RADIOTERAPIE KRANIOSPINÁLNÍ OSY U MEDULOBLASTOMU

MASARYKOVA UNIVERZITA LÉKAŘSKÁ FAKULTA RADIOTERAPIE KRANIOSPINÁLNÍ OSY U MEDULOBLASTOMU Bakalářská práce v oboru Radiologický asistent Vedoucí bakalářské práce: MUDr. Jana Zitterbartová Autor: Kateřina Zachová Brno, březen 2013

ABSTRAKT Bakalářská práce s názvem Radioterapie kraniospinální osy u meduloblastomu se zabývá především srovnáním tří metod zevní radioterapie kraniospinální osy: technikou konformní zevní 3D radioterapií (3D-CRT), RapidArc (VMAT) a protonovou terapií. Dále práce přináší zhodnocení jejich výhod a odlišností pro terapii meduloblastomu. Práce se skládá z teoretické a praktické části. Teoretická část obsahuje v první kapitole anatomii centrální nervové soustavy, ve druhé kapitole se zabývá problematikou nádorů centrální nervové soustavy u dětí obecně a třetí kapitola přináší popis konkrétního nádoru dětského věku meduloblastomu. Praktická část se v prvním úkolu zaměřuje na srovnání technik radioterapie kraniospinální osy 3D-CRT, RapidArc a protonové terapie u jednoho konkrétního pacienta. Druhý úkol potom obsahuje popis souboru pacientů s meduloblastomem s následným zhodnocením pozdní toxicity a přežití. Na závěr bakalářské práce je provedeno komplexní zhodnocení získaných informací s návazností na jejich využití v praxi. Klíčová slova: anatomie CNS, nádory CNS, meduloblastom, kraniospinální osa, 3D-CRT, RapidArc, protonová terapie, nádory u dětí

ABSTRACT The bachelor thesis entitled Craniospinal irradiation for medulloblastoma deals with a comparison of three methods of external beam radiotherapy for craniospinal irradiation: 3D-CRT, RapidArc (VMAT), and a proton therapy and brings an evaluation of benefits for medulloblastomaʼs therapy. The thesis consists of a theoretical and a practical part. The theoretical part contains anatomy of the central nervous system in the first chapter, the second chapter deals with an issue of the CNS tumours in children in general, and the third chapter provides a description of a specific childhood tumour medulloblastoma. The first aim of the practical part focuses on a comparison of the three techniques of craniospinal irradiation 3D-CRT, RapidArc, and the proton therapy at one specific patient. The second aim contains a description of the cohort of patients with a follow-up evaluation of the late toxicity and survival. In conclusion of my bachelor thesis, there is done a complex evaluation of obtained information with connection to their use in practise. Keywords: anatomy of CNS, tumours of CNS, medulloblastoma, craniospinal axis, 3D-CRT, RapidArc, proton therapy, childhood tumours

Prohlášení: Prohlašuji, že jsem tuto bakalářskou práci na téma Radioterapie kraniospinální osy u meduloblastomu vypracovala samostatně pod vedením MUDr. Jany Zitterbartové a uvedla v seznamu literatury všechny použité literární a odborné zdroje. V Brně dne... Kateřina Zachová

Poděkování: Na prvním místě bych chtěla poděkovat mé vedoucí bakalářské práce MUDr. Janě Zitterbartové za odborné vedení bakalářské práce, cenné rady a velmi vstřícný přístup. Dále chci poděkovat ostatním pracovníkům Masarykova onkologického ústavu RNDr. Jiřímu Šimíčkovi a Ing. Tomáši Procházkovi za přínosné rady. Můj dík patří také pracovníkům Proton Therapy Center, Prague MUDr. Barboře Ondrové a Ing. Matěji Navrátilovi za poskytnutí dat. Nutno poděkovat i MUDr. Karlu Zitterbartovi, Ph.D z Kliniky dětské onkologie FN Brno za spolupráci při výzkumu. V neposlední řadě chci poděkovat prof. MUDr. Pavlu Šlampovi, CSc. Na závěr patří můj dík celé mé rodině, která mě v průběhu studia podporovala.

Souhlas s využitím práce: Souhlasím s tím, aby moje bakalářská práce byla půjčována ke studijním účelům. Žádám, aby citace byly uváděny dle způsobů užívaných ve vědeckých pracích. V Brně dne... Kateřina Zachová

Obsah TEORETICKÁ ČÁST... 10 1.1 ANATOMIE CNS... 10 1.1.1 Hřbetní mícha (medulla spinalis)... 10 1.1.2 Mozkový kmen (truncus encephali)... 11 1.1.3 Mozeček (cerebellum)... 13 1.1.4 Mezimozek (diencephalon)... 14 1.1.5 Koncový mozek (telencefalon)... 17 1.2 NÁDORY CNS U DĚTÍ... 19 1.2.1 Definice... 19 1.2.2 Epidemiologie... 19 1.2.3 Etiologie... 20 1.2.4 Příznaky nemoci... 20 1.2.5 Diagnostika... 22 1.2.6 Klasifikace nádorů mozku... 24 1.2.7 Léčebná strategie... 24 1.2.8 Podpůrná léčba... 26 1.2.9 Sledování pacientů po terapii... 27 1.2.10 Nežádoucí účinky... 27 1.2.11 Prognóza... 28 1.3 MEDULOBLASTOM... 30 1.3.1 Definice... 30 1.3.2 Klasifikace... 30 1.3.3 Klinické projevy... 31 1.3.4 Rozdělení pacientů dle stupně rizika... 32 1.3.5 Léčebná strategie... 32 1.3.5.1 Radioterapie kraniospinální osy... 33 1.3.5.2 Terapie relapsu... 36 1.3.6 Popis různých technik radioterapie kraniospinální osy... 37 1.3.6.1 Static 3D-CRT... 37 1.3.6.2 RapidArc (VMAT) objemově modulovaná terapie... 38 1.3.6.3 Protonová terapie... 39 PRAKTICKÁ ČÁST... 42 1.4 ÚKOL 1... 42 1.4.1 Cíl, hypotézy... 42 1.4.2 Metodika práce... 42 1.4.3 Srovnání technik radioterapie kraniospinální osy... 43 1.4.4 Vlastní výzkum... 46 1.4.5 Výsledky výzkumu... 49 1.4.6 Diskuze... 50 1.4.7 Závěr... 52 1.5 ÚKOL 2... 54 1.5.1 Cíl... 54 1.5.2 Metodika práce... 54 1.5.3 Vlastní výzkum a výsledky... 54 1.5.4 Diskuze... 57

1.5.5 Závěr... 59 Seznam použitých zdrojů... 61 1.6 Použitá literatura... 61 1.7 Odborné časopisy... 62 1.8 Internetové zdroje... 64 Přílohy... 66 Seznam příloh... 77 1.9 Seznam obrázků... 77 1.10 Seznam tabulek... 77 1.11 Seznam grafů... 77

Úvod Nádory centrálního nervového systému (CNS) jsou nejčastějším maligním onemocněním dětského věku (0 19 let), tvoří 25 30 % všech dětských nádorů CNS a jsou charakteristické svým agresivním průběhem. Pro svůj vysoký proliferační index a agresivitu je tento druh malignit pro dětského pacienta považován za závažný, život ohrožující stav. Meduloblastom, jakožto nejčastější maligní onemocnění CNS dětí vůbec, tvoří 15 20 % veškerých dětských nádorů CNS a 40 % maligních onemocnění zadní jámy lební. Tato bakalářská práce je zaměřena na radioterapii kraniospinální osy, již je možno provádět různými technikami technikou konformní zevní 3D radioterapií (3D-CRT), RapidArc (VMAT Volumetric Modulated Arc Therapy), protonovou terapií aj. Porovnává tyto zmíněné modality, přináší zhodnocení jejich výhod, informace o obdržené integrální dávce mimo cílový objem, o míře šetření zdravých struktur při radioterapii a hodnotí riziko vzniku nežádoucích účinků. Popis nežádoucích účinků radioterapie u meduloblastomu je založen na zhodnocení klinických dat u předem vybraného souboru pacientů s touto diagnózou. Práce přináší posouzení akutních i pozdních nežádoucích účinků, a také poskytuje informace o míře přežití pozorovaných dětských pacientů. Volba tohoto tématu byla ovlivněna důležitostí radioterapie v léčbě dětských pacientů s meduloblastomem, u níž nyní spatřujeme tendence ke zdokonalování technik, což může mít pozitivní vliv na celkový stav pacienta. Dalším rozhodujícím faktorem byla reakce na aktuální dění, kdy bylo v České republice vybudováno nové terapeutické centrum pro onkologické pacienty Proton Therapy Center, Prague. Toto zařízení disponuje metodou protonové léčby, která patří v radioterapii kraniospinální osy u meduloblastomu k nejnovějším. 9

TEORETICKÁ ČÁST 1.1 ANATOMIE CNS Centrální nervový systém je ústředím nervové soustavy člověka, je složen z mozku uloženého v lebce a na něj navazující míchy. Mozek (encephalon) je řídícím orgánem nervové soustavy. Tvoří asi 2 % celkové hmotnosti těla, společně s míchou představují velmi citlivou soustavu na dodávku kyslíku. Dohromady spotřebují 12 14 % jeho celkového minutového objemu. [4, 7, 32] 1.1.1 Hřbetní mícha (medulla spinalis) Páteřní mícha je útvar provazcovitého charakteru o tloušťce lidského malíku, uložený v páteřním kanálu. V předozadním pohledu je znatelné její oploštění. Začátek míchy je u okraje foramen occipitale magnum, od medulla oblongata je oddělena decussatio pyramidum a končí oblým koncem, conus medullaris. Z něho dále vybíhá filum terminale, jenž má pokračování až ke kostrči. Na míše lze vidět ztluštěná místa, intumescentia cervicalis et lumbalis. Tato ztluštění jsou způsobená nahromaděním motoneuronů končetinových svalů. [3, 4, 7, 9] Na přední straně míchy se po celé její délce pne zářez, fisura mediana anterior, oproti tomu na zadní straně ve střední čáře se nachází sulcus medianus posterior (ten je zářezem mělčím). Na bočních stranách míchy se nachází podélné žlábky: vepředu je to sulcus anterolateralis, ze kterého odstupuje přední kořen, radix anterior, a vzadu se vyskytuje sulcus posterolateralis, který je místem odstupu pro kořen zadní, radix posterior. Právě na zadním kořeni leží ztluštění, ganglion spinale, které je způsobené nahromaděnými těly senzitivních pseudounipolárních neuronů. Axony těchto neuronů vstupují do míchy zadními kořeny. [3, 4, 7, 9] Substantia alba et grisea (neboli bílá a šedá hmota) lze rozpoznat na průřezu míchou. Ve středu šedé hmoty se nachází úzký kanálek, canalis centralis. Substantia grisea je ve své podstatě nahromaděním těl neuronů. Je složena z předních rohů míšních, cornua anteriora, postranních rohů, cornua lateralia, a rohů zadních, cornua posteriora. 10

Substantia alba (složena z nervových vláken) vytváří provazce, funiculi anteriores, funiculi laterales et funiculi posteriori. [3, 4, 7, 9] Vlákna, která odstupují z míchy, nazýváme fila radicularia. Pojmem míšní segment označujeme část míchy, ze které odstupuje jeden pár míšních nervů (celkem z míchy odstupuje 31 párů míšních nervů). [3, 4, 7, 9] Během vývoje mícha zabírá celou délku páteřního kanálu. V době rychlejšího růstu páteře se však mícha zkracuje, v dolní části saccuc durae matris jsou proto jen svazky míšních kořenů, cauda equina. U novorozených dětí kaudální část míchy sahá do úrovně 3. bederního obratle, u dospělého je potom mícha zakončena na pomezí obratlů L1 a L2 (délka 40 50 cm). [3, 4, 7, 9] Obr. 1: Řez mozkem dítěte [39] 1.1.2 Mozkový kmen (truncus encephali) Mozkový kmen navazuje na hřbetní míchu, jsou zde umístěna důležitá centra pro vitální funkce organismu. Kmen je složen z prodloužené míchy, medulla oblongata, mostu, pons Varoli, a středního mozku, mesencephalon [4]. 11

Prodloužená mícha (medulla oblongata) má kuželovitý tvar a její užší konec směřuje k hřbetní míše. Z ventrální strany je na oblongatě znatelný párový hrbolek způsobený průběhem pyramidové dráhy, pyramis. Kaudálně od něj se nachází křížení těchto vláken, decussatio pyramidum, které je označováno jako hranice mezi oblongatou a medulla spinalis. Laterálně je položen sulcus anterolateralis, ze kterého odstupuje n. XII, za ním dále oliva a za olivou sulcus posterolateralis, z něhož odstupuje postranní smíšený systém (n. IX, X, XI). [3, 4, 7, 9] Oblongatu odděluje od Varolova mostu příčný žlábek, sulcus bulbopontinus, ze kterého ve střední čáře odstupuje n. VI a laterálně n. VII a n. VII. Z dorsální strany oblongatu kryje mozeček, který spoluutváří strop IV. komory. Spodina IV. komory, fossa rhomboidea, která je rhombického tvaru, je viditelná po odstranění mozečku. V podstatě začíná v canalis centralis míchy, rozšiřuje se pak pod mozečkem na dorsální straně mozkového kmene a je zakončena v aquaeductus mesencephali. [3, 4, 7, 9] Spodina je ohraničena laterálně i kaudálně pedunculi cerebellares, jež jsou zodpovědné za přívod vzruchů z ostatních částí CNS do mozečku. Ve středu fossa rhomboidea probíhá podélně sulcus medianus, paralelně s ním potom probíhají párově valy, eminentiae mediales. Po stranách valů leží bývalé dělítko mezi alární a bazální ploténkou sulcus limitans, laterálně od něj dále leží area vestibularis. Pod spodinou IV. komory najdeme též jádra hlavových nervů a retikulární formaci (RF). Pod dolním okrajem fossa rhomboidea jsou uložena nucleus gracilis a nucleus cuneatus, jádra pro přepojení senzitivní dráhy zadních provazců. [3, 4, 7, 9] Jádra hlavových nervů mají uspořádání v podélných pruzích, svým rozložením respektují polohu, která odpovídá zónám v bazální a alární ploténce za vývoje. Jsou promítnuty pod spodinu fossa rhomboidea takovým způsobem, že somato-motorická a viscero-motorická jádra leží navnitř od sulcus limitans. Jádra viscero-sensitivní a somato-sensitivní potom leží laterálně od sulcus limitans. Vprostřed se tedy nacházejí 2 řady somato-motorických jader (uvedeno v kraniokaudálním pořadí): nejvíce mediálně položena jsou jádra následujících nervů: n. III, IV, VI, XII, jejich zásluhou je inervace svalů pocházejících ze somitů. Více laterálně leží jádra n. V, VIII, IX a X. Ta inervují svaly žaberních oblouků. Laterálně od těchto jader se ještě nachází řada viscero-motorických jader (n. III, VII, IX+X ). Viscero-senzitivní jádro je uloženo laterálně od sulcus limitans, u tohoto jádra jsou zakončena všechna viscerální senzitivní vlákna. Úplně laterálně se nachází senzitivní jádra vytvořená při n. trigeminus a jádra senzorická. [3, 4, 7, 9] 12

Varolův most (pons Varoli) je umístěn v dolní části mozku a navazuje na prodlouženou míchu. Ventrální plochu Varolova mostu tvoří žlábek, sulcus basilaris, tvořený stejnojmennou tepnou. Laterálně z pontu do mozečku odstupují pedunculi cerebelli medii (brachia pontis), zajišťují transport vzruchů z kůry mozkové do mozečku. V pontu jsou umístěna jádra nucleus pontis, sloužící pro přepojení dráhy z kůry do mozečku. O ně se štěpí pyramidová dráha, což je znatelné na průřezu v podobě tzv. svazků roztříštěných pyramid. [3, 4, 7, 9] Střední mozek (mesencephalon) vytváří crura cerebri, která jsou ventrálně uložena a nad nimi se nachází tegmentum. Nad tegmentem se dále vyskytuje tectum. Na povrchu tecta z dorsální strany nacházíme colliculi superiores (zapojení do dráhy zraku) et inferiores (zapojení do dráhy sluchu). Uvnitř tegmenta leží známá substantia nigra a nucleus ruber. Napříč středním mozkem prochází aquaeductus mesencephali, což je kanálek, který spojuje III. a IV. komoru. [3, 4, 7, 9] Velmi významným systémem jader je retikulární formace (RF). RF je zapojena ascendentně do systémů citlivosti (převod pomalé, difúzní bolesti) a aktivačního systému CNS (udržování vědomí). Descendentní zapojení se promítá do motoriky (mozečkové vlivy vegetativních spojů, přesměrování vlivů z podvěsku mozkového na sympatikus a parasympatikus). RF je z důvodu vzájemného propojení spojů centrem životně důležitých reflexů. V první řadě to jsou reflexy obživné polykací reflex, sací reflex, slinivý reflex a viscero-motorické reflexy. Dále reflexy obranné, jako mrkací, slzivý, kašlací a dávivý reflex. RF je také zodpovědná za regulaci životně důležitých funkcí. Nachází se zde dýchací centrum, které reguluje motoneurony inspiračních a exspiračních svalů. Dalším centrem je pneumotaktické centrum. Toto centrum zaznamenává informace o po 2, pco 2 a ph a o tenzi svalů a šlach. Pokud je aktivita svalstva zvýšená, zrychlí se automaticky i dýchání. Součástí RF jsou také centra pro regulaci krevního tlaku, srdeční akce či centrum zvracení. [3, 4, 7, 9] 1.1.3 Mozeček (cerebellum) Mozeček je uložen nad dorsální stranou mozkového kmene, od zbytku mozku ho dělí tvrdá plena, tentorium cerebelli. Mozeček dělíme na vermis (střední oblast), paravermální zónu a mozečkové hemisféry. Kůra šedé hmoty tvoří povrch mozečku a je 13

sestavena do folia cerebellia. Bílá hmota potom tvoří dřeň substantia medularis, v ní se nachází uložení mozečkových jader (ncl. fastigii, dentatus, emboliformis, globosus). Z vývojového hlediska a dle oblastí nejdůležitějších aferentních spojů je možno mozeček rozdělit do 3 laloků. Lobus flocculonodularis nesoucí název archicerebellum (pro největší stáří) či vestibulocerebellum (pro převahu aferentace z vestibulárního aparátu). Vývojově mladší je lobus anterior, označován jako paleocerebellum či spinocerebellum. Nejmladším lalokem je lobus posterior (neboli neocerebellum), z důvodu přívodu vzruchu z kůry přes most Varolův nese další název pontocerebellum. [3, 4, 7, 9] Mezi stěžejní funkce mozečku řadíme udržování rovnováhy a vzpřímené polohy, regulace svalové tenze a řízení a koordinace pohybů. Mezi mozečkem a systémem motorických drah je paralelní zapojení. Mozeček nalézá rozdíl mezi tím, co je (přívody z míchy a vestibula), a tím, co má být (přívod z kůry přepojený v pontu). Nalezený rozdíl odesílá přes thalamus (ncl. VA, VL) do mozkové kůry [4]. [3, 7, 9] Obr. 2: Uložení mozečku a důležitých vjemových center [38] 1.1.4 Mezimozek (diencephalon) Mezimozek je složen z epithalamu, metathalamu, thalamu, subthalamu a hypothalamu. Epithalamus se skládá z šišinky (epiphysis) a ncl. habenulae. Hormon melatonin, nacházející se v epifýze, řídí cirkadiánní rytmy bdění a spánku (ovlivňuje též hypothalamus). 14

Metathalamus je významný zejména díky zapojení jader ve sluchové a zrakové dráze. Thalamus mediálně ohraničuje 3. mozkovou komoru, na jeho dorsální ploše se laterálně nachází stria terminalis, oddělující thalamus od ncl. caudatus. Stria medullaris thalami lemuje mediální okraj dorsální plochy thalamu, srůstem s piou mater a cévními pleteněmi zde vzniká tela choroidea ventriculi tertii. Stěna postranní komory mozku, tela choroidea ventriculi lateralis, je odvozena od laterálního okraje dorsální plochy thalamu. Z přední strany thalamu rozpoznáváme tuberculum anterius thalami. V neposlední řadě mediální plocha thalamu přechází do 3. mozkové komory. Právě zde se nachází adhesio interthalamica místo srůstu obou thalamů. Thalamus od hypothalamu odděluje horizontální žlábek sulcus hypothalamicus. Thalamus zprostředkovává přenos aferentace mozkovým kmenem, z periferie do konkrétních korových oblastí a významných center mozečku. Zprostředkovává také přenos do korových asociačních oblastí a převod vzruchů z mozečku do kůry mozkové tím ovlivňuje vzpřímený postoj a chůzi. Při poruše thalamu se snižuje práh bolesti. [3, 4, 7, 9] Subthalamus se vyskytuje pod thalamem. Ncl. subthalamicus je zapojen do okruhů bazálních ganglií. Další jádro, zona incerta, je zapojeno do okruhů retikulární formace. [3, 4, 7, 9] Hypothalamus je od thalamu oddělen sulcus hypothalamicus a tvoří dno a přední stěnu III. komory. Laterální obvod hypothalamu je složen ze snopců capsula interna. K hypothalamu také řadíme jádra oblastí infundibulum, tuber cinereum, area perforata posterior, corpora mammilaria či hypophysis. Jednotlivé buňky hypothalamu jsou seskupeny do jader a areí. Oba druhy buněčných seskupení jsou poté uspořádány předozadně do dvou paralelních pruhů, označovaných jako mediální či laterální hypothalamus. Ncl. supraopticus, ncl. suprachiasmaticus, ncl. paraventriculares, tuber cinereum či nccl. mamillares se řadí k hlavním systémům jader mediálního hypothalamu. Laterální hypothalamus vyplňují vlákna fasciculus telencephalicus medialis. Hypothalamus díky vysokému počtu spojů ovlivňuje a kontroluje životně důležité funkce a reflexy. Kupříkladu ovlivňuje neurosekreční činnost, má vliv na přenos aktivit vyvolaných emočními reakcemi limbického systému. Dále ovlivňuje sexuální chování a reprodukci, je centrem hladu a žízně. V neposlední řadě reguluje tělesnou teplotu a biorytmy člověka. [3, 4, 7, 9] 15

Obr. 3: Uložení hypothalamu a hypofýzy [36] Podvěsek mozkový (hypophysis cerebri) je žláza uložená ve fossa hypophysialis ossis sphenoidalis. Diaphragma sellae (struktura podobná dura mater) pokrývá hypofýzu, má malý otvor pro stopku hypofýzy. Podvěsek mozkový lze rozdělit na lobus anterior (adenohypofýza) a lobus posterior (neurohypofýza). Adenohypofýzu tvoří pruhy epitelových buněk, které jsou hojně prostoupeny krevními kapilárami. Tvoří se zde hormon LH (luteinizační), FSH (folikuly stimulující), TSH (thyreotropní), STH (somatotropní), ACTH (adrenokortikotropní), MSH (melanocyty stimulující) a prolaktin. Neurohypofýza je ve své podstatě výběžkem hypothalamu, její gliové buňky označujeme jako pituicyty. Mezi těmito pituicyty se vyskytují axony ncl. supraopticus a paraventricularis hypothalami, ty jsou zodpovědné za axonální přenos oxytocinu a vazopresinu z těchto jader. Neurohypofýzu označujeme jako zásobárnu, ze které jsou hormony vytvořeny v hypothamu uvolňovány. [3, 4, 7, 9] 16

Obr. 4: Znázornění hormonů hypofýzy [47] 1.1.5 Koncový mozek (telencefalon) Koncový mozek sestává ze dvou hemisfér, od sebe navzájem oddělených rýhou fissura longitudinalis cerebri, ta je orientovaná sagitálně. Vzájemné propojení obou hemisfér zajišťuje mohutný svazek vláken corpus callosum, propojuje stejná místa na hemisféře. Každá hemisféra je pokryta mozkovou kůrou, pod ní se vyskytuje bílá hmota a ve vnitřku se nachází bazální ganglia. Bílou hmotu tvoří výběžky neuronů, prochází v ní tedy dráhy. Každá hemisféra také obsahuje postranní komoru mozkovou ventriculus lateralis. [3, 4, 7, 9] Bazální ganglia jsou shluky šedých hmot zanořeny do bílé hmoty koncového mozku. Řadíme mezi ně corpus striatum, to je ve své podstatě tvořeno z nucleus caudatus a putamen. Mediální plocha putamen přiléhá ke globus pallidus, spolu tvoří ncl. lentiformis. Dalšími bazálnimi ganglii jsou claustrum a ncl. amygdalae. Úkolem bazálních ganglií je zpracování prvotních podnětů pro hybnost (ty přicházejí hlavně z mozkové kůry) a překlad zpracovaných podnětů frontální kůře a centrům pro motoriku mozkového kmene, za účelem provedení vlastní motorické akce. [3, 4, 7, 9] 17

Mozková kůra (cortex cerebri) je fylogeneticky nejmladší částí nervové soustavy, pokrývá bílou hmotu hemisfér. Lobi cerebri jsou jednotlivé laloky hemisfér, které jsou děleny rýhami, sulci cerebri, na jednotlivé závity gyri cerebri. Již během intrauterinního vývoje se vytvoří hlavní zářezy kůry mozkové. Lobus frontalis se nachází před sulcus centralis, lobus parietalis mezi sulcus centralis a sulcus parietooccipitalis. Další lalok lobus occipitalis se vyskytuje za sulcus parietooccipitalis. Lobus temporalis je od ostatních laloků separován fisura cerebri lateralis. Část mozkové kůry, insula, se schovává pod fissura cerebri lateralis a je kryta částí mozkové kůry (operculum). Poslední lalok, lobus limbicus, leží na mediální straně hemisféry. [3, 4, 7, 9] Stejná místa pravé a levé hemisféry jsou spojená komisurálními vlákny, největší z nich je corpus callosum. Mezi další komisury patří například: commisura anterior, commisura fornicis a commisura posteriori. [3, 4, 7, 9] Z vývojového hlediska lze kůru rozčlenit na starší a mladší oblasti. Allocortex je označení právě pro vývojově starší struktury. Pro ně jsou charakteristické pouze 3 buněčné vrstvy. Oproti tomu neocortex je, jakožto nejmladší oblast, uspořádán do 6 vrstev. Dle velikosti a množství buněk je mozek rozdělen na 52 oblastí, areae. Každé oblasti je přiřazena i funkce, označujeme je potom jako funkční korové oblasti. Jsou to funkční korové oblasti pro motoriku, pro senzitivitu a senzoriku, asociační korové oblasti a řečová centra. [3, 4, 7, 9] Obr. 5: Funkční korové oblasti [8] 18

1.2 NÁDORY CNS U DĚTÍ 1.2.1 Definice Nádory centrálního nervového systému (CNS) jsou nejčastější skupinou solidních nádorů u dětí. Po leukémiích jsou potom druhým nejčastějším onkologickým onemocněním dětského věku vůbec [2]. Nádory v dětském věku jsou vysoce maligní, rychle rostou lokálně a časně metastazují. Jejich růstová frakce a proliferační index jsou obvykle velmi vysoké, čas zdvojení (tzv. doubling time) se pohybuje řádově v hodinách a dnech. Proto je nutno přistupovat k dítěti s nádorovým onemocněním jako k nemocnému s akutním ohrožením života. Díky své biologické agresivitě jsou dětské typy nádorů většinou velmi dobře chemosenzitivní a radiosenzitivní [6]. 1.2.2 Epidemiologie Incidence nádorů CNS je v dětské populaci 2,7 3,3 na 100 000 dětí, mírně častěji potom u chlapců (1,1:1). Celkově tvoří nádory CNS 25 30 % všech nádorových onemocnění u dětí, ze statistik nyní vyplývá nárůst výskytu tohoto onemocnění. To je způsobené především díky moderním diagnostickým metodám, které umožňují lepší záchyt onemocnění. V České republice zaznamenáváme ročně asi 100 nových případů. Je popisován tzv. dvouvrcholový výskyt 1. vrchol u dětí do 5 let a 2. vrchol po 10. roce života [21]. Nádory CNS jsou po poranění druhým nejčastějším důvodem smrti u dětí ve věku 1 15 let. [2, 10, 11, 21, 31] Díky složitosti centrální nervové soustavy jsou tyto nádory různorodé, a to z hlediska histogeneze, lokalizace, rozsahu, věkových předpokladů výskytu a symptomatologie. Asi 55 % dětských nádorů CNS je lokalizováno v zadní jámě lební, tj. infratentoriálně. Z histologického hlediska sem řadíme především low-grade astrocytomy, meduloblastom, ependymom a nádory mozkového kmene. [2, 10, 11, 21, 31] 19

Graf 1: Incidence a mortalita nádorů mozku v ČR ve vybraném věkovém rozmezí [35] 1.2.3 Etiologie Jednoznačná příčina vzniku nádorů CNS není zcela známá. Víme však, že u dětí vystavených ionizujícímu záření při radioterapii se následně vyskytují sekundární malignity CNS. [2] Z některých studií vychází fakt, že na riziku vzniku dětských mozkových nádorů mají vliv stravovací návyky matky v průběhu těhotenství, rizikovým faktorem je např. konzumace uzeného masa [34]. Svůj vliv hrají také některé vrozené syndromy se zvýšeným rizikem vzniku nádoru CNS (neurofibromatosa typ 1 a 2, tuberosní sklerosa a další). 1.2.4 Příznaky nemoci Projevy nádorů CNS jsou závislé spíše na umístění a velikosti nádoru a věku dítěte než na histologickém typu. Mohou vznikat dvojím způsobem: přímou infiltrací struktur CNS nádorem nebo nepřímo zevní kompresí okolních struktur. V prvním případě, přímá infiltrace má za následek dysfunkce příslušné zasažené části mozkové tkáně (hemiparézy, 20

poruchy senzitivních a kognitivních funkcí, mozečkový syndrom, anosmie, obrny hlavových nervů, poruchy zraku, sluchu a polykání). V druhém případě, pokud je tok mozkomíšního moku utlačován, vzniká obstrukční hydrocefalus a rozvíjí se tím klinický syndrom intrakraniální hypertenze. Jeho příznaky jsou bolest hlavy (nejčastěji v ranních hodinách), zvracení, nevolnost a poruchy vidění. S touto symptomatologií se setkáváme často, je to dané převažující infratentoriální lokalizací nádorového bujení. Následkem je potom porucha prokrvení, edém či dokonce migrace mozkové tkáně (až herniace). [2, 10, 11, 21, 31] Příznaky nádorů CNS mohou být i nespecifické. V kojeneckém či batolecím věku sem řadíme nechutenství, neprospívání, podrážděnost, retardace psychomotorického vývoje, makrocefalie a může se objevit také vyklenutí velké fontanely. Mezi standardní vyšetřovací metodu při pediatrických preventivních prohlídkách patří měření obvodu hlavy dítěte, při zjištění makrocefalie by se hned měla zjišťovat její příčina. Jako příznaky alarmující označujeme takové, které svým charakterem svědčí o pozdním stádiu onemocnění. Je to například ztenčená kůže se zvýrazněnou žilní kresbou a napjatá velká fontanela, rozestup švů, zvracení, letargie při akutní progresi hydrocefalu. U starších dětských pacientů se setkáváme s velkou únavou, změnami v chování, zhoršením studijního prospěchu a bolestí hlavy. Perioda příznaků není nikterak pravidelná, může být poněkud dlouhá. To je důvodem pozdních diagnóz. [2, 10, 11, 21, 31] Nyní bych se zaměřila na konkrétní projevy v závislosti na lokalizaci ložiska nádoru, mluvíme tedy o ložiskových projevech. Nádory infratentoriální, které postihují mozkový kmen a mozeček, vedou k poruchám kmenových funkcí, hlavových nervů, poruchám rovnováhy a koordinace. Supratentoriální nádory se potom projevují křečemi a záchvaty (tzv. sekundární epileptické paroxysmy), hemiparézami, snížením senzorických schopností či výpadky zorného pole. U dětí s hydrocefalem a syndromem intrakraniální hypertenze je nutno pátrat rovněž po Parinaudově syndromu: pátráme po obrně pohledu vzhůru (příznak zapadajícího slunce ) a porušené fotoreakci [2]. Tento symptom se vyskytuje u pacientů se středočárovými nádory, kdy je utlačována kaudální část středního mozku. [2, 10, 11, 21, 31] 21

Postižení optických drah a nervů se projevuje výpadky zorného pole, atrofií optických nervů či nystagmem. Zapříčiňují to nejčastěji nádory typu kraniofaryngeom a gliom optiku. Při zasažení hypothalamu a hypofýzy dochází k endokrinním poruchám z hormonálního deficitu či nadprodukce. Těmito onemocněními je hypothalamický syndrom, růstová retardace z nedostatku růstového hormonu, hypokortizolismus, poruchy dospívání, hypothyreóza a některé další. [2, 10, 11, 21, 31] Klinické projevy nádorů CNS jsou natolik různorodé, že je zde nebezpečí podcenění varovných příznaků. 1.2.5 Diagnostika Při podezření na nádor CNS provádíme anamnézu, fyzikální, neurologická a oftalmologická vyšetření, včetně vyšetření očního pozadí. Jakýkoliv abnormální nález je indikací k zobrazovacím vyšetřením. [2, 21, 31] První metodou je výpočetní tomografie (CT) s podaným intravenózním kontrastem. Umožňuje stanovení diagnózy nádorového růstu u 95 % nádorů CNS. Při tomto vyšetření však může být určité procento tumorů němé, neviditelné. Jedná se především o ložiska v oblasti mozkového kmene a zadní jámy, s charakterem izodenzní léze. [2, 21, 31] Obr. 6: CT meduloblastomu [40] 22

Přesnější metodou je nukleární magnetická rezonance (MR). Její velkou výhodou je fakt, že nezatěžuje pacienta a má velice dobrou rozlišovací schopnost. Lze také použít moderní MR techniky při nejasnostech v diferenciální diagnostice, a to difúzní techniku (DWI), perfúzní techniku (PWI) či MR-spektroskopii (MRS). MR se používá jak předoperačně, tak jako vyšetření pooperační, kontrolní. Mělo by být provedeno maximálně do 72 hodin po operaci. Později nemusí přinést jednoznačnou odpověď, neboť reparační procesy ztěžují a v podstatě neumožňují rozlišení případného rezidua od samotných pooperačních změn [6]. Dále se tato metoda využívá v rámci stagingu k vyšetření páteřního kanálu pro vyloučení generalizace. [2, 21, 31] Obr. 7: MRI meduloblastomu Nelze opomenout methioninovou pozitronovou emisní tomografii (MET-PET), která využívá [ 11 C] methionin [16]. U novorozených pacientů a pacientů v kojeneckém věku lze použít ultrazvukové vyšetření mozku. Provádí se přes ještě neuzavřenou velkou fontanelu. Získané informace z tohoto vyšetření jsou spíše orientační, vypovídají jen o morfologii intrakraniálních struktur. [2, 21, 31] V případě nádorů s možností leptomeningeálního šíření je nutné vyšetření mozkomíšního moku (cytologické, biochemické, mikrobiologické), mok je získán lumbální punkcí. 23