Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn.:sukls27164/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU TIMOHEXAL 0,5% Oční kapky, roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Timololi maleas 6,83 mg (odpovídá timololum 5,0 mg) v 1 ml roztoku; 1 ml = 20 kapek. Pomocné látky: benzalkonium-chlorid Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Oční kapky, roztok. Popis přípravku: čirý, bezbarvý roztok 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace TIMOHEXAL je indikován při: - zvýšeném nitroočním tlaku - glaukomu (chronický glaukom s otevřeným úhlem) - glaukomu po odstranění čočky (afakický glaukom) - dětském glaukomu, pokud jiná terapie není vhodná 4.2 Dávkování a způsob podání Terapie se zahajuje vkápnutím jedné kapky přípravku TIMOHEXAL 0,5 % 2krát denně. Po dosažení žádaného účinku se dávkování může snížit na jednu kapku denně. Způsob podání a délka trvání terapie Přípravek TIMOHEXAL se kape do spojivkového vaku a používá se k dlouhodobé léčbě. 4.3 Kontraindikace TIMOHEXAL je kontraindikován v těchto případech: - hypersenzitivita bronchiálního systému - bronchiální astma, stávající anebo v anamnéze - chronická obstrukční bronchopulmonální onemocnění 1/7
- sinusová bradykardie - atrioventrikulární blok II. a II. stupně - dekompenzovaná srdeční insuficience - kardiogenní šok - přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku - těžká alergická rinitida - dystrofická onemocnění rohovky 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Je třeba pravidelně sledovat nitrooční tlak a stav rohovky, tak jako při každé léčbě glaukomu. Pokud pacient užívá přípravek TIMOHEXAL (který obsahuje benzalkonium-chlorid), nesmí nosit měkké kontaktní čočky. Tvrdé kontaktní čočky musí před vkápnutím přípravku vyjmout a nesmí je nasadit dříve než za 15 minut po aplikaci. Nedonošené děti a batolata. Ojediněle se u novorozenců vyskytla apnoe, pravděpodobně související s jejich nedonošením. Pro možné centrální účinky se proto aplikace timololu nedonošeným dětem a novorozencům nedoporučuje. Protože u malých dětí je dávkování ve vztahu k tělesné hmotnosti významně vyšší, mohou se v některých případech u novorozenců a kojenců vyvinout celkové nežádoucí účinky. Proto je třeba stanovit u kojenců diagnózu obzvlášť pečlivě a soustavně je monitorovat, zda se nevyvíjejí známky systémové blokády adrenergních beta-receptorů. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Při současném podávání očních kapek obsahujících adrenalin se může vyvinout mydriáza. Snížení nitroočního tlaku po timololu se prohlubuje při současném podání očních kapek s adrenalinem nebo pilokarpinem. Současné systémové podávání beta-sympatolytika může interakcí obou látek vyvolat potenciaci jak účinků na oko (snížení nitroočního tlaku), tak na kardiovaskulární systém. Hypotenze a/nebo bradykardie se jako nežádoucí účinky objeví častěji, jestliže se timolol podává současně s perorálními blokátory vápníkových kanálů, s přípravky vyvolávající depleci katecholaminů anebo s beta-sympatolytiky. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Timolol u těhotných žen testován nebyl. Timolol se v průběhu těhotenství může podávat pouze po pečlivém zvážení očekávaného prospěchu a možného rizika. Terapie v době krátce před očekávaným datem porodu může u novorozenců vyvolat bradykardii, hypoglykemii a depresi dýchání (neonatální asfyxii). Po jiných betasympatolytikách byly popsány případy projevů beta-adrenergní blokády u kojenců. Proto je třeba novorozence v prvních dnech po narození pečlivě monitorovat. Období kojení 2/7
Timolol přestupuje do mateřského mléka i po intraokulárním podání a může v mléce dosáhnout koncentrací vyšších než v mateřské plazmě. Ačkoli množství látky, absorbované z mateřského mléka, nevystavuje dítě nebezpečí, je třeba kojence pečlivě monitorovat, neobjevují-li se známky beta-adrenergní blokády. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje I při užívání doporučeným způsobem může přípravek ovlivnit zrakovou ostrost a tím i schopnost reagovat při řízení motorového vozidla nebo při obsluze strojů. 4.8 Nežádoucí účinky Poruchy oka Podráždění oka, jako např. konjunktivitida, blefaritida, keratitida, a poruchy vidění, diplopie, ptóza a pocit suchých očí. Celkové nežádoucí účinky Srdeční a cévní poruchy Bradykardie, arytmie, hypotenze, synkopy, atrioventrikulární blok, cerebrovaskulární příhoda, mozková ischemie, srdeční insuficience, palpitace, zástava srdce. Poruchy kůže a podkožní tkáně Reakce přecitlivělosti, jako např. lokalizovaný nebo generalizovaný exantém a urtikarie. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Bronchospazmus (zejména u pacientů s bronchokonspastickými chorobami v anamnéze), dechová insuficience, dechová tíseň. Gastrointestinální poruchy Nauzea Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Pocit slabosti Poruchy nervového systému Bolesti hlavy, závratě Psychiatrické poruchy Deprese. 4.9 Předávkování Příznaky předávkování Předávkování může vyvolat těžkou hypotenzi, srdeční insuficienci, kardiogenní šok, bradykardii až zástavu srdce. Dále se mohou objevit dýchací potíže, bronchospazmus, zvracení, porucha vědomí a také generalizované křeče. Terapeutická opatření při předávkování Kromě všeobecných opatření je třeba na jednotce intenzivní péče monitorovat a podle potřeby upravovat životně důležité funkce. Dají se použít tato antidota: 3/7
- atropin: 0,5-0,2 mg jako intravenózní bolus. - glukagon: zpočátku 1 až 10 mg intravenózně, pak 2 až 2,5 mg/h v dlouhodobé infuzi. - beta-sympatomimetika dávkovaná v závislosti na tělesné hmotnosti a na dosaženém účinku: dobutamin, isoprenalin, orciprenalin nebo adrenalin. Při bradykardii, nereagující na farmakoterapii, je třeba uvažovat o zavedení pacemakeru. Beta 2 -sympatomimetika (v aerosolu anebo, není-li účinek dostatečný, intravenózně) anebo aminofylin se mohou podat k léčbě bronchospazmů. Pomalá intravenózní injekce diazepamu se doporučuje při křečích. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: oftalmologika, antiglaukomatika, beta-blokátory ATC kód: S01ED01 Timolol je neselektivní beta-sympatolytikum bez vlastních sympatomimetických účinků anebo lokálně anestetických vlastností (stabilizujících membrány). Timolol blokuje adrenergní beta 1 -receptory, přednostně lokalizované v myokardu, i beta 2 - receptory, lokalizované např. v bronších. Timolol snižuje stimulační účinky katecholaminů na srdce. Následkem toho se zpomaluje atrioventrikulární převod a snižuje se tepová frekvence a tepový objem. Blokáda betareceptorů v bronších a bronchiolech zvyšuje pro převahu parasympatiku rezistenci v dýchacích cestách Účinky na oko Oční kapky obsahující timolol snižují jak normální, tak i zvýšený nitrooční tlak. Přesný mechanismus, jímž timolol snižuje nitrooční tlak, dosud není znám. Fluorofotometrická studie i tomografické vyšetření však naznačují, že účinek je primárně způsoben snížením tvorby humor aquaeus. V malém počtu studií bylo zjištěno i mírné zlepšení odtoku humor aquaeus. Vcelku nastupuje účinek timololu rychle - přibližně za 20 minut po lokálním podání do spojivkového vaku. Maximální snížení nitroočního tlaku je dosaženo za jednu až dvě hodiny. Zřetelné snížení nitroočního tlaku po očních kapkách s timololem v koncentraci 0,25% nebo 0,5% se udrží až 24 hodiny. Tak jako po jiných léčivech snižujících nitrooční tlak se u některých pacientů odpověď snižovala i po dlouhodobé terapii timololem. Dlouhodobá studie, v níž byli sledováni 164 pacienti po dobu nejméně tří let ukázala, že když se nitrooční tlaku jednou stabilizoval, významnější další změny již nenastávaly. 4/7
Timolol na rozdíl od miotik snižuje nitrooční tlak, aniž významně ovlivní akomodaci nebo šířku zornic. Chybění miotického účinku je obzvlášť výhodné u pacientů s kataraktou. Při přechodu z léčby miotiky na timolol může být po odeznění miózy nutné korigovat refrakci. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Koncentrace v humor aquaeus Maximální koncentrace 461 ng/100 mg byla naměřena u králíků za 60 minut po vkápnutí jedné kapky 1,0% timololu do spojivkového vaku. U lidí byla koncentrace timololu za první a druhou hodinu po podání dvou kapek 0,5% timololu 150 ng/100 ml. Tato koncentrace se po sedmi hodinách snížila na 10 ng/100 ml. Koncentrace v očních tkáních Po podání jedné kapky 0,25% roztoku timololu označeného 14 C do spojivkového vaku králíkům bylo nejvyšší radioaktivity v různých očních tkáních dosaženo za 15 až 60 minut. Hodnoty radioaktivity odpovídající 1-10 ng timololu/100 mg tkáně byly naměřeny v rohovce, v membrana nictitans a v corpus ciliare. Systémová absorpce Provedené studie prokázaly, že se timolol po lokálním podání do oka systémově absorbuje. V jedné studii byl timolol nalezen v moči všech sledovaných osob a testovaných pacientů (timolol- maleinát a jeho metabolity se vylučují především ledvinami.) Koncentrace v krvi Koncentrace timololu v krvi lidí po lokálním podání doporučené klinické dávky do oka jsou často nestanovitelně nízké (<2 ng/ml) - a to jak po jednorázovém podání, tak po léčbě trvající dva týdny. Maximální naměřená koncentrace v plazmě byla 9,6 ng/ml při dávkování 2x2 kapky denně. Maximální koncentrace v plazmě bylo dosaženo za 30-90 minut. V četných případech vedlo podávání očních kapek timololu v doporučeném dávkování k podstatně vyšším plazmatickým koncentracím timololu u novorozenců a malých dětí než u dospělých. U týden starého kojence, který dostával 0,25% timolol v množství 2x1 očních kapek denně, byla koncentrace timololu v plazmě 34 ng/ml. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Viz bod 4.9 Předávkování Chronická toxicita / Subchronická toxicita U králíků a psů, kterým byl lokálně podáván timolol-maleinát po dobu jednoho roku resp. dvou let, se neobjevily žádné nežádoucí účinky na oko. S výjimkou bradykardie a zvýšené orgánové hmotnosti srdce, ledvin a jater nebyly u psů a potkanů pozorovány neobvyklé změny ani po dlouhodobém podávání vysokých dávek. Mutagenní a tumorigenní potenciál 5/7
Podrobné studie mutagenity se neprováděly; všechny doposud provedené testy měly negativní výsledky. Dva roky trvající studie, při níž se timolol-maleinát podával perorálně potkanům, prokázala statisticky významné zvýšení (p 0,05) výskytu feochromocytomů v nadledvinách potkaních samců, kteří dostávali dávku 300násobně vyšší než je doporučená maximální perorální dávka člověku (1 mg/kg/den). Tyto změny se nevyskytly u potkanů, kteří dostávali dávky 25 až 100násobně vyšší, než je doporučená maximální perorální dávka člověku. U myší byla provedena studie, při níž se jim perorálně podával timolol po celou doby jejich života; tato studie prokázala statisticky významné zvýšení (p 0,05) benigních a maligních plicních tumorů, i benigních polypů uteru myších samic, které dostávaly dávku 500 mg/kg/den. Toto zvýšení však po dávce 5 nebo 50 mg/kg/den pozorováno nebylo. Podobně i zvýšená frekvence adenokarcinomů mléčné žlázy se objevilo po dávce 500 mg/kg/den, nikoli však u zvířat, která dostávala 5 nebo 50 mg/kg/den. Zvýšený výskyt adenokarcinomu mléčné žlázy u hlodavců je spojen s podáváním různých přípravků zvyšujících koncentraci prolaktinu v séru. U dospělých žen, které užívaly perorálně timolol-maleinát v dávkách až 60 mg - což je doporučovaná maximální perorální dávka pro člověka - se klinicky významné změny sérového prolaktinu neobjevily. Statisticky významné zvýšení (p 0,05) celkové incidence tumorů bylo pozorováno u myších samic při dávce 500 mg/kg/den. Toxické ovlivnění reprodukčních funkcí Reprodukční a fertilitní studie u potkanů neprokázaly nepříznivý účinek na fertilitu samců nebo samic pokusných zvířat po podávání dávek až 150násobně vyšších než je doporučovaná maximální perorální dávka pro člověka. Teratogenní studie s timololem u myší a králíků při dávkování až 50 mg/kg/den (50násobku doporučované maximální perorální dávky pro člověka) nezjistily náznaky fetálních deformací. Při této dávce se sice projevilo opoždění osifikace u potkanů, žádné jiné ovlivnění postnatálního vývoje potomstva však pozorováno nebylo. Dávky 1000 mg/kg/den (1000násobek doporučované maximální perorální dávky pro člověka) byly pro mateřská zvířata průkazně toxické a způsobily zvýšenou resorpci fétů. Totéž bylo pozorováno u králíků, kteří dostávali 100násobek maximální perorální dávky pro člověka, ale zřetelné toxické projevy u mateřských zvířat pozorovány nebyly. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Benzalkonium-chlorid (jako konzervans) Voda na injekci 6/7
6.2 Inkompatibility Benzalkonium-chlorid se hromadí v měkkých kontaktních čočkách. Dlouhodobě se uvolňuje a může poškodit rohovku. 6.3 Doba použitelnosti Doba použitelnosti v neporušeném obalu: 2 roky Po prvním otevření lahvičky: 6 týdnů. Lék se nesmí použít po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 o C v dobře uzavřené lahvičce a v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení LDPE lahvička, LDPE kapací vložka, HDPE šroubovací uzávěr s pojistným kroužkem, krabička Velikost balení: 1 x 5 ml 3 x 5 ml 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Bez zvláštních pokynů. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI HEXAL AG, Industriestraße 25, D-83607 Holzkirchen, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 64/287/98-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 29.10.1998 / 11.8. 2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 11.8. 2010 7/7