Genetická kontrola prenatáln lního vývoje
Stádia prenatáln lního vývoje Preembryonální stádium do 6. dne po oplození zygota až blastocysta polární organizace cytoplasmatických struktur zygoty Embryonální stádium od 1. týdne do konce 8. týdne ektoderm, entoderm a mesoderm - jsou vytvořeny základy pro tvorbu tkání a orgánů nastává shlukování buněk, vytvářejí se tělní osy kranio-kaudální a dorso-ventrální, formují se tkáně a orgány embryonální vývoj je od počátku regulován skupinami genů Fetální stádium od 8. týdne těhotenství do porodu charakterizováno rychlým růstem a zráním plodu.
Genetická kontrola vývoje morfologické a funkční procesy přesně naprogramovány (dané pořadí, čas, rozsah, atd.) mutace v DNA narušení posloupnosti totipotence/represe a dereprese genů embryonální indukce interakce mezi různými buňkami a tkáněmi (př. chondromezodermové tkáně obratlovců ovlivňuje vývoj CNS z ektodermu, který leží nad ním)
HOX geny (Homeobox geny) komplexy regulačních genů (těsně vázané) přesná hierarchie jejich působení přímý lineární vztah mezi pozicí genů a jeho dočasnou prostorovou expresí podmiňují embryonální vývoj ve směru předozadní tělové osy, vysoce konzervativní geny (identické sekvence u různých druhů organismů), exprese během časné gastrulace produkty Hox genů: transkripční faktory pro různé cílové geny, které podmiňují organogenezi neurální trubice, ledvin, plic, střeva, zárodečných buněk apod., působí parakrinně, mohou spouštět několik vývojových programů jiných morfogenů v sousedních buňkách kontrolují buněčnou migraci, diferenciaci, apoptózu
Příklady mutací Hox genů mutace HOX 7+ mutace v dalších genech: Wolf- Hirschhornův syndrom retardace růstu, mikrocefalie, rozštěp rtu/patra, defekty srdce, mentální retardace mutace HOX 13: Synpolydaktylie semidominantní znak - heterozygoti: srostléčlánky dvou prstů a navýšení prstů rukou i nohou - homozygoti: těžce postiženi
PAX geny (Paired-box geny) regulační geny zásadní význam pro morfogenezi kódují transkripční faktory PAX 6 - reguluje tvorbu neurální tkáně, která se podílí na formaci oka mutace PAX 6: absence duhovky (aniridia) mutace PAX 3: Waardenburgův syndrom hluchota, bílý pramen vlasů, heterochromie iris (AD)
Zink-finger geny kódují specifické proteiny, které tvoří komplex s ionty zinku, působí jako transkripční faktory v regulaci vývoje mutace mnohotné malformace
Housekeeping geny jsou aktivní ve všech buňkách zajišťují základní funkce buněčného metabolismu: syntéza nukleových kyselin a proteosyntéza, transport živin a jejich zpracování, biosyntéza cytoskeletu a organel
Specializované geny určují jedinečné rysy různých typů buněk (obr. pankreas epigenetická regulace diferenciace důsledek změn chromatinu modifikace v DNA sekvenci (methylace) v dceřinných buňkách je udržována stabilní exprese shodných genů
Specifikace buněk k během b časného vývoje Kmenové buňky nediferencované buňky s vysokou proliferační aktivitou Diferencované buňky krátká životnost (erytrocyty, krevní destičky) dlouhá životnost (neurony, endokrinní buňky) Fetální kmenové buňky - nové směry léčby : Parkinsonova choroba, cirrhosa jater, Diabetes mellitus I
Migrace buněk k během b diferenciace zejména před formací zárodečných vrstev na počátku organogeneze dochází ke snížení migrace v dospělosti buňky navzájem přiléhají tvoří buněčné klony
Morfogeneze tkáňově specifické transkripční faktory např.: PAX 3 se účastní tvorby neurální lišty a dermatomyotomálních segmentů (vznik kosterních svalů a dermis z buněk odvozených od mesodermu) PAX 6 - reguluje tvorbu neurální tkáně, která se podílí na formaci oka (anofthlamia) vnitřní změny v expresi genů závisí na hladině transkripčních faktorů mutace v transkripčních faktorech zásah do vývoje organismu hladiny signálních molekul např.: deficience enzymu 21-hydroxylázy je způsobena mutací genu, který je aktivní v nadledvinkách porucha vývoje gonád u ženského pohlaví (virilizace) teratogeny
Pohlavní dimorfismus 4 různé pohledy na biologické pohlaví chromosomy (XX, XY) pohlavní orgány (ovaria, testes) fenotyp psychika do 5.- 6. týdne embryonálního vývoje Wolfovy a Müllerovy vývody
Y chromosom SRY gen pohlaví určující gen blízko pseudoautosomální oblasti, jeho produktem je transkripční faktor, který následně ovlivní tvorbu testes a zánik Müllerových vývodů TDF gen - testes determining factor semenné tubuly a Leydigovy buňky stimulace z placenty choriogonadotropním hormonem
X chromosom u žen inaktivace jednoho chromosomu v mikroskopu patrný jako tzv. Baarovo tělísko lokalizace u jaderné membrány ve stadiu cca 100 buněk inaktivace = lyonizace inaktivované geny mají methylovaný cytosin v oblasti promotoru, inaktivace též provázena modifikací histonů 10-15% genů uniká inaktivaci XIST (X-inactive specific transcript) X-inaktivační centrum tvoří se nekódující RNA, zapojuje se do komplexu, který tvoří sex-chromatin ovaria se tvoří 12. týden za nepřítomnosti genů Y chromosomu
mozaicismus 46, XX
Porucha ontogeneze pohlaví Testikulární feminizace TF - dědičnost GR, při karyotypu 46, XY se vyvíjí ženský fenotyp, - jedinec nemá ovaria, dělohu ani vejcovody, nesestouplá testes produkují testosteron - tkáně postižených nejsou citlivé na testosteron - u jejich matek přibližně 50% buněk nemá příslušné androgenní receptory Jaký je genotyp matek? Jaké riziko postižení dětí TF? X TF X přenašečky mutované alely 1/2 dětí s karyotypem 46,XY postižených TF
Porucha ontogeneze pohlaví Anhidrotická ektodermální dysplázie vzácné GR onemocnění, které postihuje morfogenezi ektodermálních struktur u heterozygotních žen chybí na různých úsecích kůže potní žlázy (lyonizace) v důsledku lyonizace fenotypová variabilita ženských MZ dvojčat s genotypem X A X a u mužů je postižení větší porucha dentice, hypertermie, těžší průběh infekcí mužská MZ dvojčata: X a Y (obě postižená) nebo X A Y (obě zdravá)
Adrenogenitáln lní syndrom vrozená porucha tvorby enzymu 21-hydroxylázy, důsledkem je porucha biosyntézy kortisolu (adrenální steroidní hormon) v nadledvinkách hyperplasie kůry nadledvinek; v důsledku poruchy syntézy kortisolu zvýšení hladiny adrenokortikotropního hormonu (ACTH) klinické dopady: - virilizace děvčat externí genitálie mužské (po akumulaci ACTH) - u chlapců silné ochlupení brady a hrudi, nádory varlat