Přínos NMR volumetrie v diagnostice a terapii Alzheimerovy choroby

Přínos NMR volumetrie v diagnostice a terapii Alzheimerovy choroby Volumetric MRI in the diagnostics and therapy of Alzheimer disease Daniel Hořínek 1,3, Jakub Hort, Jiří Brabec 2, Pavel Petrovický 1 1 Anatomický ústav 1. LF UK 2 Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol 3 Ústav patologické fyziologie 2. LF UKSouhrn Souhrn Volumetrické vyšetření nukleární magnetickou rezonancí (NMR) umožňuje hodnocení morfologických patologických změn in vivo. Metoda prokázala nízkou inter a intraindividuální variabilitu při opakovaných měřeních u zdravé populace. Největší pozornost u nemocných s Alzheimerovou chorobou je věnována měření komplexu amygdala-hipokampus. NMR volumetrie mesiálního temporálního kortexu není specifická, s vysokou citlivostí však odliší nemocné s demencí od normální populace. Neuropatologické změny u Alzheimerovy choroby často předcházejí klinickou manifestaci. NMR volumetrie může rozpoznat morfologické příznaky nemoci před začátkem vlastního onemocnění nebo je prokázat u osob s kognitivním deficitem. U rizikových pacientů tak může být včas zahájena symptomatická terapie. V budoucnu bude snad možné využít NMR volumetrická data i pro stanovení prognózy a účinku terapie Alzheimerovy nemoci. Klíčová slova: nukleární magnetická rezonance, volumetrie, Alzheimerova choroba, mesiální temporální kortex Summary Volumetric magnetic resonance imaging (MRI) measures morphological pathological changes in vivo. The method showed low inter- and intraindividual variability in normal population. The most frequently evaluated structure in patients with Alzheimer disease is the amygdala-hippocampus complex. Although the volumetric MRI of mesial temporal cortex lacks specificity, it differs with high reliability demented patients from normal population. Neuropathological changes in Alzheimer disease often precede clinical manifestation. Volumetric MRI can identify morphological symptoms before the onset of the disease and disclose pathological changes in persons with mild cognitive impairment. Hence the symptomatic therapy can be initiated in hi-risk groups of patients. In the future the volumetric MRI might be useful in the assessment of prognosis and effects of therapy in Alzheimer disease. Key words: magnetic resonance imaging, volumetry, Alzheimer disease, mesial temporal cortex Alzheimerova choroba (AD), progresivní neurodegenerativní onemocnění, představuje nejčastější typ demence. Se stoupajícím průměrným věkem roste počet jedinců postižených AD. Klinicky je Alzheimerova choroba charakterizována postupně progredující poruchou kognitivních funkcí. Farmakologická léčba Alzheimerovy demence v budoucnu zřejmě pomůže snížit její sociální a ekonomické dopady. Pro stanovení diagnózy, zejména v časných stadiích onemocnění, a pro kvantifikaci efektu léčby je zapotřebí spolehlivých markerů choroby. Biomarker by měl postihnout základní neuropatologické rysy onemocnění, měl by být zatížen malou inter-

a intraindividuální variabilitou měření, měl by být dostatečně specifický pro stanovení diagnózy a měl by být co nejméně invazivní. Kvantitativní hodnocení atrofie mozku a jeho jednotlivých substruktur in vivo nabízí NMR volumetrie, která je slibnou metodou v diagnostice AD. NMR volumetrie se provádí od konce 80. let (Jack a spol. 1989). Výpočet objemu anatomických substruktur se stanoví na základě násobení plochy graficky vymezených oblastí zájmu tloušťkou řezu. Tloušťka řezů by neměla přesáhnout 2 mm, pro amygdalo-hipokampální komplex jsou ideální řezy po 1 mm. Anatomické struktury zájmu je nejlépe vymezit manuálně myší řízeným kurzorem. Někteří autoři používají softwarových metod, založených většinou na automatickém rozlišení intenzit šedé a bílé hmoty a likvoru (Krishnan et al. 2003, Hashimoto et al. 2001). Většina autorů provádí normalizaci volumu měřené struktury vztažením k objemu mozku nebo intrakraniálnímu objemu, normalizace objemu však významně variabilitu měření nesnižuje. U struktur, které jsou v literatuře odlišně anatomicky definovány (entorinální kortex, amygdala), jsou i výrazné rozdíly v objemu mezi jednotlivými pracemi (Brierley et al. 2002). Ukázka NMR volumetrického měření amygdalo-hipokampálního komplexu u nemocného s AD a u zdravého jedince je na obrázku 1 a 2. Postižení paměti bývá iniciálním a nejvýraznějším symptomem AD. Nejvýznamnější ztráta neuronů při AD postihuje mesiální kortikální struktury: entorinální kortex, amygdalu a hipokampus v počáteční fázi choroby. Později dochází k rozšíření atrofie na paralimbický kortex a v pokročilých stadiích se patologický proces šíří na téměř všechny asociační neokortikální oblasti. Entorinální kortex a hipokampus jsou obecně považovány za nejvhodnější pro odlišení nemocných s klinickou diagnózou od normálních subjektů. Nejnižší inter a intraindividuální variability měření bylo dosaženo pro hipokampus. (Xu et al., 2000; Juottonen et al., 1999; Laakso et al., 1995). Studie zabývající se hodnocením NMR volumetrie lze rozdělit do čtyř skupin 1. NMR studie odlišující nemocné s AD od normálních jedinců, popřípadě od nemocných s jinými druhy demence 2. NMR studie hodnotící rané patologické změny u jedinců bez neurologického deficitu se zvýšeným rizikem rozvoje Alzheimerovy demence

3. NMR studie hodnotící stupeň patologického postižení a rychlost progrese onemocnění 4. NMR studie hodnotící účinek terapie na průběh choroby 1. Odlišení nemocných s Alzheimerovou demencí od zdravé populace Schopnost odlišení nemocných AD od zdravých jedinců se v literatuře příliš neliší a pohybuje se kolem 90 % (Jack et al., 1992; Frisoni et al., 1994; Juottonen et al., 1999). NMR volumetrická měření u nemocných s AD a u kontrolní skupiny spárované věkem a pohlavím prokázala cca 2,5násobnou redukci objemu hipokampu u nemocných ve srovnání s kontrolní skupinou (Jack et al., 1998). Morys a spol. považují za nejvhodnější pro odlišení nemocných s demencí měření volumu bazolaterální temporální oblasti a levé amygdaly (Morys et al., 2002). Longitudinální studie, sledující nemocné po dobu několika let, prokázaly trend vyšší ztráty volumu hipokampu u AD než u kontrolní skupiny (Laakso et al., 2000; Jack et al. 2000; Fox et al., 1999). Druhou nejčastější příčinou vzniku demence jsou cerebrovaskulární onemocnění. Pro diagnózu vaskulární demence svědčí průkaz postischemických změn v bílé hmotě. NMR volumetrické studie zabývající se porovnáním NMR nálezů u nemocných s AD a nemocných s vaskulární demencí nenalezly však podstatné rozdíly v atrofii mesiálních temporálních struktur ani v míře redukce celkového mozkového volumu (Schmidt, 1992; Pantel et al., 1998). Pantel a spol. prokázali u jedinců s vaskulární demencí signifikantně menší objem mozečku (1998). Obdobné výsledky prezentovali i Laakso a spol., když srovnávali objem hipokampu u nemocných s AD, vaskulární demencí a morbus Parkinson (Laakso et al., 1996). Redukce volumu hipokampu byla nalezena u všech tří onemocnění bez rozdílu. Frisoni a spol. (1996) srovnávali atrofii u frontotemporální demence a AD a konstatovali, že stupeň atrofie hipokampu byl nejméně specifický pro diferenciaci obou syndromů (Frisoni et al., 1996). Příčiny této nespecifičnosti lze snad hledat ve zvýšené citlivosti fylogeneticky starých oblastí mozku k hypoxii. Mechanizmy hipokampální atrofie u zmíněných syndromů demence jsou zřejmě odlišné, vedou však ke stejnému výsledku, a tím je atrofie mesiálních temporálních struktur. 2. Schopnost rozpoznat rané patologické změny u jedinců se zvýšeným rizikem rozvoje Alzheimerovy demence bez neurologického deficitu Ačkoliv jsou amyloidové plaky a neurofibrilární tangles charakteristickými patologickými rysy AD, vyskytují se i u jedinců, kteří klinické známky demence nejeví. Ke klinickým projevům dojde až po dosažení určitého prahu neuropatologických změn. Klinická diagnóza je proto často stanovena v době již značné ztráty synapsí a neuronů. Pro nasazení modulační terapie je však nejvhodnější období, kdy ještě k těmto ireverzibilním změnám nedošlo. Asymptomatičtí jedinci s vyjádřenými neuropatologickými změnami na NMR představují proto cílovou skupinu pro zahájení preventivní terapie. Poruchy paměti jsou nejčasnějším symptomem AD. Mnoho pacientů s mnestickým deficitem však nenaplňuje klinická kritéria pro stanovení diagnózy demence. Klinicky byl proto definován syndrom lehké paměťové poruchy mild cognitive impairment (MCI) (Petersen et al. 1999), aby bylo možné tyto jedince odlišit od nemocných s demencí. Část stárnoucí populace postižené MCI má vyšší riziko vzniku AD než jejich vrstevníci, jejichž kognitivní funkce jsou normální. Asi 15 % nemocných s MCI každým rokem konvertuje v AD. Patologické studie prokázaly změny v limbické kůře u části nemocných s MCI, obdobné změnám u Alzheimerovy choroby (Kordower et al., 2001; Morris et al., 2001). Lidé s MCI představují důležitou klinickou skupinu pro stanovení biomarkerů časných stadií choroby. Hipokampus a entorinální kortex jsou u jedinců s MCI více redukovány než v normální populaci (Dickerson et al., 2001). Longitudinální dlouhodobé studie naznačují, že NMR volumetrie může prokázat patologické změny několik let před vlastními klinickými projevy demence (Kaye et al., 1997). Apolipoprotein E 4 alela zvyšuje riziko rozvoje AD a snižuje věkovou hranici počátku onemocnění. Kvantitativní NMR studie, které srovnávaly souvislost mezi Apo E 4 genotypem a NMR měřením udávají kontroverzní výsledky (Geroldi et al., 1999; Hashimoto et al., 1998; Jack et al., 1998). Někteří autoři konstatují redukci objemu mozku a volumu mesiálních temporálních struktur u nemocných s AD s Apo E 4 alelou, zatímco jiní nenašli významnějších rozdílů mezi nosiči Apo E 4 a kontrolní skupinou (Jack et al., 1998). 3. Schopnost určit stupeň patologického postižení a rychlost progrese onemocnění NMR volumetrie temporálního laloku, hipokampu a entorinálního kortexu se ukazuje být jako dostatečně citlivá pro predikci eventuální progrese k Alzheimerově demenci u nemocných s MCI (Visser et al., 1999). Alzheimerova choroba se však může rozvíjet různým tempem. Jack a spol. analyzovali soubor 80 nemocných s MCI, kteří byli sledováni v průměru 32,6 měsíce (1999). U nemocných s významnou atrofií hipokampu na počátku onemocnění se Alzheimerova choroba vyvíjela rychleji. Ve studii Kaye a spol. (1997) byla v ročních odstupech po dobu 4 let sledována skupina 30 seniorů, z nichž 12 jevilo známky

kognitivního deficitu. U těchto nemocných byla později ve většině případů stanovena diagnóza Alzheimerovy demence. Počáteční volumy hipokampu se ukázaly být u nemocných menší než ve skupině, kde kognitivní deficit prokázán nebyl. Poměr redukce volumu hipokampu v průběhu studie se však v obou skupinách nelišil. Naproti tomu ztráta volumu temporálního laloku byla vyšší u skupiny s kognitivním deficitem. Výsledky této studie byly interpretovány tak, že klinické projevy AD přicházejí ve chvíli, kdy se kortikální atrofie přestane omezovat na hipokampus a postihne temporální neokortex. Srovnání antemortem NMR měření hipokampálních objemů a postmortem stagingu (Braak a Braak, 1991; Jack et al., 2002) ukázala, že hipokampální atrofie, i když není, jak již bylo řečeno, specifická pro AD, může být senzitivním markerem patologického stadia onemocnění. Topografie patologických změn se u AD mění v průběhu onemocnění. Stupeň atrofie specifických substruktur, jako amygdala a hipokampus, může být signifikantní v raných stadiích průběhu choroby. Když však onemocnění postihne i neokortex, je možné, že se atrofie jiných substruktur mozku stává významnějším markerem než samotná hipokampální atrofie. 4. Hodnocení účinku terapie na průběh onemocnění Progresi AD lze standardně prokázat pomocí neuropsychologických testů. Pro hodnocení účinku terapie je však zapotřebí validních markerů progrese patologických změn AD. Krishnan a spol. (2003) hodnotili účinky inhibitoru cholinesterázy donepezilu na průběh Alzheimerovy demence u 67 nemocných. Hipokampální volum byl měřen v intervalu 24 týdnů. U nemocných, kteří dostávali placebo, bylo možné prokázat pokles volumu pravého hipokampu a celého hipokampu s podobným trendem pro levý hipokampální volum. Úbytek objemu hipokampu byl u nemocných, kteří byli léčeni donepezilem, nižší než u nemocných, kteří dostávali placebo. Celkový objem hipokampu byl zmenšen o 8,2 % u skupiny, která dostávala placebo, ve srovnání s 0,4% úbytkem u skupiny, která dostávala donepezil. Morfologické výsledky NMR volumetrie byly v této studii podpořeny i výsledky NMR spektroskopie a výsledky kognitivních testů, které byly signifikantně lepší u skupiny, která dostávala terapii. Závěr Opakovaná volumetrická měření u zdravých dobrovolníků ukazují, že NMR volumetrie je reprodukovatelná technika s nízkou intra a interindividuální variabilitou. NMR volumetrie mesiálních temporálních struktur sama o sobě není dostatečně specifická pro stanovení diagnózy Alzheimerovy demence, patří ale mezi významná pomocná vyšetření pro stanovení diagnózy. NMR volumetrií bylo prokázáno, že stupeň mesiální atrofie u pacientů s poruchami paměti MCI je vyšší než u normálních subjektů. Mesiální atrofie je více vyjádřena u jedinců postižených MCI, u kterých se později rozvine Alzheimerova demence. NMR volumetrie se jeví jako užitečná metoda pro diagnózu AD, která zároveň stanovuje riziko eventuální progrese lehčího kognitivního postižení v Alzheimerovu chorobu. NMR volumetrie tak může hrát v budoucnu rozhodující roli pro odhalení prvních patologických symptomů a mít tak zásadní vliv na zahájení preventivní léčby Alzheimerovy nemoci. Kvantitativní měření objemů hipokampů u Alzheimerovy choroby prokázala, že antemortem NMR měření hipokampální atrofie koreluje s postmortem stanovením patologických změn amygdalo-hipokampálního komplexu. Ztráta volumu mesiální kůry je výraznější a probíhá rychleji u nemocných s Alzheimerovou chorobou než u zdravých seniorů. Dlouhodobé sledování amygdalohipokampálního volumu může mít tudíž prognostickou hodnotu. Otázka, zda je atrofie mesiálních struktur spojena s přítomností dalších rizikových faktorů, jako je například přítomnost ApoE 4 alely, nebyla doposud uspokojivě zodpovězena. NMR volumetrie může významně přispět k monitorování účinku léčby na průběh choroby. MUDr. Daniel Hořínek Ústav patologické fyziologie Plzeňská 130/221 150 06 Praha 5 Tel.: 257296401 e-mail: dhori@email.cz Braak H, Braak E. Neuropathological staging of Alzheimer s disease. Acta Neuropathol 1991;82:239 259. Brierley B, Shaw P, David AS. The human amygdala: a systematic review and meta-analysis of volumetric magnetic resonance imaging. Brain Res Rev 2002;39:84 105.

Dickerson BC, Goncharova I, Sullivan MP, et al. MRI-derived entorhinal and hippocampal atrophy in incipient and very mild Alzheimer s disease. Neurobiology of Agung 2001;22:747 754. Fox NC, Scahill RI, Crum WR, Rossor MN. Correlation between rates of brain atrophy and cognitive decline in AD. Neurology 1999;52:1687 1689. Frisoni BF, Trabucchi M, Beltramello A. Hippocampal atrophy measurement in Alzheimer s disease. Int J Geriatr Psychiatry 1996;11:81 83. Frisoni GB, Bianchetti A, Geroldi C, Trabucchi M. Measures of medial tempooral lobe atrophy in Alzheimer s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:1438 1439. Geroldi C, Pihlajamaki M, Laakso MP, et al. APOE 4 is associated with less frontal and more temporal lobe atrophy in AD. Neurology 1999;53:1825 1832. Hashimoto M, Yasuda M, Tanimukai S, et al. Apolipoprotein E 4 and the pattern of regional brain atrophy in Alzheimer s disease. Ann Neurol 1998;43:303 310. Jack CR Jr., Dickson DW, Parisi JE et al. Antemortem MRI findings correlate with hippocampal neuropathology in normal aging and dementia. Neurology 2002;58:750 757. Jack CR Jr., Petersen RC, O Brien PC, Tangalos EG. MR based hippocampal volumetry in the diagnosis of Alzheimer s disease. Neurology 1992;42:183 188. Jack CR, Petersen RC, Xu Y, et al. Hipoocampal atrophy and apolipoprotein E genotype are independently associated with Alzheimer s disease. Ann Neurol 1998;43:303 310. Jack CR, Petersen RC, Xu Y, et al. Prediction of AD with MRI-based hippocampal volume in mild cognitive impairment. Neurology 1999;52:1397 1403. Jack CR, Petersen RC, Xu Y, et al. Rate of medial temporal lobe atrophy in typical aging and Alzheimer s disease. Neurology 1998;51:993 999. Jack CR, Petersen RC, Xu Y, et al. Rates of hippocampal atrophy correlate with change in clinical status in aging and AD. Neurology 2000;55:484 489. Jack CR, Twomey CK, Zinsmeister AR, Sharbrough FW, Petersen RC, Cascino GD. Anterior Temopral Lobes and Hippocampal Formations: Normative Volumetric Measurements from MR Images in Young Adults. Radiology 1989;172:549 554. Juottonen k, Laakso MP, Partanen K, Soininen H. Comparative MR analysis of the entorhinal cortex and hippocampus in diagnosing Alzheimer disease. AJNR 1999;20:139 144. Kaye JA, Swihart T, Howieson D, et al. Volume loss of the hippocampus and temoporal lobe in healthy elderly persons destined to develop dementia. Neurology 1997;48:1297 1304. Kordower JH, Chu Y, Stebbins GT, et al. Loss and atrophy of layer II entorhinal cortex neurons in elderly people with mild cognitive impairment. Ann Neurol 2001;49:202 213. Krishnan KRR, Charles CH, Doraiswamy PM, et al. Randomized, Placebo-Controlled trial of the effects of Donepezil on neuronal markers and hippocampal volumes in Alzheimer s disease. Am J Psychiatry 2003;160:2003 2011. Laakso MP, Lehtovirta M, Partanen K, Riekkinen PJ, Soininen H. Hippocampus in Alzheimer s disease: a 3- year follow up MRI study. Biol Psychiatry 2000;47:557 561. Laakso MP, Partanen K, Lehtovirta M, et al. MRI of amygdala fails to diagnose early Alzheimer s disease. Clinical Neuroscience and Neuropathology 1995;6:2414 2418. Laakso MP, Partanen K, Riekkinen P, et al. Hippocampal volumes in Alzheimer s disease, Parkinson s disease with and without dementia, and in vascular dementia. Neurology 1996;46:678 681. Morris JC, Storandt M, Miller JP, McKeel DW, Price JL, Rubin EH, Berg L. Mild cognitive impairment represents early-stage Alzheimer disease. Arch Neurol 2001;58:397 405. Morys J, Bobek-Billewicz B, Dziewiatkowski J, Bidzan L, Ussorowska D, Narkiewicz O. Changes in the volume of temporal lobe structures related to Alzheimer s type dementia. Folia Neuropathol 2002;40:47 56.

Pantel J, Schroder J, Essig M, et al. In vivo quantification of brain volumes in subcortical vascular dementia and Alzheimer s disease. Dement Geriatr Cogn Disord 1998;9:309 317. Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E. Mild cognitive impairment clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999;56:303 308. Schmidt R. Comparison of magnetic resonance imaging in Alzheimer s disease, vascular dementia and normal aging. Eur Neurol 1992;32:164 169. Visser PJ, Scheltens P, Verhey FR, et al. Medial temporal lobe atrophy and memory dysfunction as predictors for dementia in subjects with mlid cognitive impairment. Journal of Neurology 1999;246:477 485. Xu Y, Jack CR Jr, O Brien PC et al. Usefulness of MRI measures of entorhianl cortex versus hippocampus in AD. Neurology 2000;54:1760 1767.