1.1.2 Klasifikace chronického srdečního selhání

1 ÚVOD 1.1 Chronické srdeční selhání 1.1.1 Definice, problematika chronického srdečního selhání Diagnóza chronického srdečního selhání označuje postižení funkce srdečního svalu, při němž srdce není schopno přečerpávat náležité množství okysličené krve do oběhu (Niederle 1999). Z patofyziologického hlediska je srdeční selhání komplikující a často konečný stav řady srdečních chorob. Porucha srdeční funkce vede k nedostatečnému zásobení metabolizujících tkání kyslíkem a živinami, zároveň srdce nezabezpečuje odstraňování zplodin metabolismu a oxidu uhličitého. Z klinického hlediska je výstižná definice Hradce a kol. 2001: Srdeční selhání je komplexní klinický syndrom charakterizovaný abnormalitami funkce srdce a aktivací neurohumorálních mechanizmů, které jsou doprovázeny sníženou tolerancí zátěže, retencí tekutin a zkrácením života. 1.1.2 Klasifikace chronického srdečního selhání Srdeční selhání bývá klasifikováno dle mnoha rozdílných kritérií. Z časového hlediska rozlišujeme formu akutní a chronickou Podle klinického obrazu dělíme srdeční selhání na pravostranné, levostranné a oboustranné (levostranné a následně pravostranné) Dle etiologie dělíme srdeční selhávání na selhání vyvolané systolickou dysfunkcí a diastolické srdeční selhání 9

1.1.3 Incidence a prevalence chronického srdečního selhání V rozvinutých zemích klesá v posledních 20 30 letech mortalita na ICHS a na ostatní kardiovaskulární choroby. Od konce osmdesátých let je tento trend pozorován i v České republice. V kontrastu s tímto příznivým vývojem se výskyt srdečního selhání celosvětově neustále zvyšuje. Je to důsledek několika faktorů. Především všeobecného stárnutí populace, zlepšení léčby akutních forem ICHS, které má za následek neustále se zvyšující přežívání nemocných po prodělaném infarktu myokardu, zlepšujících se diagnostických metod a v neposlední řadě také novějších a účinnějších léků a léčebných postupů (ČKS). Odhad prevalence chronického srdečního selhání v evropských zemích je 0,4-2%. Pro Českou republiku to znamená 40 000-200 000 nemocných a má stále vysokou morbiditu i mortalitu. V ČR je asi 45 000 akutních IM ročně, z toho asi 7% má akutní srdeční selhání a asi 20% z těch, kteří příhodu přežijí, mají do roka příznaky chronického srdečního selhání (Špinar a kol. 2003). Incidence srdečního selhání stoupá s věkem, zatímco ve věkové skupině 35 64 letých mužů činí 3/1000, ve skupině 65 a starších činí 11/1000. 1.1.4 Etiologie srdečního selhání Nejčastější příčinou chronického srdečního selhání je ischemická choroba srdeční a tvoří 50-70% případů. Dilatační kardiomyopatie 20-30 %, hypertenze se etiologicky podílí na rozvoji CHSS v 10 %, chlopenní vady také v 10 % (Špinar a kol. 2003). Příčiny chronického srdečního selhání jsou přehledně uspořádány níže. 10

Tab. 1: Příčiny srdečního selhání I. přímé poškození myokardu II. mechanické přetížení srdce III. poruchy diastolického plnění ischemická choroba srdeční kardiomyopatie srdeční zánět proběhlý infarkt myokardu tlakové (hypertenze, chlopenní stenózy, CHOPN) objemové (chlopenní nedomykavost) perikarditida arytmie Zdroj: (Špinar a kol. 2003) 1.1.5 Patofyziologie chronického srdečního selhání CHSS je nutno považovat za syndrom postihující komplexně celý organismus. V řadě studií byly prokázány významné změny na úrovni metabolických a neurohumorálních funkcí organizmu (Dávila a kol. 2004). Dále jsou přítomny strukturální a funkční změny na úrovni orgánů. Vlastní příčina srdečního selhávání může být přítomna řadu let. Primární poškození myokardu vede k progresivnímu a chronickému snížení srdečního výdeje a krevního tlaku. Následuje kompenzace aktivací neurohumorálních systémů při nichž dochází k dočasné úpravě hemodynamických faktorů. Jde o snahu organizmu upravit funkci srdce jako pumpy těmito čtyřmi mechanizmy: zvýšení tepové frekvence zvýšení kontraktility myokardu vzestup pre-loadu (uplatnění Frank Starlingova mechnismu) zvětšení kontraktilních elementů (Widimký a kol. 2003) 11

Neurohumorální působení je zpočátku lokání a efektivní, z dlouhodobého hlediska však značně vyčerpává srdeční funkční rezervy, efekt se generalizuje a má negativní dopad jak na srdce tak i na celý organizmus. 1.1.5.1 Neurohumorální změny v organizmu, aktivace a dopad Vlastní iniciální podmět zodpovědný za spuštění neurohumorálního systému dosud nebyl objeven. Snížený minutový výdej a krevní tlak je stimulem pro aktivaci sympatoadrenergního systému, systému renin-angiotenzin-aldosteron a produkci vasopresinu. Účinně navozují vazokonstrikci, retenci vody a také zvyšují tepový objem prostřednictvím Frank Starlingova mechanizmu. Stručný popis neurohumorální aktivace popisuje obrázek níže. Obr. 1: Neurohumorální aktivace u srdečního selhání 12 (Zdroj: Widimský a kol. 2003)

Časové zařazení neurohumorální aktivace je následující. Nejdříve dochází při vzniku systolické dysfunkce k lokální aktivaci sympatiku v srdci, projevující se zvýšenou hladinou noradrenalinu. Časně se též aktivuje atriální natriuretický faktor. Postupně však vůči němu vzniká rezistence, která koreluje s aktivací reninangiotenzin-aldosteronového systému (Widimský a kol. 2003). I. Stimulace sympatického nervového systému Sympatická nervová odpověď je univerzální odezva organizmu na stresovou situaci. Vede k uvolňování noradrenalinu a k vazokonstrikci tepen i žil, tedy zvýšení preloadu i afterloadu. Negativním dopadem je jeho toxický vliv na buňky myokardu ve smyslu fibrotických změn myokardu a stimulace apoptózy. V periferních cévách jeho působením dochází ke zvýšení hladiny endotelinu a k hypertrofii cévní stěny arteriol (Widimský a kol. 2003). V ledvinách vede k aktivaci systému renin-angiotenzin-aldosteron. II. Renin-angiotenzin-aldosteronový systém RAA systém je aktivován při srdečním selhávání velmi časně. Je aktivován poklesem perfuzního tlaku a průtoku krve ledvin. Vede ke zvyšování hladiny angiotenzinu s následnou vazokonstrikcí. Aktivace koreluje se zvýšenou sekrecí aldosteronu, který způsobuje zadržení natria a vody v těle. Výsledkem je snížení glomerulární filtrace a pokles průtoku krve ledvinami. Mezi jeho negativní systémové účinky patří celkové zvýšení obsahu tekutin v těle, zvýšení extravazálního i plazmatického objemu. Množství tekutin vede k volumovému přetížení a ke zhoršování hemodynamiky. Klinicky je působení patrné na vzniku hyponatremie a otoků. V srdci indukuje hypertrofii buněk v cévách a stimuluje proliferaci myocytů. 13

III. Atriální natriuretický peptid Tento peptid vede k vazodilataci tepen a žil a zvyšuje natriurézu a diurézu, snižuje krevní tlak a perfuzní tlak ledvin, ale zvyšuje minutový srdeční výdej. Je však blokován zvýšenou hladinou noradrenalinu a angiotenzinu II. Jeho zvýšená hladina se zdá být citlivým indikátorem manifestního srdečního selhání (Widimský 1998). IV. Endoteliny Mírná tvorba endotelinů slouží jako adaptační reakce na stres tím, že zvyšuje inotropní podporu myocytů a zvyšuje syntézu myocytárních proteinů. Dlouhodobá tvorba ale vede k stimulaci patologické hypertrofie myocytů s jejich následnou apoptózou. Endoteliny jsou syntetizovány endoteliálními buňkami, buňkami srdečních myocytů, hladkého svalstva cév, tubulárními epiteliálními buňkami ledvin a dalšími (Widimský a kol. 2003). V. Úloha cytokinů Cytokiny jsou proteinové molekuly působící parakrinně. Patří mezi ně vazokonstrikční endoteliny a vasopresorické protizánětlivé cytokiny jako např. TNF alfa. Biologické vlastnosti těchto proteinů vedou k progresi srdečního selhání a apoptotické nekrotické smrti myocytů, progresivní myokardialní fibróze a kardiální dysfunkci. Závěrem lze říci, že k progresi srdečního selhání se přispívá celá řada biologicky aktivních látek a regulačních mechanizmů, které vyvolávají postupný funkční a metabolický rozvrat organismu. Jejich působení je často lokální, tudíž nesnadno detekovatelné. 14

1.1.5.2 Orgánové a systémové změny při chronickém srdečním selhání I. Remodelace srdečního svalu Srdeční hypertrofie Vzniká jako následek mechanického přetěžování srdeční svaloviny a podílí se na ní i humorální působení angiotenzinu II a katecholaminů. Zpočátku jde o kompenzační mechanismus při zvýšené srdeční práci a při presorické nebo volumové zátěži srdce. Slabinou srdeční hypertrofie je její nedostatečné krevní zásobení. Při větším objemu tkáně je cévní zásobení stále stejné, vzdálenost kapilár a střed srdeční buňky se zvětšuje a difúzní dráha se prodlužuje. Hypertrofie tedy vede k nerovnováze mezi potřebou a dodávkou kyslíku a koronární rezerva se snižuje. Fibróza myokardu Srdeční hypertrofie je provázena zmnožením perivaskulárního a intersticiálního vaziva. Nadbytek kolagenu může být důsledkem jeho zvýšené syntézy nebo nedostatečným odbouráváním. Fibroticky změněný myokard je náchylnější k poruchám diastolického plnění a poruchám vedení. Apoptóza a nekróza myocytů Nekróza srdečních buněk provází jak akutní tak chronickou fázi srdečního selhání a je nedílnou součástí konečného stadia onemocnění. Dle Widimského 2003 je hlavní příčinou oxidační stres (volné kyslíkové radikály) a stimulace plně diferencované buňky růstovými faktory a působení zánětlivých cytokinů. 15

II. Zvýšení periferní cévní rezistence Přetrvávající dlouhodobá periferní cévní rezistence představuje výrazné zhoršení klinických příznaků srdečního selhání. Aktivací vazokonstrikce je zpočátku zajištěn dostatečný pre-load srdce, následně však srdce pracuje proti zvýšenému perifernímu odporu a dochází u něj k mechanickému přetížení a selhávání. Bylo zjištěno, že dlouhotrvající vazokonstrikce má fatální následky i na krevní zásobení svalového systému. Studie Wilsona a kol. 1984 prokázala, že krevní průtok femorálními svaly indukovaný cvičením, je u pacientů s chronickou městnavou srdeční slabostí značně oslabený. Je prokázána i nedostatečná vazodilatační odpověď při zátěži, připisovaná vaskulární remodelaci endotelu a snížené produkci NO. Hlavní mechanizmus remodelace je multifaktoriální a přispívá k ní déletrvající vazokonstrikce, dekondice pacientů, působení cytokinů (především TNF alfa) a volných radikálů. Důležité je, že zmíněná endoteliální dysfunkce je vratná. Pravidelným tělesným tréninkem lze dosáhnout zvýšeného krevního průtoku (Nakamura 1999). III. Svalová transformace Každý sval lidského organizmu je heterogenní populací vláken, která se liší řadou mikroskopických, histochemických a fyziologických vlastností. Jde o kombinaci tří základních typů svalových vláken: Pomalá červená vlákna (typ I, SO - slow oxidative) Pomalá červená vlákna (typ II A, FOG - fast oxidative glykolitic) Rychlá bílá vlákna ( typ II B, FG fast glykolitic) 16

Obr. 2: Typy svalových vláken (vlastní schéma) Typy svalových vláken (rutinní klasifikace) SO FOG FG (slow oxidative) typ I (fast - oxidative - glykolytic) typ IIA (fast - glykolytic) typ IIB fatigue resistant fatigable pomalá - červená rychlá bílá Pomalá svalová vlákna obsahují velké množství myoglobinu a mitochondrií, větší množství kapilár, ale méně myofibril. Ke své práci využívají aerobní glykolýzu, proces energeticky výhodný ale pomalý, proto jsou spíše určena k udržení statické polohy a k provádění pomalých pohybů. Pomalá červená svalová vlákna jsou silnější, mají méně mitochondrií a více myofibril. Enzymaticky jsou vybaveny k provádění rychlých a krátkých kontrakcí. Vůči únavě jsou poměrně odolná. Rychlá bílá vlákna mají málo myoglobinu a oxidativních enzymů, jsou málo prokrvena. Velké myofibrily s bohatým sarkoplazmatickým retikulem umožňují provádět rychlé stahy maximální silou. Vůči únavě jsou však málo odolná. 17

Diferenciace svalových vláken vychází z existence řídících a kontraktilních proteinů ve formě různých izoforem. To se týká především enzymů myozinové ATP-ázy, regulačních proteinů Ca 2+, myozinových lehkých i těžkých řetězců, troponinových subjednotek, aj. (Nuhr a kol.2003). Pette a kol. 1999 ve studii prokázal schopnost svalových vláken různého typu vzájemné transformace. Transformace je indukována typem fyzické aktivity a umožněna vzájemnou transformací izoforem proteinů svalu. Zároveň se mění i metabolická aktivita buňky, která je výsledkem přeměny izoenzymů účastnících se v pochodech anaerobního a aerobního metabolismu. Fyzická aktivita vyvolává v myosinových vláknech typu fast řadu biochemických a následně strukturálních změn vedoucích k fenotypové transformaci svalových vláken typu fast to slow (viz obrazová příloha č.1). Zastoupení jednotlivých typů svalových vláken ve svalu je dáno jednak geneticky, ale do značné míry se dá ovlivnit i mírou a typem fyzické aktivity. Při dlouhodobé inaktivitě dochází k predilekční atrofii vláken IIA typu (Bednařík a kol. 2001). U pacientů s CHSS alterace hemodynamiky a nedostatečná vazodilatační odpověď cév omezuje transport a utilizaci kyslíku v periferních tkáních. Globální hypoperfúze postihuje rozsáhlou masu kosterního svalstva. Chronické hypoxické změny postupně těžce narušují strukturálně-metabolické vazby ve svalových vláknech a vlákna atrofují a ve svém důsledku proces může vést až k obrazu tzv. kardiální kachexie (Anker a kol. 2002). Histologická vyšetření svalových biopsií u pacientů s CHSS prokázaly snížení počtu mitochondrií, pokles oxidativních procesů a převahu glykolitické enzymatické výbavy. Při práci tak vzniká metabolicky nevýhodné prostředí s nízkým Ph, které determinuje pacienty s CHSS (NYHA III, IV) k nízké pracovní toleranci a dalšímu prohloubení svalových atrofií ex inactivitate. 18

Svalová transformace je proces vratný a plně závislý na aktivitě svalu. Pozitivní stimulací motorické jednotky lze dosáhnout zlepšení energetického metabolismus svalu. Zde se otevírá možnost terapeutického využití nízkofrekvenční elektrické stimulace k facilitaci zmíněné přestavby. 1.1.6 Klinický obraz onemocnění Subjektivní obtíže nemocných s chronickým srdečním selháním jsou velmi různorodé. U jednotlivých pacientů dochází v různém stupni k projevům srdečního selhání levostranného, pravostranného anebo ke kombinaci obou. 1.1.6.1 Obraz pravostranného srdečního selhávání Chronické pravostranné srdeční selhávání vzniká nejčastěji z onemocnění vedoucích k plicní hypertenzi (chronická obstrukční nemoc, plicní embolizace aj.). Klinický obraz je ovlivněn základní nemocí nebo předcházejícím levostranným srdečním selháním. Při pravostranném srdečním selhávání dochází vlivem nedostatečného funkce pravé komory ke stáze krve ve tkáních. Transudací tekutiny do extracelulárního prostoru při zvýšené žilní náplni nebo vlivem zvýšeného intrakapilárního tlaku při neurohumorální aktivaci dochází ke vzniku edémů. Nejčastěji vznikají otoky v oblasti kotníků a rozšiřují se i do dalších částí těla dle hydrostatického tlaku. Nedostatečná cirkulace je příčinou cyanózy periferního typu, zvýšená náplň krčních žil, hepatomegalie eventuelně ascites jsou způsobeny venostázou ve velkém krevním oběhu. Při pokročilém stupni onemocnění je pozitivní Kussmaulovo znamení. 19

1.1.6.2 Obraz levostranného srdečního selhávání Zpočátku může probíhat bez zjevných klinických příznaků. V tomto stadiu lze objektivním vyšetřením zjistit vzestup plicního tlaku v levé komoře nebo snížený minutový výdej srdeční. Pacient pociťuje zhoršení výkonnosti, únavnost, námahový kašel a především dušnost. Pocity dušnosti se stupňují zpravidla při vyšší námaze, psychickém vypětí a v poloze v leže (Hradec 2001). V důsledku hypoperfuze mozku může dojít k neuropsychickým poruchám jako například zmatenost, bolesti hlavy aj. Objektivně lze prokázat známky městnání v plicním oběhu, známky nízkého minutového srdečního objemu srdečního a konečné známky svědčící pro přítomnost kompenzačních mechanizmů. Známkou aktivace sympatoadrenálního systému je tachykardie, periferní vazokonstrikce, s bledou a chladně opocenou pokožkou. Při těžkém srdečním selhávání mohou být přítomny příznaky z nedokrevnosti jiných orgánů např. anorexie, snížená diuréza, nykturie. 1.1.7 Diagnostika onemocnění Algoritmus stanovení diagnózy zahrnuje následující vyšetření: I. ANAMNÉZA II. FYZIKÁLNÍ VYŠETŘENÍ Poslechem lze zjistit přítomnost cvalového rytmu, regurgitační systolický šelest, šelest vyvolaný insuficiencí trikuspidální chlopně. Vyšetření plic odhalí zvukové fenomény. Při aspekci vyšetříme známky retence tekutin v periferii v podobě otoků a ascites. Součástí vyšetření by mělo být vyšetření krevního tlaku a váhy. 20

III. NEINVAZIVNÍ VYŠETŘENÍ EKG Fyziologické EKG u nemocných s CHSS je vzácné. Vyskytují se rozličné supraventrikulární i komorové arytmie, blokády na všech úrovních, přetížení síní, hypertrofie a přetížení komor, změny úseku ST-T. Všechny tyto nálezy jsou ale velmi nespecifické (ČKS). ECHOKARDIOGRAFIE Je zásadní metodou. Lze jí stanovit stav srdečních chlopní, dilataci srdce i hypertrofii, ale především stanový systolickou funkci srdeční komory a posoudí i diastolickou funkci. Pro posouzení celkové systolické funkce srdeční používáme ejekční frakci (EF). Normální hodnota EF levé komory je 60% a více, hodnota 40% a níže je již výrazně snížena, nemocní indikovaní k transplantaci srdce mají hodnoty nižší než 20%. RTG Nativní snímek hrudníku umožní stanovit kardiomegalii a kardiothorakální poměr (poměr srdečního stínu a hrudníku), který za normálních okolností je menší než 0.50. NATRIURETICKÉ PEPTIDY Stanovení plazmatické koncentrace BNP ( brain natriuretic peptid ) je citlivým indikátorem přítomnosti srdečního selhání a systolické dysfunkce levé komory. Hladina BNP je též důležitým prognostickým ukazatelem korelujícím s přežíváním nemocných (Widimský a kol. 2003). 21

ZÁTĚŽOVÉ TESTY Slouží ke stanovení kardiopulmonární výkonnosti a tolerance zátěže pacientem. Metodou volby jsou bicyklová ergometrie, spiroergometrie a tzv. corridor walking test. Další vyšetření Radionuklidová vyšetření, ambulantní měření EKG, hematologické a biochemické vyšetření, vyšetření variability srdeční frekvence a aktivity baroreflexu. IV. INVAZIVNÍ VYŠETŘENÍ Koronarografie demonstruje postižení koronárních tepen a revaskularizace myokardu. Hemodynamické vyšetření se používá u pacientů s poruchami bezprostředně ohrožujícími život. V. VYŠETŘENÍ PLICNÍCH FUNKCÍ Spirometrie a RTG vyšetření plic podává základní informace jednak o stupni plicní kongesce, ale též je důležitá z hlediska diferenciální diagnostiky příčiny dušnosti. VI. STANOVENÍ STADIA SRDEČNÍHO SELHÁNÍ Pro určení závažnosti onemocnění je běžnou zvyklostí užívat klasifikace podle New York Heart Association (NYHA). Je založena na míře subjektivních potíží a z tohoto důvodu bývá i kritizována. Přesnější popis podává dělení dle Goldmana ( specific Activity Scale ), který přiřazuje k jednotlivým stupňům jednotlivé aktivity a tzv. metabolické ekvivalenty (METS), což je ukazatel, který udává kolikrát je pacient schopen zvýšit klidovou, bazální metabolickou aktivitu. 22

Tab. 2: Hodnocení subjektivních potíží NYHA Specific Activity Scale - Goldman I bez obtíží >7METs, nemocní zvládnou práci jako je shrabování sněhu, rekreační hru odbíjené či lyžování, běh 8 km/hod II III obtíže při větší námaze obtíže při malé námaze 5-7 METs, nemocní zvládnou práci na zahradě, sexuální život bez omezení, chůze 6 km/hod 2-5 METs, nemocní zvládnou základní domácí práce, obléknou se bez obtíží, chůze 4 km/hod IV obtíže v klidu <2 METs, nemocní nejsou schopni běžné denní činnosti Zdroj: Špinar a kol. 2003 1.1.8 Prognóza onemocnění Za prognosticky nepříznivé faktory s úmrtností do jednoho roku více než 30% (mnohdy více než 50%) považujeme věk nad 65 let, funkční klasifikaci NYHA IV, kardiothorakální index nad 60%, intersticiální či alveolární plicní edém na RTG snímku, hyponatremii pod 135 mmol/l, ejekční frakci pod 20% a vrcholovou spotřebu kyslíku pod 10ml/kg/min. (Špinar a kol. 2003) 1.1.9 Terapie chronického srdečního selhání Hlavními aspekty jenž zahrnuje léčba je dosáhnout maximální primární prevence, tedy včas odhalit patologie jenž mohou zapříčinit rozvoj onemocnění. 23

1.1.9.1 Terapie základního onemocnění vedoucího k srdečnímu selhání Terapie následujících onemocnění je nezbytně nutná k dosažení prevence rozvoje a progrese CHSS: hypertenze, korekce poinfarktové remodelace myokardu včetně revaskularizačních výkonů, korekci získaných a vrozených srdečních vad, infekční endokarditidy, myokarditidy, metabolické onemocnění, hypertyreózy, beri-beri, ischemická choroba srdeční (Widimský a kol 2003) 1.1.9.2 Farmakologická terapie Farmakologická terapie je v současné době základním kamenem léčby chronického srdečního selhání. Kombinuje se s nefarmakologickými opatřeními (zákaz kouření, redukce váhy, dietní opatření aj.) s cílem dosáhnout co nejvyšší protekce srdečního svalu a potlačení nepříjemných symptomů provázejících onemocnění. Stěžejní body terapie a prostředky k dosažení kompenzace jsou následující: Potlačení škodlivé neurohumorální aktivace Inhibitory ACE, beta-blokátory, blokátory aldosteronu, blokátory receptorů pro AT II Odstranění periferní vazokonstrikce Inhibitory ACE, vazodilatancia Odstranění retence soli a vody Diuretika Zvýšení kontraktility selhávajícího myokardu pozitivně inotropní léky 24

INHIBITORY ACE Blokádou ACE se zabrání vzniku biologicky aktivního angiotenzinu II, jehož účinkem je konstrikce arterií, stimulace produkce aldosteronu. Jeho účinek vede k retenci vody a soli a stimuluje tvorbu prostaglandinů. Vlivem působení inhibitorů ACE dochází ke zlepšení životní prognózy, snižují počet hospitalizací, zpomalují progresi onemocnění, zlepšují symptomatologii, brání srdeční remodelaci, snižují výskyt infarktu myokardu, snižují výskyt nestabilní anginy pectoris (Widimský a kol. 2003). ANTAGONISTÉ RECEPTORŮ ANGIOTENZINU II TYPU 1 Tyto látky blokují zbytkové působení angiotenzinu II, který byl vytvořený jinou cestou než angiotenzinem konvertujícím enzymem. BETA - BLOKÁTORY Příznivě ovlivňují klinický stav nemocných, zmenšují jejich morbiditu a hlavně snižují mortalitu o 34 %, což představuje zabránění jednoho úmrtí na 25 nemocných léčených po dobu jednoho roku (ČKS). Příznivý účinek beta - blokátorů je vysvětlován především jejich ochranným působením proti katecholaminové toxicitě, snížením stimulace neurohumorálních systémů vedoucích k vazokonstrikci, snížením srdeční frekvence dochází ke vzniku účinnější kontrakce a poklesu spotřeby kyslíku myokardem. Další příznivé účinky prodlužují diastolickou periodu a působí antiarytmicky. DIURETIKA V důsledku sníženého průtoku krve ledvinami nastává neurohumorální aktivace retence natria a vody. Klinicky se zvýšená resorpce projeví otoky 25

a dušností. Diuretika blokují zpětnou resorpci elektrolytů a vody v ledvinách, zvyšují diurézu a poskytují rychlou úlevu od klinických symptomů. POZITIVNĚ INOTROPNÍ LÁTKY Tyto léky zvyšují srdeční kontraktilitu, vedou ke zvětšení tepového výdeje, zlepšují systolickou funkci aj. VAZODILATAČNÍ TERAPIE Při srdečním selhání je přítomna nadměrná konstrikce rezistenčního i kapacitního cévního řečiště. Vazodilatačními látkami jsou nitráty, které snižují objemy levé a pravé komory srdeční a snižují tlaky v malém oběhu. Arteriální dilatátory (hydralizin) snižují periferní cévní rezistenci a zvyšují tak ejekci levé komory. 1.1.9.3 Chirurgická a přístrojová léčba chronického srdečního selhání Chirurgická a přístrojová léčba je na místě v případě korekce vrozených tak i získaných srdečních vad, při nadměrném zúžení věnčitých tepen nebo při život ohrožující elektrické nestabilitě myokardu. Konečným řešením těžkého srdečního selhání je náhrada poškozeného orgánu transplantací. V posledních letech se v ČR provádí 60-70 transplantací ročně, jejich potřeba je však nejméně dvojnásobná (Niederle 1999). Typy chirurgických zákroků a jejich indikace shrnuje následující tabulka: 26

Tab. 3: Typy chirurgických zákroků Chirurgický zákrok Revaskularizace myokardu Implantace kardioverterudefibrilátoru Implantace kardiostimulátoru Transplantace srdce Možné indikace stenóza levé koronární tepny postižení všech tří tepen abnormální funkce levé komory známky ischémie při neinvazivních testech trvající známky elektrické nestability prodělaná synkopa komorová tachykardie fibrilace komor bradyarytmie vyvolané poruchou tvorby nebo vedení vzruchu chronotropní inkompetence pokročilá NYHA III NYHA IV Pokročilá závažná porucha levé komory (EF < 20%) Špatná prognóza 27

1.1.9.4 Režimová a dietní opatření Základní opatření jimiž mohou pacienti přispět k léčbě svého onemocnění, jsou shrnuty v následujících čtyřech bodech: Tab. 4: Režimová a dietní opatření Typy opatření Restrikce soli Redukce tělesné hmotnosti Abstinence alkoholu Abstinence kouření Mírné až středně těžké selhání 4-5g NaCl denně Při akutním plicním otoku 2-3g po dobu 24-48 hodin Každé zvýšení BMI o 1 u pacientů s nadváhou znamená zvýšení rizika selhání o 5% u mužů a o 7% u žen (Widimský a kol. 2003) Zvýšenou tělesnou hmotnost je nutné odlišit od retence tekutin U primárního onemocnění absolutní zákaz U ostatních maximální denní limit 30ml/den ženy, 40ml/den muži Striktní zákaz pro všechny 28

1.1.9.5 Pohybová aktivita a rehabilitace V dřívějších dobách byl pacientům s chronickým srdečním selháním doporučován klidový režim. Dnes již mnoho studií prokázalo pozitivní vliv vhodné pohybové aktivity a to na pracovní kapacitu pacienta (Sendem a kol. 2005, Frejmark a kol. 2007), aktivitu sympatického systému a systém renin-angiotenzinaldosteron (Coats a kol. 1990), hladinu cytokinů, TNFα, interleukinů a periferních markerů zánětu (Adamopoulos a kol. 2002) a další známky chronického srdečního selhání včetně kvality života. Více viz diskuse. Typy tělesného tréninku u pacientů s CHSS Jako vhodné byly ustanoveny tři typy tělesného tréninku: aerobní, silový a respirační trénink. Intenzita a typ tréninku je stanoven zcela individuálně na základě vyšetření pacienta a s přihlédnutím k základním charakteristikám pacienta a onemocnění (věk, pohlaví, etiologie aj.). Tato forma rehabilitace je však dostupná pouze některým pacientům a je spojena s určitými riziky. Je založena na systémovém cvičení při němž jsou kladeny vyšší nároky na srdeční práci. To může vést až k život ohrožujícím situacím jako například k maligním dysrytmiím a nemohou si ji dovolit pacienti s těžkým srdečním selháváním. Neméně důležitou je otázka motivace pacientů k tělesnému cvičení. Řada z nich k tělesnému cvičení nemá vztah a po ukončení rehabilitace se rychle vrací k dosavadnímu rizikovému způsobu života. Demotivace může být podpořena pocitem únavy nebo náročností cvičení. Klasické metody tedy stále provází řada nevyřešených problémů a očekávaný efekt nemusí být pravidlem. Zde se otevírá možnost využití nových alternativních metod. 29

1.1.9.6 NES jako forma rehabilitace u pacientů s pokročilým stupněm chronického srdečního selhávání NES je metodou volby u pacientů s chronickým srdečním selháním NYHA III a IV. Tito pacienti mají výrazně sníženou funkční kapacitu kardiovaskulárního systému a až u 68% pacientů nalezneme svalové atrofie (Strassburg 2005) s převahou svalových vláken typu IIB a poklesem absolutního množství aerobních vláken typu I a IIA. Dlouhodobá nízkofrekvenční elektrická stimulace indukuje ve svalech fenotypové změny vedoucí k totální remodelaci svalových vláken z typu fast to slow (tzv. fast to slow transformation, viz obrazová příloha 1). Zlepšuje se oxidační kapacita korelující se zvýšenou svalovou silou a sníženou svalovou únavou. Působení je lokální, všeobecně dobře tolerované a bez zvýšených nároků na kardiální práci. Z hlediska terapeutického i bez život ohrožujících vedlejších účinků a bezpečné i u pacientů s těžkým stupněm srdečního selhání. Po ukončení rehabilitace je možno u řady případů zlepšit původní klasifikaci NYHA. Výzkum celkových i lokálních účinků nízkofrekvenční elektrické stimulace může být velkým přínosem v rehabilitaci pacientů s pokročilým stupněm chronického srdečního selhávání. Tato studie je zaměřená na působení NES na kvalitu života respektive na subjektivní hodnocení dušnosti a námahy během provádění activities of daily living a na vliv na hemodynamické parametry. 30

1.2 Cíle studie Cílem této studie je posoudit vliv dlouhodobé nízkofrekvenční elektrické stimulace u pacientů s chronickým srdečním selháním na: 1. subjektivní vnímání průběhu onemocnění a na kvalitu života 2. možné ovlivnění hemodynamických parametrů - krevního tlaku a tepové frekvence 31

1.3 Pracovní hypotéza Předpokládáme, že se zvýšením svalové síly, krevního průtoku a utilizace kyslíku v postižených svalech dojde i ke zlepšení subjektivně vnímaných projevů onemocnění dušnosti a namáhavosti. Ty se v pokročilém stadiu onemocnění objevují nebo zhoršují i při provádění běžných denních činností (tzv. activities of daily living ) a zhoršují kvalitu života. Nízkofrekvenční elektrická stimulace působí lokálně bez systémové odezvy a zvýšených nároků na kardiální práci. Nemělo by tedy docházek k významným změnám hemodynamických parametrů. 32

2 VYŠETŘOVANÉ OSOBY A METODIKA 2.1 Vyšetřované osoby Výzkumu se účastnilo 8 pacientů (7 mužů, 1 žena, průměrný věk 49 ± 10 let) v pokročilém stádiu srdečního selhání (NYHA III-IV) a nízkou hodnotou ejekční frakce (20.1 ± 4.8 %). Diagnostika a farmakologická léčba onemocnění byla prováděna na I. interní kardioangiologické klinice Fakultní nemocnice U svaté Anny (podrobně viz tab. 5). Tab. 5: Stručná charakteristika vyšetřovaných osob Iniciály věk pohlaví výška (cm) Vysvětlivky: BMI, body mass index; NYHA, New York Heart Association; EF, ejekční frakce; WL, váha (kg) ischemická choroba srdeční; M, muž; Ž, žena. BMI Etiologie ICHS/jiná NYHA EF (%) B. J. 48 M 182 85 26 d KMP III 18 WL D. J. 57 M 176 77 25 ICHS III 15 WL D. P. 27 M 180 72 22 d KMP III 18 - F. R. 42 M 187 92 26 d KMP IV 20 WL Š. L. 57 M 170 79 27 ICHS III 15 WL Š. J. 55 Ž 164 75 28 ICHS III-IV 30 WL V. Z. 47 M 175 83 27 ICHS III 20 WL V. S. 59 M 168 78 28 ICHS III-IV 25 WL Průměr 49.0-175.3 80.1 26.1 - - 20.1 - SMODCH 10.0-7.2 5.9 1.8 - - 4.8 - WL waiting list; d KMP, dilatační kardiomyopatie, ICHS, 33

Etiologicky se ischemická choroba srdeční podílela na onemocnění v pěti případech, ve zbývajících třech případech byla příčinou chronického srdečního selhávání dilatační kardiomyopatie. U 7 z 8 pacientů byla indikovaná transplantace srdce a byli zapsáni na tzv. waiting listině. 2.2 Metodika Osmi pacientům byla aplikována po dobu hospitalizace nízkofrekvenční elektrická stimulace svalů dolních končetin. Před zahájením a po ukončení série stimulací byli vyzváni k vyplnění dotazníku, kde hodnotili namáhavost dané činnosti a zda její vykonávání bylo provázeno pocity dušnosti, eventuelně bolestmi na hrudi a bolestmi dolních končetin. Hodnocené činnosti byly voleny tak, aby měly spojitost se stimulovanými svaly. Před stimulací a po ukončení každé stimulace byl pacientům měřen krevní tlak a tepová frekvence jako ukazatele systémového působení NES. 2.2.1 Hodnocení kvality života Pro naše účely hodnocení kvality života před a po dlouhodobé aplikaci NES byl sestaven jednoduchý dotazník (viz Obrazová příloha 2, 3, 4) sestávající z devíti činností (oblékání se; chůze v místnosti po rovině; sprchování; chůze do kopce nebo jedno poschodí bez zastávky; zahrádkaření, vysávání nebo nesení nákupu; rychlá chůze; klus; zvedání, přenášení břemen - děti, nábytek; sport - plavání, tenis). Pozornost byla věnována prvním čtyřem aktivitám, které patří mezi základní činnosti běžného denního života (tzv. activities of daily living ). Zbytek činností nemohli pacienti vzhledem k hospitalizaci provádět. V tomto dotazníku hodnotili pacienti pocity dušnosti a namáhavosti při provádění dané činnosti. Každá činnost byla pacienty zhodnocena pomocí Borgovy 34

škály. Škála 6-20 bodů (činnost velmi lehká až velmi, velmi namáhavá) pro hodnocení namáhavosti a 0-10 bodů (žádná až maximální) pro hodnocení dušnosti, bolesti na hrudi a bolesti dolních končetin. Tab. 6: Borgova škála pro hodnocení namáhavosti Borgova škála (6-20) 13 poněkud namáhavá 6 14 7 velmi, velmi lehká 15 namáhavá 8 16 9 velmi lehká 17 velmi namáhavá 10 18 11 lehká 19 velmi, velmi namáhavá 12 20 Tab. 7: Borgova škála pro hodnocení dušnosti Borgova škála (0-10) 0 vůbec žádná 5 silná 0.5 velmi, velmi slabá 6 1 velmi slabá 7 velmi silná (těžká) 2 lehká 8 3 střední 9 4 poněkud silná 10 velmi, velmi silná (maximální) 35

2.2.2 Hodnocení hemodynamických parametrů Krevní tlak a tepová frekvence byly sledovány za účelem ověření systémového působení NES. Hodnoty byly odečteny klasickou metodou pomocí rtuťového manometru v klidu a po 60 minutách stimulace. Puls byl odečítán palpační metodou. Vstupní kriteria Podmínkou přijetí do testované skupiny byla symptomatická stabilita onemocnění, NYHA III-IV, hodnota EF určená echokardiografií, optimalizovaná farmakologická terapie, která nebyla změněna v posledních dvou měsících onemocnění a v průběhu terapie NES. Vylučující kriteria Pacienti zařazení do skupiny nemohli mít příznaky nestabilní anginy pectoris, progresivní ventrikulární dysrytmii, intermitentní klaudikace, implantovaný kardiostimulátor, diabetes mellitus a chronické bronchopulmonální onemocnění. 2.2.3 Informovaný souhlas Všichni účastníci výzkumu podepsali informovaný souhlas, byli seznámeni s podmínkami a průběhem výzkumu. Každý z členů měl možnost v kterékoli fázi z výzkumu odstoupit a to i bez udání důvodu. Během experimentu bylo postupováno v souladu s Helsinským etickým kodexem schváleným roku 1975 (revidované vydání z roku 1983). 36

2.2.4 Protokol nízkofrekvenční elektrické stimulace Stimulovanou svalovou skupinou byly m. quadriceps femoris bilaterálně. Samolepící velkoplošné elektrody 80x130mm (PALS Platinum, Axelgaard Manufacturing Co., Lystrup, Dánsko) byly umístěny na obě stehna přibližně 5 cm pod třísly a 2 cm nad patelou (viz Obrazová příloha 5). Elektrická stimulace byla aplikována 60 minut denně, 7 dní v týdnu. Průměrná délka stimulace byla 7 týdnů. Ke stimulaci byl použit dvoukanálový 9V baterií poháněný stimulátor Elpha-II 2000 (DANMETER A/S, Odense, Dánsko), (viz Obrazová příloha 6). Stimulátor produkuje dvoufázový proud s frekvencí 10 Hz. Stimulace probíhala ve dvou fázích 20 sekund kontrakce a 20 s relaxace, délka impulzu 200ms, maximální intenzita dosahovala 60mA. Stimulace se prováděla přibližně ve stejnou denní dobu, u ležícího pacienta a pod dohledem fyzioterapeuta. První aplikace nízkofrekvenční elektrické stimulace byly na hodnotách o nižší intenzitě ( 30mA) a postupně se intenzita zvyšovala až o 10-5mA/den po následující 2-4 dny až na výslednou hodnotu 60mA. Maximální intenzita musela být pacienty dobře snášena. 2.3 Matematicko-statistické zpracování Ke statistickému zpracování byl použit program Microsoft Excel verze 2003 a program Statistika verze 2007. Všechny data jsou prezentovány jako průměrné hodnoty (x) ± směrodatná odchylka (SMODCH). Užitou statistickou analýzou byl neparametrický Wilcoxonův párový test. Hodnota p < 0.05 byla stanovena jako statisticky významná. Používané zkratky v následujícím textu: x..aritmetický průměr SMODCH...směrodatná odchylka p..hladina statistické významnosti 37

3 VÝSLEDKY 3.1 Hodnocení namáhavosti activites of daily living Porovnáním průměrných hodnot před stimulací (13.3 ± 3.0) a po sedmitýdenní stimulaci (12.5 ± 3.2) jsme zjistili snížení namáhavosti běžných denních činností o 0.9 bodu Borgovy škály. Toto zlepšení subjektivního vnímání námahy activities of daily living však nebylo statisticky významné (p = 0.057) - viz tab. 8 a 9. Tab. 8: Individuální hodnocení namáhavosti activities of daily living jednotlivými pacienty dle Borgovy škály na stupnici 6-20 bodů před a po aplikaci nízkofrekvenční elektrické stimulace Pacient Chůze Chůze do Oblékání v místnosti po Sprchování kopce/ rovině 1 poschodí před po před po pře po před po F. R. 15 10 13 7 11 8 19 18 Š. L. 11 11 12 12 11 12 18 17 Š. J. 15 13 13 12 15 13 19 19 V. Z. 13 10 13 10 13 12 15 11 V. S. 11 10 11 10 15 13 16 15 B. J. 11 11 11 11 13 13 15 17 D. J. 7 9 6 9 13 13 17 17 D. P. 11 12 12 12 12 12 18 20 38

Tab. 9: Statistické zhodnocení namáhavosti při activities of daily living. Námaha x SMODCH p Před 13.3 3.0 0.057 Po 12.5 3.2 3.2 Hodnocení dušnosti při activites of daily living Průměrná hodnota subjektivního vnímání dušnosti před stimulací se snížila z 3.8 ± 2.7 na hodnotu 3.3 ± 2.6. Konkrétně se jedná o průměrné zlepšení o 0.5 bodu Borgovy škály. Sedmitýdenní aplikace nízkofrekvenční elektrické stimulace signifikantně zlepšila pocity dušnosti při provádění activities of daily living. Úroveň statistické významnosti je < 0.05. Viz tab. 10 a 11. Tab. 10. Individuální hodnocení dušnosti při activities of daily living dle Borgovy škály na stupnici 0-10 bodů před a po aplikaci NES Pacient Chůze do Chůze v místnosti Oblékání Sprchování kopce/ po rovině 1 poschodí před po před po Před po před po F. R. 4 2 2 1 2 1 9 9 Š. L. 2 2 2 2 2 2 5 6 Š. J. 5 3 3 2 5 3 10 10 V. Z. 2 1 2 1 2 2 4 7 V. S. 1 1 1 1 3 2 10 7 B. J. 2 2 3 2 3 3 5 5 D. J. 1 1 2 1 5 3 8 4 D. P. 3 3 3 3 1 3 10 10 39

Tab. 11: Statistické zhodnocení dušnosti při activities of daily living dušnost x SMODCH Úroveň p Před 3.8 2.7 Po 3.3 2.6 0.04* 3.3 Hodnocení hemodynamických parametrů Sedm týdnů nízkofrekvenční elektrické stimulace nezpůsobilo žádné signifikantní změny klidových hodnot systolického krevního tlaku, diastolického krevního tlaku a srdeční frekvence. Viz tab. 12, 13, 14, 15 a 16 a grafy 3, 4 a 5. Tab. 12: Individuální hodnoty systolického a diastolického krevního tlaku před a po ukončení stimulace. Pacient Vstupní hodnoty STK (mmhg) Výstupní hodnoty STK (mmhg) Vstupní hodnoty DKT (mmhg) Výstupní hodnoty DKT (mmhg) před po před po před po před po B. J. 100 95 95 95 80 60 65 65 D. J. 120 120 110 110 80 80 70 70 D. P. 110 120 120 110 75 75 70 70 F. R. 105 95 95 95 70 60 70 70 Š. L. 110 105 125 115 70 65 80 75 Š. J. 100 100 120 120 70 80 80 80 V. Z. 110 125 120 120 80 80 80 70 V. S. 92 86 95 102 60 70 65 70 40

Tab. 13: Statistické zhodnocení reakce klidových hodnot systolického krevního tlaku na aplikaci NES. STK klid (mmhg) X SMODCH p Vstupní hodnoty 105.9 8.0 Výstupní hodnoty 110.0 12.2 0.33 Tab. 14: Statistické zhodnocení reakce klidových hodnot diastolického krevního tlaku na aplikaci NES. DTK klid (mmhg) X SMODCH p Vstupní hodnoty 73.8 5.4 Výstupní hodnoty 72.5 6.1 0.69 Tab. 15: Individuální vstupní a výstupní hodnoty tepové frekvence Pacient Vstupní tepová frekvence Výstupní tepová frekvence před po před po B. J. 84 88 74 76 D. J. 80 84 68 72 D. P. 84 88 91 109 F. R. 74 70 84 80 Š. L. 60 64 64 60 Š. J. 62 64 70 70 V. Z. 75 75 75 75 V. S. 98 72 68 69 41

Tab. 16: Statistické zhodnocení reakce klidových hodnot tepové frekvence na aplikaci NES. SF klid (tepů/min) X SMODCH p Vstupní hodnoty 73.4 8.7 Výstupní hodnoty 74.3 8.5 1.0 Obr. 3: Grafické znázornění reakce vstupních a výstupních klidových hodnot systolického krevního na NES ZMĚNY KLIDOVÝCH HODNOT SYSTOLICKÉHO KREVNÍHO TLAKU STK (mmhg) 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 vstupní hodnota výstupní hodnota 42

Obr. 4: Grafické znázornění reakce vstupních a výstupních klidových hodnot diastolického krevního tlaku na NES ZMĚNY KLIDOVÝCH HODNOT DIASTOLICKÉHO KREVNÍHO TLAKU 100 90 80 70 DTK (mmhg) 60 50 40 30 20 10 0 vstupní hodnota výstupní hodnota Obr. 5: Grafické znázornění reakce vstupních a výstupních klidových hodnot tepové frekvence na NES ZMĚNY KLIDOVÝCH HODNOT SRDEČNÍ FREKVENCE 90 80 70 SF (tepů/min) 60 50 40 30 20 10 0 vstupní hodnota výstupní hodnota 43

4 DISKUSE 4.1 Zhodnocení dosažených výsledků Chronické srdeční selhání je provázeno globální hypoperfuzí, které postihuje i kosterní svalstvo. Následuje všeobecně známý a vážný problémem rozvoje svalových atrofií, který je spjat s malou tolerancí zátěže a dušností. Pracovní kapacita u symptomatických pacientů často dosahuje méně než 50% normálu. Vede k fyzické inaktivitě, sedavému způsobu života a determinuje nemocné k dalšímu zhoršování funkční zdatnosti. Uzavírá se tak bludný kruh, který může být zlomen díky novým metodám rehabilitace. U pacientů s méně závažným stupněm onemocnění a bez dalších komplikací je metodou volby fyzický trénink. Ukázalo se, že jím lze dosáhnout zvýšení tolerance zátěže, zlepšení symptomů provázejících onemocnění a kvality života bez negativního dopadu na funkci levé komory (Williams a kol. 2006). Jak dosáhnout podobného efektu u pacientů s natolik závažným onemocněním u nichž je klasický tělesný trénink kontraindikován? Velkým kladem NES je lokální působení bez zvýšených nároků na kardiální práci. Minimalizuje stres na kardiovaskulární systém a nedochází ke zvýšení srdečního výdeje. Tento poznatek je velmi cenný a zaručuje bezpečné použití i u pacientů s těžkým stupněm srdečního selhání (NYHA III a IV). Důkazem toho je výzkum vlivu NES na základní hemodynamické parametry, ty již v roce 1998 zaznamenal v pilotní studii Maillefert a kol. Srdeční výdej a srdeční frekvence se v průběhu stimulace nezměnily. Nulový vliv NES na krevní tlak srdeční frekvenci byl potvrzen v mnoha dalších studiích např. Nuhr a kol. 2003, Dobšák a kol. 2006, Chludilová a kol. 2006. 44

Také v naší studii jsme neprokázali zásadní změny základních hemodynamických parametrů. Po aplikaci nedošlo k signifikantním změnám klidových hodnot krevního tlaku a srdeční frekvence. Zásadně se nemění ani hodnoty získané před a po 60 minutách stimulace. Po aplikaci série NES nemocní subjektivně vnímali dušnost a námahu během provádění activities of daily living jako méně intenzivní. Vnímání dušnosti dosáhlo signifikantního zlepšení na 5% hladině významnosti. Zlepšení námahy nedosáhlo statistické významnosti, ale zjistili jsme silnou tendenci ke zlepšení. Dokázali jsme, že NES může efektivně zlepšit subjektivní vnímání průběhu onemocnění a tedy zvýšit kvalitu života. Ke stejnému závěru dospěli i Nuhr a kol. v randomizované studii z roku 2004. Evaluace proběhla u 15 pacientů pomocí dotazníku Minnesota living with chronic heart failure a statistická významnost klesla až na úroveň p<0.001. Další randomizovaná studie Harrise a kol. (2003) se stejným dotazníkem zvýšení kvality života statisticky nepotvrdila, ale zjistila silnou tendenci ke zlepšení. Během aplikace nebyly zaznamenány žádné nepříjemné pocity ani poškození kůže nebo svalová únava či bolest. NES byla všemi pacienty dobře snášena a neměla žádné život ohrožující vedlejší účinky. Přes dosažené pozitivní výsledky byla naše studie limitována malým množstvím sledovaných pacientů. Perspektivně zajímavou možností by bylo využití NES v domácích podmínkách, v nichž pacienti nejsou omezováni v provádění svých denních aktivit a kde lze rovněž předpokládat snížení negativních vlivů dlouhodobé hospitalizace a nemocničního prostředí. 45

4.2 Stručná historie výzkumu nízkofrekvenční elektrické stimulace Vliv dlouhodobé nízkofrekvenční elektrické stimulace na kosterní svalstvo je zkoumán přibližně půl století. První studie se prováděly na králičím a krysím svalstvu a potvrdily existenci diverzity svalových vláken a schopnost jejich vzájemné transformace (Pette a kol. 1999). Další studie již odhalují její biochemickou podstatu (Green 1997, Nuhr 2003). Výzkum elektrické svalové stimulace pomohl odkrýt vztahy mezi aktivitou motoneuronu a vlákny příčně pruhovaných svalů. Bylo zjištěno, že stimulace, která maximálně respektuje přirozenou fyziologickou aktivitu motoneuronu je také nejúčinnější. Svaly s převažujícím procentuálním množstvím vláken typu fast vyžadují stimulaci krátkými intermitentními vysokofrekvenčními impulsy. Naopak svaly s vyšším množstvím vláken typu slow jsou nejlépe stimulovány nízkou frekvencí (Pette a kol. 1999). Dosud byla NES úspěšně aplikována v mnoha oblastech medicíny. V neurologii a traumatologii se používá jako prostředek omezující rozvoj svalových atrofií po úrazech, pooperačních stavech nebo v případě dlouhodobé imobilizace (Can 2006, Crameri a kol. 2000). Při stimulaci denervovaných svalů se rychleji obnovuje svalová síla a některé novější studie prokazují i rychlejší reinervaci po úraze (Pette a kol. 1999). Vybrané typy inkontinence lze také léčit prostřednictvím dlouhodobé NES. V současné době se hledají další možnosti uplatnění NES. Například účinky dlouhodobé NES na celkovou energetickou spotřebu, oxidaci karbohydrátů a celkovou utilizaci glukózy by mohly přinést nové terapeutické možnosti u pacientů s diabetes mellitus. První pozitivní výsledky v této oblasti zjistil a publikoval Hamada a kol. 2004. Množství směrodatných studií týkajících se 46

terapeutického využití NES v rehabilitaci pacientů s chronickým srdečním selháním je nízké. I. Charakteristika svalové kontrakce vyvolané NES Během fyziologického pohybu se zapojují motorické jednotky svalu postupně v přísném hierarchickém sledu tzv. asynchronně. Nejdříve jsou aktivovány malé motorické jednotky a s vyšším úsilím se zapojují motorické jednotky větší (Pette a kol. 1999). Kontrakce vyvolaná nízkofrekvenčním elektrickým proudem porušuje hierarchické uspořádání aktivace motorických jednotek a aktivuje všechny motorické jednotky naráz, tzv. synchronně. Největší motorické jednotky, které jsou za normálních okolností aktivovány jen při nejvyšším možném volním úsilí, jsou aktivovány zároveň s malými. Elektrická stimulace tak vyvolá vždy mnohem rozsáhlejší svalovou odezvu, než jaké může být dosaženo intenzivní tělesnou zátěží. NES proto maximálně stimuluje adaptační potenciál svalu. Veškerá aktivita je zároveň omezena výhradně na vyhrazenou svalovou skupinu bez jakéhokoli dopadu na okolní tkáně nebo dokonce na kardiovaskulární, nervový nebo jiný systém. Z tohoto důvodu lze vystavit daný sval poměrně vysoké aktivitě bez sekundárních patologických účinků či ohrožení pacienta na životě. II. Biochemická přestavba svalových vláken Z medicínského i výzkumného hlediska byl velice důležitý objev vlivu NES na fenotyp svalových vláken. Dlouhodobá NES vyvolává ve svalu přesně daný sled biochemických reakcí jejichž výsledkem jsou rozsáhlé metabolické, strukturální i funkční přeměny. Klíčovou roli zde hrají změny na úrovni genomu, které posléze zahajují transkripci a translaci funkčně i strukturálně pozměněných bílkovin. Vznikají tak enzymy účastnící se energetického metabolismu, které jsou odlišné od 47

původních. Procesy oxidativní nabývají převahy na úkor glykolitických zvyšuje se aktivita kreatinkinázy, stoupá oxidace mastných kyselin, metabolizmus ketolátek a intenzita citrátového cyklu (Nuhr a kol. 2003). Biochemická analýza prokázala, že NES evokuje zvýšení syntézy citrátu, jako markeru zvýšené mitochondriální aktivity a naopak snížení glyceraldehydfosfatdehydrogenázy jako markeru anaerobního metabolismu. Hladina intracelulárního kalcia, která je typicky vyšší u vláken typu slow se zvyšuje. Nuhr 2004 srovnával maximální spotřebu kyslíku, spotřebu kyslíku na úrovni anaerobního prahu a pracovní kapacitu před a po 10 týdnech stimulace. Zdraví jedinci byli rozděleni do dvou skupin - stimulované NES a stimulované neúčinným proudem. Ve skupině simulované NES parametry ukázaly signifikantní tendenci ke zlepšení. Maximální spotřeba kyslíku (VO 2 peak ) se zvyšuje, pracovní kapacita a také spotřeba kyslíku na úrovni anaerobního prahu (VO 2AT ). Obdobné výsledky předložili i Maillefert a kol. 1998 a Harris a kol 2003. III. Proces svalové transformace Biochemická transformace na buněčné úrovni je provázána se změnami na úrovní tkáňové. Svalová vlákna jsou dynamické struktury schopné pozměnit svůj fenotyp na základě nároků, které jsou na ně kladeny. Tato schopnost je umožněna existencí mnoha řídících a kontraktilních proteinů v různých izoformách a jejich specifické organizaci. Dlouhodobá NES indukuje intenzivní strukturální změny (těžkých a lehkých myozinových řetězců, troponinových subjednotek, sarkoplazmatického retikula aj.) a metabolické změny (kalciový metabolismus, ATP-ázový systém, metabolismus glukózy aj.). Výsledkem je přeměna fenotypu svalového vlákna z typu fast (fast glycolitic, typ IIB) na typ slow (slow oxitadative, typ I) tzv. fast to slow transformation (viz obr. 6). V podmínkách experimentální imobilizace nebo svalové denervace NES regeneruje vlákna typu 48

slow a brání rozvoji atrofických změn. Svalová vlákna typu slow mají velké množství myoglobinu a vyšší počet a objem mitochondrií, vůči únavě jsou odolnější. Obr. 6: Svalová transformace (vlastní schéma) SNÍŽENÁ NEUROMUSKULÁRNÍ AKTIVITA UNLOADING DECREASED NEUROMUSCULAR ACTIVITY (UNLOADING) denervation, spinal cord denervace, transsection, immobilization, imobilizace, dekondice, hindlimb suspension, stav beztíže, detraining, microgravity transverzální léze míchy IIB IID/X IIA I electrostimulation, fyzická zátěž, physical myotonie, exercise, mechanické myotonia, zatěžovaní, ELEKTROSTIMULACE mechanical overloading INCREASED NEUROMUSCULAR ACTIVITY (OVERLOADING) ZVÝŠENÁ NEUROMUSKULÁRNÍ AKTIVITA OVERLOADING IV. Vliv dlouhodobé NES na svalovou hypoperfuzi U pacientů s CHSS nalezneme nedostatečné krevní zásobení pracujících svalů. Vlastní patofyziologie vaskulární dysfunkce je zatím nejasná a pravděpodobně multifaktoriální. Kromě sníženého krevního průtoku, neurohumorální stimulace a úlohy cytokinů (viz obr. 7), čtyři základní vaskulární abnormality jsou zodpovědné za poruchu prokrvení (Nakamura M. 1999): 49

1. endoteliální dysfunkce 2. cévní remodelace 3. zvýšený bazální vaskulární tonus 4. snížená senzitivita a produkce vazoaktivních látek na periferii, zejména NO Obr. 7: Porucha krevního zásobení a utilizace O 2 u pacientů s CHSS Zdroj: Cohen-Solal A. 1999 Zmíněné poruchy prokrvení svalů společně s utilizací kyslíku se zásadně podílí na snížené toleranci zátěže a mají za následek brzké projevy únavy a dušnosti u pacientů s CHSS. 50

Mnoho studií v poslední době poukazuje na značný vliv endoteliální disfunkce na snížené prokrvení svalů. Endotelium se významně podílí na regulaci cévního tonu. Z endotelu je nepřetržitě uvolňován oxid dusnatý (NO) a vyvažuje aktivitu vasokonstriktivních mediátorů jako noradrenalin a angiotesin II. Zároveň je důležitým vasodilatátorem působícím během cvičení. U pacientů s CHSS existuje významná disfunkce tzv. endotelimum dependentní cévní relaxace. Zvýšení syntézy NO a následnou zvýšenou cévní relaxaci lze dosáhnout pravidelným tělesným tréninkem. Tyto změny jsou indukovány pravidelným zvýšením krevního průtoku při cvičení. Dlouhodobé zvýšení krevního průtoku cévami je stimulováno produkcí prostacyklínu a dalšími bioaktivními látkami jako např. vaskulárního endoteliálního růstového faktoru aj. V reakci na dlouhodobé zvýšení průtoku jsou cévy schopné signifikantní úpravy funkce a pozitivní remodelace. Svalové kontrakce vyvolané lokální NES mohou způsobovat obdobné vaskulární reakce jako při tělesném cvičení, jako například reaktivní hyperémii. Vliv NES na proces neokapilarizace a zvýšení hustoty terminálního řečiště byl prokázán experimenty na zvířatech (Hudlicka a kol. 1982, Skorjanc a kol. 1998). Výzkum vlivu NES na vaskulární hustotu u lidí je teprve v začátcích. Studie Dobšáka a kol. 2006 jako jedna z mála studií poskytuje informace o vlivu NES na krevní průtok stimulovanými svaly. Rychlost krevního průtoku stimulovanými svaly byla měřena pomocí Dopplerovy ultrasonografie. Po aplikaci byl zjištěn signifikantně zvýšený průtok, pravděpodobně způsobený zlepšením endoteliální funkce, ale nelze vyloučit ani vliv dalších mechanizmů jako např. zvýšení cévního průměru nebo indukce růstu kolaterálních cév. Zvýšená vaskularizace muže být také projevem adaptace svalů na pracovní zátěž. 51