné postupy založen na principech EVB Standardní léčba spočívá v kombinaci PEG-IFN s RBV Podle prvních fází léčby lze předpovědět celkový efekt léčby Chronická HCV je vyléčitelná v 60% případů Přibližuje se éra STAT-C preparátů
První užití IFN-alfa u NANB hepatitidy Hoofnagle JH, Mullen KD, Jones DB, et al.: Treatment of chronic non-a, non-b hepatitis with recombinant interferon-alfa. A preliminary report. N Engl J Med, 1986; 315: 1575-15781578
Hodnocení odpovědi Biochemická odpověď Primární rezistence Virologická odpověď Setrvalá odpověď Relaps Histologická odpověď EASL Guidelines 1997
Standardní léčebný postup 1989-19951995 Monoterapie IFN-α 3 MU 3x týdně s.c. 6 měsíců Účinnost Setrvalá odpověď 10-1515 %
Standardní léčebný postup 1989-19951995 Monoterapie IFN-α 3 MU 3x týdně s.c. 6 měsíců Účinnost Setrvalá odpověď 10-1515 %
Terapeutická účinnost monoterapie IFN Rezistence 67% Rezistence 67% SVR 10% Relaps 23% Relaps 10% SVR 23% 6 měsíců 12-24 měsíců Zjednodušeně podle Poynarda, 1995
Standardní léčebný postup 1999-2002 EASL International Consensus Conference on Hepatitis C, Paris, 26-2828 February 1999, J Hepatol 1999; 30: 956-961961 IFN-α 3MU s.c. TIW + Ribavirin 1000-12001200 mg p.o. denně 12 měsíců
Účinnost dvojkombinační terapie Relaps Rezistence 50.0% 12.0% SVR 38.0% McHutchison JG, et al., New Engl J Med 1998; 339:1485
Genotyp HCV jako klíčový predikční faktor 100 75 SVR % 50 25 Genotyp 1 Ostatní genotypy 0 IFN-2b 24 tý IFN-2b 48 tý IFN/R 24 tý IFN/R 48 tý N Engl J Med, 1998;339:1485; Lancet 1998;352:1426
Klasifikace terapeutické odpovědi Rychlá virologická odpověď (RVR) Parciální časná virologická odpověď (pevr) HCV RNA < 50 IU/ml ve 4. týdnu terapie HCV RNA > 50 IU/ml ve 4. i ve 12. týdnu terapie, ale ve 12. týdnu pokles o 2 log 10 proti výchozím hodnotám Úplná časná virologická odpověď (cevr) Rezistence (NR) HCV > RNA 50 IU/ml ve 4. týdnu a negativní ve 12. týdnu pokles virémie ve 12. týdnu o < 2log 10 proti výchozím hodnotám