Komplexní přístup v léčbě pacientů s Alzheimerovou nemocí doc. MUDr. Iva Holmerová, Ph.D. 1,2 ; MUDr. Michaela Baumanová 2 ; MUDr. Božena Jurašková, Ph.D. 3 ; MUDr. Hana Vaňková 1,2 ; doc. MUDr. Roman Jirák, CSc. 4 1 CELLO Fakulty humanitních studií a Gerontologické centrum UK, Praha; 2 Gerontologické centrum, Praha; 3 Klinika gerontologická a metabolická FN a LF UK Hradec Králové; 4 Psychiatrická klinika VFN v Praze a 1. LF UK, Praha Souhrn Holmerová I, Baumanová M, Jurašková B, Vaňková H, Jirák R.. Remedia 2014; 24: 474 478. Alzheimerova nemoc (Alzheimer s disease, AD) představuje komplexní zdravotnický, sociální i ekonomický problém. AD je onemocnění progresivní a ve své povaze terminální, vedoucí k postupné deterioraci stavu a k předčasné smrti. Článek se zabývá aktuální situací pacientů s AD v Evropě, prodromálním stadiem i jednotlivými stadii demence. Kromě symptomatické terapie kognitivy jsou zmíněny některé možné preventivní strategie stejně tak jako směry, jimiž se možná bude ubírat vývoj dalších léčiv. Farmakoterapie je diskutována také v kontextu managementu demence. Článek rovněž upozorňuje na nutnost komplexního přístupu k AD, včetně adekvátních psychosociálních intervencí. Klíčová slova: Alzheimerova nemoc demence mírná kognitivní porucha kognitiva donepezil rivastigmin memantin antipsychotika antidepresiva analgetika. Summary Holmerova I, Baumanova M, Juraskova B, Vankova H, Jirak R. A comprehensive approach in the treatment of patients with Alzheimer s disease. Remedia 2014; 24: 474 478. Alzheimer s disease (AD) is a complex medical, social and economic problem. AD is a progressive disease and terminal in nature, leading to a progressive deterioration of health and premature death. The article discusses the current situation of patients with AD in Europe, the prodromal stage and the different stages of dementia. Apart from symptomatic therapy of cognitives, some possible preventive strategies are discussed as well as the directions in which the development of additional drugs may head. Pharmacotherapy is also discussed in the context of the management of dementia. The article also highlights the need for a comprehensive approach to AD, including adequate psychosocial interventions. Key words: Alzheimer s disease dementia mild cognitive impairment cognitives donepezil rivastigmine memantine antipsychotic drugs antidepressants analgesics. Úvod Alzheimerova nemoc (Alzheimer s disease, AD) představuje komplexní zdravotnický, sociální i ekonomický problém. Jedná se o stav, který s sebou nese dlouhodobé zhoršení kvality života nemocného i jeho pečující rodiny a přináší nesmírnou a dosud podceňovanou zátěž pro systémy zdravotní, sociální i dlouhodobé péče. V rozvinutých zemích je AD či jiná onemocnění způsobující demenci čtvrtým nejzávažnějším problémem z hlediska zátěže onemocněním měřené dle DALY (Disability-Adjusted Life Year) [1]. AD je onemocnění progresivní a ve své povaze terminální, vedoucí k postupné deterioraci stavu a k předčasné smrti. AD a další onemocnění způsobující demenci představují také jeden z největších subjektivně vnímaných problémů, největší obavu, která bezprostředně následuje obavu z onkologických onemocnění a je zpravidla větší než obava z onemocnění jiných, například kardiovaskulárních. Situace v Evropě Významné jsou také ekonomické dopady demence. Celkové náklady na řešení problematiky demence byly jen v zemích evropské sedmadvacítky odhadnuty na 130 miliard euro za rok 2007. Z toho byla více než polovina (56 %) vynaložena jako neformální, nejčastěji rodinná péče. V zemích Evropské unie (EU) bylo na léčbu jednoho průměrného pacienta s demencí a péči Pro globální hodnocení zátěže, jakou představují nemoci, vyvinula Harvardova univerzita ukazatel ztracená léta života v důsledku nemoci a v roce 2000 ho přijala jako oficiální měřítko také Světová zdravotnická organizace (WHO). Ukazatel má anglickou zkratku DALY, Disability-Adjusted Life Year. V anglickém pojmenování se neužívá termín nemoc, ale širší pojem disabilita, který označuje jakékoli poškození života neschopností či nemohoucností. Jeden DALY, podle oficiálního výkladu WHO, znamená jeden ztracený rok zdravého života. Ztrátou života se zde nerozumí jen úmrtí, ale také poškození kvality života nemocí. Součet všech DALY v dané populaci je měřítkem zátěže, jakou nemoci v souhrnu představují, a udává pomyslný rozdíl mezi skutečným zdravotním stavem a ideální situací, která by nastala, kdyby všechno obyvatelstvo žilo do pokročilého věku bez nemocí a neschopnosti. Ztracená léta charakterizují zátěž společnosti jako celku; neužívají se k posuzování zdravotní situace u jednotlivých osob. o takto nemocného vynaloženo již v roce 2007 v průměru 21 tisíc euro za rok. Pro výše uvedené a další souvislosti demencí byla AD za francouzského předsednictví EU deklarována jako významný společný problém a priorita EU. V současné době řeší EU prostřednictvím svých institucí a orgánů, jakož i ve spolupráci s jednotlivými členskými zeměmi tento problém v oblasti výzkumu, výměny zkušeností a dobré praxe zdravotní, sociální i dlouhodobé péče a v dalších oblastech [2]. Jedním z významných závěrů této iniciativy Evropského parlamentu je doporučení jednotlivým členským zemím EU [3], aby realizovaly své Plány Alzheimer po vzoru Francie (která na řešení této problematiky alokovala 1,6 miliardy euro), Anglie, Skotska, Walesu a jiných zemí, které již své Plány Alzheimer uskutečňují. Tyto strategie či plány zpravidla definují a řeší nejpalčivější problémy v dané zemi jak v oblasti diagnózy, terapie a péče, tak také v podpoře pečujících rodinných příslušníků, v oblasti služeb, informovanosti veřejnosti, výzkumu a v dalších sférách [4]. V České republice žije v současné době asi 140 tisíc lidí s demencí a do poloviny století se jejich počet zdvojnásobí. O tom, že bude realizován Plán Alzheimer i v České republice, rozhodla vláda ČR v říjnu 2010. Věřme tedy, že se i Česká republika své národní strategie boje proti Alzheimerově nemoci také dočká. 474
Preklinická a prodromální stadia AD Přestože dosud někdy používáme výrazy demence a Alzheimerova nemoc jako synonyma, tyto pojmy zástupné zdaleka nejsou. AD je sice nejčastější příčinou syndromu demence a je zodpovědná za dvě třetiny případů demence, vlastní onemocnění však začíná daleko dříve, než se objeví první příznaky syndromu demence. Jedná se o deset i více let. Tato tzv. preklinická stadia AD je možné diagnostikovat jak pomocí biomarkerů v mozkomíšním moku (tzv. triplet snížení hladiny beta-amyloidu, zvýšení hladiny tau- -proteinu a zvýšení fosforylace tau-proteinu), tak pomocí některých sofistikovaných zobrazovacích metod, které umožní například i zobrazení ukládajícího se beta-amyloidu v mozku in vivo (např. Pittsburgh compound B scan, PIB scan) [5]. Demenci u AD předchází zpravidla amnestická forma mírné kognitivní poruchy (Mild Cognitive Impairment, MCI) [6]. Jedná se o stav, kdy je již možné detekovat poruchu kognitivních funkcí pomocí zejména podrobnějších psychologických testů. V prvé řadě však jde o situaci, kdy je přítomna porucha paměti, která je nápadná okolí pacienta a pro pacienta samotného představuje již určitý problém, byť ještě nedošlo k omezení soběstačnosti v pravém slova smyslu. Tato posloupnost postupného rozvoje symptomů je zohledněna například v poslední revizi DSM-V, která již zahrnuje mírnou neurokognitivní poruchu (Mild Neurocognitive Impairment, MNCD) a dále definuje tzv. Major Neurocognitive Impairment v důsledku jednotlivých onemocnění. Z didaktického i praktického pohledu však považujeme za účelné dále hovořit o syndromu demence, neboť tento syndrom je komplexnějším pojmem zahrnujícím celé spektrum dalších příznaků. Syndrom demence Vlastní syndrom demence postupně progreduje do stadií mírné, rozvinuté a těžké demence, kdy se rozvíjejí různé behaviorální a psychické symptomy za postupné deteriorace kognitivních funkcí a soběstačnosti. Průběh (pokud není modifikován jiným onemocněním či událostí) je ukončen terminálním stavem, kdy pacienti potřebují zejména paliativní péči a kdy by měla být pozornost věnována komfortu pacientů a zvládání bolesti. Jak jsme však uvedli výše, AD nechápeme v současné době již jen jako syndrom demence. Proto jsou stále důležitější strategie prevence i modifikace průběhu onemocnění. AD způsobuje postupnou deterioraci zejména kognitivních funkcí a zapříčiňuje syndrom demence, který zahrnuje další okruhy symptomů. V různých fázích progrese syndromu demence se objevují různé psychologické příznaky a poruchy chování (Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia, behaviorální a psychologické symptomy demencí, BPSD) [7]. V průběhu progrese demence dochází také ke zhoršování soběstačnosti nejprve zpravidla v tzv. instrumentálních aktivitách (Instrumental Activities of Daily Living, IADL), které vyjadřují schopnost člověka žít obvyklým samostatným životem. Později nastává i závislost na pomoci druhých při základních sebeobslužných úkonech (Activities of Daily Living, ADL) [8]. Postupně tak vzniká potřeba pomoci a časem i závislost na péči [9]. Terapeutické snahy se zaměřují na celé spektrum symptomů, které spolu souvisejí. Zpomalením deteriorace kognitivních funkcí je možné do určité míry zabránit rozvoji některých poruch chování či zhoršení soběstačnosti. Naopak některé psychosociální intervence zaměřené zejména na chování pacienta a jeho soběstačnost mohou přinést určité zlepšení i v oblasti kognitivních funkcí [10]. Stadia demence Existuje mnoho různých definicí jednotlivých stadií demence. V naší praxi však vycházíme z návrhu a strategie České alzheimerovské společnosti, která zohledňuje nejen vlastní klinický pohled, ale také potřeby pacientů v jednotlivých fázích rozvoje syndromu demence [11]. Tato stadia budeme stručně charakterizovat, neboť potřeby pacientů s demencí, a to včetně potřeb farmakoterapeutické intervence, se mění v průběhu trajektorie syndromu demence. Zkratka P-PA-IA označuje jednotlivá stadia vývoje demence, která jsou spojena s nároky na péči a podporu. P symbolizuje první stadium, jež vyžaduje zejména podporu, psychologickou pomoc a poradenství. PA je zkratkou pro programované aktivity, které jsou potřebné zejména u pacientů ve druhém stadiu. IA znamená individuální asistenci nutnou u nemocných ve třetím stadiu, tedy při pokročilé demenci. Poskytování jednotlivých typů péče vyplývá z potřeb lidí s demencí v jednotlivých fázích onemocnění [11]. Počínající a mírná demence První stadium, počínající a mírná demence (P-PA-IA 1), je charakterizováno ještě zachovanou či relativně zachovanou soběstačností. U pacientů je sice rozvinuta porucha kognitivních funkcí ve stadiu zpravidla mírné demence, ale tato porucha je dobře kompenzována různými opatřeními ze strany jak pacienta samotného, tak i jeho okolí. Člověk v tomto stadiu demence tak může žít kvalitním a relativně samostatným životem. Je však konfrontován s diagnózou AD, což je samo o sobě významným stresujícím faktorem. Proto v této fázi ( P ) zdůrazňujeme podporu, pomoc rodiny i psychologickou pomoc a poradenství, které musí předcházet sdělení diagnózy AD a poté následovat. Vlastní sdělení diagnózy je pak procesem postupným, k němuž by měl lékař dospět společně s pacientem na základě pečlivého vyhodnocení anamnézy a vysvětlení či společného objasnění, co by jednotlivé příznaky mohly znamenat. Důležitá je spolupráce s rodinou a blízkými pacienta, k nimž má pacient důvěru a kteří se tak na celém procesu mohou a mají podílet. Po doplnění pomocných vyšetření (klinického, potřebných dalších psychologických testů i zobrazovacích vyšetření), tedy v době, kdy se lékaři diagnóza jeví stále zřejmější, je zapotřebí tyto výsledky vysvětlovat pacientovi a postupně mu objasňovat průběh onemocnění. Důležité je upozornit jak na závažné aspekty, které se týkají budoucího zhoršení stavu a kognitivních funkcí, tak i na fakt, že při správné terapii, životosprávě a podpoře ze strany rodiny a blízkých bude následovat ještě mnoho let dobré kvality života, a to i přes určité omezení kognitivních funkcí a postupně i soběstačnosti. Kromě vypracování terapeutického plánu, v němž u pacienta s AD představují jednoznačnou volbu kognitiva u nás se nyní prakticky jedná buď o donepezil nebo rivastigmin, je důležitou součástí léčby právě podpora a pomoc. S ohledem na budoucí vývoj onemocnění by pacient měl rozumět tomu, že by měl učinit důležitá rozhodnutí týkající se například majetku, ale také a zejména vlastní osoby (s ohledem na způsob léčby a péče, který si bude přát v budoucí době, a na osobu, která bude pomáhat v těchto rozhodováních a eventuálně jej bude zastupovat). Takováto rozhodnutí jsou náročná, a to zejména pro pacienty, jejichž kognitivní funkce jsou již poněkud postiženy a další psychické funkce mohou být i v důsledku onemocnění křehké. Proto je důležité, aby lékaři v této fázi sledovali nejen úroveň kognitivních funkcí, ale pátrali i po příznacích depresivity a úzkosti a aby včas nabídli možnost farmakoterapie. Vzhledem k minimálním nežádoucím účinkům a interakcím jsou vhodná antidepresiva ze skupiny selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), zejména escitalopram, sertralin a citalopram [12]. Anxiolytika naopak mohou kognitivní funkce zhoršovat, takže s nimi zacházíme spíše obezřetně; pokud jsou nutná, pak je podáváme v malých dávkách a po krátkou dobu. V každém případě je však důležité to, co jsme uvedli již v předchozím textu: systematická práce s pacientem, psychologická pomoc a podpora, poradenství. Tyto situace jsou klíčové pro další rozvoj a průběh onemocnění a není také náhodou, že mnohé země, které formulují své národní strategie a Plány Alzheimer, v nich zakotvují jako jednu z důležitých rolí pozici dementia advisor, tedy poradců, kteří jsou lidem s demencí nablízku a po stanovení diagnózy je podporují a pomáhají jim řešit jednotlivé životní situace [13]. 475
Středně pokročilá a rozvinutá demence Druhé stadium demence (P-PA-IA 2) při AD je charakterizováno dalším zhoršením soběstačnosti a potřebou trvalého dohledu, protože člověk v této fázi demence se může velmi snadno dostat do neočekávaných, či dokonce nebezpečných situací. Pro pacienty nacházející se ve stadiu pokročilé demence jsou důležitým přínosem smysluplné denní činnosti, takové rozvržení dne, které bude nejvíce respektovat jejich dosavadní zvyklosti a bude zahrnovat také většinu z příjemných událostí dosavadního života. Význam má tedy prostředí pro péči, způsob zachovávání hygieny, kultura stravování přiměřená pokročilosti demence, pohodlné a přitom důstojné denní oblečení a samozřejmě smysluplné aktivity. Pacienti v této druhé fázi demence ještě nepotřebují nepřetržitou ošetřovatelskou péči, ale je nezbytné, aby jim péči zajišťovali a poskytovali lidé poučení o problematice demencí a o nejvhodnějších psychosociálních intervencích. Poučená péče, ať již poskytovaná rodinou, blízkými, nebo profesionálními pečujícími, pomáhá zachovat kvalitu života a je nejlepší prevencí poruch chování, které bývají zpravidla reakcí na nesrozumitelnost dané situace, náhlé změny, nepochopení požadavků pečujících, nepoznávání prostředí či osob a neposkytnutí potřebného vysvětlení. Přestože se dále budeme zabývat i možnostmi farmakoterapie BPSD při Alzheimerově chorobě, je namístě zdůraznit důležitost správné péče a nefarmakologických intervencí. Zásady farmakoterapie v této fázi demence kladou důraz na vypracování vhodného plánu léčby kognitivy (tedy léčby správným přípravkem podávaným v dostatečných dávkách, popřípadě v kombinaci), protože právě léčba kognitivy může vést k lepšímu porozumění daným situacím a společně s nefarmakologickými metodami tak být i nejlepší prevencí BPSD. V této druhé fázi demence mají pacienti přínos z dodržování určitého denního programu se strukturovanými aktivitami, ideální možností péče je například denní stacionář, který zajistí určitý režim a programy a lidé s demencí se pravidelně vracejí do své rodiny a domácího prostředí. Těžká demence S progresí syndromu demence postupně dochází ke zhoršování celkového stavu, soběstačnosti. Zhoršuje se hybnost a vyskytují se další komplikující příznaky. Lidé s demencí již nemají takový prospěch z programovaných denních aktivit, mnoha z nich nerozumějí. Vyskytují se tu jak somatické komplikace (poruchy polykání, zhoršení hybnosti, tendence ke kontrakturám, zhoršení stavu výživy, inkontinence), tak komplikace psychické, které již mnohdy nelze zvládat navyklými a dosud efektivními psychosociálními intervencemi. Ve stadiu progrese syndromu demence (P-PA-IA 3) potřebují lidé s AD již pravidelnou zdravotní péči, tedy ošetřovatelskou péči v rámci zařízení nebo užší spolupráci s týmem praktického lékaře a sester domácí péče, pokud pacient setrvává v domácím ošetření. V této fázi, která s progresí onemocnění přechází do fáze terminální, potřebují lidé s demencí zejména zajištění komfortu. Přístup k nim stále více nabývá paliativního charakteru [14]. Velkou pozornost je nutno věnovat detekci trýznivých příznaků, zejména bolesti, která se vyskytuje u lidí v tomto stadiu onemocnění velmi často a velmi často je provokujícím faktorem BPSD (křiku, neklidu, někdy i chování, které může být označeno jako agresivní). Detekce bolesti a nastavení dostatečné analgetické léčby je nutností v péči o pacienty v těžkých a terminálních fázích demence. Při volbě analgetik postupujeme podle žebříčku WHO, dbáme tedy na to, abychom léčbu zahajovali podáváním paracetamolu v dostatečných dávkách (750 mg pro dosis); účinek tohoto přípravku je mnohdy překvapivý například u pacientů s nočním neklidem, který ovšem de facto není neklidem, ale pochopitelnou reakcí na bolest [15]. Jak jsme již výše uvedli, možnosti farmakoterapie u pacientů s AD jsou na jednu stranu omezené, pokud bereme v úvahu pouze léky pro tuto nemoc specifické, tedy kognitiva, na druhou stranu jsou velmi pestré a široké, neboť tento problém je komplexní a zahrnuje mnoho zdravotních problémů, které je zapotřebí i farmakoterapeuticky zvládat v průběhu celé trajektorie tohoto syndromu. K některým problémům a skupinám léků se proto ještě podrobněji vrátíme. Preventivní strategie Přestože AD považujeme za onemocnění dosud nevyléčitelné a zatím také nebyl objeven lék, jehož působení by bylo spolehlivě preventivní či by zásadně modifikovalo průběh onemocnění, v současné době přibývá vědeckých důkazů o možnostech prevence AD. Jedná se zejména o ovlivnění kardiovaskulárních rizikových faktorů především ve středním věku (hlavně hypertenze, obezita, diabetes, metabolický syndrom), vyvarování se škodlivých návyků a závislostí (kouření, abúzus alkoholu) a o dostatek fyzické i duševní aktivity. Přestože vlivem těchto preventivních opatření dochází k oddálení rozvoje demence, nelze dosud s jistotou říci, zda se jejich působením (s jejich pomocí) daří ovlivnit vlastní etiopatogenezi AD, či zda se jedná o ovlivnění vaskulárních změn. O vaskulárních změnách je známo, že urychlují manifestaci syndromu demence u AD. V každém případě je však třeba považovat vědecké důkazy o možnosti oddálení rozvoje demence u AD za důležité a vnímat je jako další důvod pro nezbytnou podporu zdravé životosprávy a zdravého životního stylu. Symptomatická terapie Jak bylo již výše uvedeno, v současné době je v klinické praxi dostupná pouze symptomatická léčba AD. Nejúčinnějšími a v praxi nejvíce používanými léčivy stále zůstávají inhibitory acetylcholinesterázy a memantin. Dále existuje spektrum léků užívaných při farmakoterapii poruch chování, významné místo zde mají kromě kognitiv zejména antidepresiva (z nich pak zejména s ohledem na účinek, snášenlivost a interakce sertralin, citalopram a escitalopram), a to jak v léčbě deprese, tak u některých jiných poruch chování. Mírný účinek těchto léčiv se popisuje také u některých jiných typů demence, zejména některých forem frontotemporální lobární degenerace. Od užívání antipsychotik se v současné době ustupuje, neboť stále se množící důkazy dokládají, že přinášejí více nežádoucích než žádoucích účinků, a to zejména při dlouhodobém užívání, jak bude popsáno ještě dále. Inhibitory acetylcholinesterázy (kognitiva) a memantin jsou, jak jsme výše uvedli, nejvýznamnější skupinou léků užívaných v klinické praxi u pacientů s AD. Rivastigmin je doporučován i u demence při Parkinsonově chorobě a demence s Lewyho tělísky. Pro účinnost kognitiv hovoří dosud nejvíce vědeckých důkazů. Nicméně další výzkum této lékové skupiny je ve srovnání s ostatními skupinami léků v podstatě minimální. Působí symptomaticky a nepodařilo se prokázat jejich účinek na průběh onemocnění. Zkoumá se ještě několik málo molekul z této skupiny, nezdá se však zatím, že by přinášely nějakou výhodu oproti již používaným přípravkům, kterými jsou v podstatě většinou jen donepezil a rivastigmin, neboť ani galantamin nemá žádné významnější výhody oproti předchozím léčivům [16]. Další výhledy a budoucí možnosti farmakoterapie V současné době panuje všeobecná shoda v tom, že účinný lék pro pacienty s AD nebude k dispozici pravděpodobně ani v průběhu dalších deseti, dokonce možná i patnácti let. Vědci i politici upozorňují na skutečnost, že přes závažnost této problematiky se zatím do výzkumu AD a ostatních onemocnění způsobujících demenci neinvestuje tolik prostředků, kolik by bylo třeba. Francouzské předsednictví EU v roce 2008 poukázalo na skutečnost, že se jedná o dvacetkrát méně prostředků, než je vyhrazeno pro výzkum onkologických nebo kardiovaskulárních onemocnění. Situace se však výrazně nezměnila ani v posledních letech a na nezbytnost věnovat dostatečné úsilí výzkumu AD a podobných onemocnění upozornil také britský premiér David Cameron, který tuto záležitost opakovaně zařadil na program jednání Skupiny G8/7. O budoucích směrech výzkumu, respektive o hledání léčby kauzální či modifikující průběh onemocnění AD se proto zmíníme jen velmi stručně, neboť zatím prakticky nemají klinický význam. 476
Neurotrofiny Neurotrofiny jsou endogenní peptidové růstové faktory, které ovlivňují růst, diferenciaci a přežívání neuronů i glie. Mezi neurotrofiny řadíme: nervový růstový faktor (NGF nerve growth factor) mozkový neurotrofní faktor (BDNF brain-derived neurotrophic factor) neurotrofin-3 (NT-3) neurotrofin-4 (NT-4, také známý jako neurotrofin-4/5) NGF je činitelem umožňujícím přežití a obnovu neuronů. Studie prokázaly účinek infuzní léčby NGF u pacientů s AD. Problematická je však aplikace dostatečné dávky účinné látky a její transport přes mozkomíšní bariéru. Intracerebrální infuze měly závažné nežádoucí účinky. Prostřednictvím zvýšení hodnot NGF lze vysvětlit také účinek některých nefarmakologických intervencí, zejména fyzické aktivity. Imunoterapie AD a další možnosti ovlivnění metabolismu beta-amyloidu Jedná se o strategii, která mezi budoucími směry léčby pravděpodobně pokročila nejdále ve vývoji i v klinickém zkoušení, a to i přes počáteční a průběžné problémy. V počátcích výzkumu to byly zejména významné nežádoucí účinky léčby, během výzkumu dalších látek pak skutečnost, že nákladnost léčby zdaleka neodpovídá jejímu efektu. Dalším z důležitých směrů výzkumu je ovlivnění tvorby beta-amyloidu. Jde zejména o látky působící na sekretázy, enzymy, které štěpí amyloidový prekurzorový protein. Přestože některé látky byly již klinicky testovány, u žádné z nich se neprokázal klinicky významný účinek. Další vývoj léčiv se zabývá látkami ovlivňujícími agregaci amyloidu. Důvodem pro zkoumání těchto látek byla představa, že právě agregace beta-amyloidu a vytvoření nerozpustných komplexů a plaků jsou faktorem, který nejvíce poškozuje neurony a synapse. Ani tato cesta se však neukázala jako příliš slibná [17]. Jedna z dalších hypotéz vzniku AD předpokládá, že základním etiopatogenetickým mechanismem je patologie tau-proteinu. Jedná se o cytoplazmatický protein, který se váže na tubulin a stabilizuje mikrotubuly. Při AD dochází k patologické fosforylaci tau-proteinu, což vede k vytvoření neurofibrilárních klubíček. Z této hypotézy vychází další směr vývoje. Ovlivnění apoptózy je dalším hypotetickým přístupem, neboť se ukazuje, že za úbytek neuronů v důsledku AD je zodpovědná akcelerovaná a nekompenzovaná buněčná smrt [18]. Polynenasycené omega-3 mastné kyseliny (kyselina dokosahexaenová, eikosapentaenová) a antioxidanty (například vitamin E) byly opakovaně klinicky testovány, ani zde však nejsou výsledky jednoznačné. Ani suplementace antioxidantů neprokázala příznivý účinek v klinických studiích. Tato situace je stále předmětem diskuse, protože vyšší dávky jednoho antioxidantu (vitamin E) byly dokonce spojeny s vyšší mortalitou a u AD neměly efekt, zatímco se stále předpokládá, že vhodná kombinace mikronutrientů by mohla mít příznivý vliv. Stejná situace je u statinů, kde se také neprokázal účinek v experimentu. Statiny redukují hladinu cholesterolu a mají další pleiotropní účinky, proto jsou předmětem intenzivního zájmu a výzkumu, a to i s ohledem na možnost zlepšení kognitivních funkcí. Podobně jsou podrobeny výzkumu i serotoninergní léky. Další skupinou jsou léky ovlivňující fosfodiesterázu, skupinu enzymů, které jsou v mozku bohatě zastoupeny. Poznatky z epidemiologických studií naznačily některé možné preventivní postupy a léky, intervenční studie však jejich účinnost velmi často neprokázaly. Epigallokatechin-3-gallát je polyfenol obsažený v zeleném čaji. Tato látka je testována jak u AD, tak u roztroušené sklerózy. Pro příznivý účinek zeleného čaje hovoří také epidemiologické studie. Existují také studie upozorňující na efekt kávy či kurkumy a připomínají nám tak opět nutnost strategie zdravé, čerstvé a na vitaminy a antioxidanty bohaté stravy [16, 19]. Určitou další možnou cestu vývoje preventivního léku naznačily před lety výsledky studie Syst-Eur, kdy příznivý a pravděpodobně primárně preventivní účinek (nikoli tedy jen ovlivněním hypertenze jako jednoho z rizikových faktorů) v prevenci demence prokázal nitrendipin (u léčených hypertoniků bez kognitivní poruchy) [20]. V současné době probíhající studie NILVAD se zaměřuje na možný preventivní účinek nilvadipinu. Možnosti ovlivnění BPSD Prakticky u všech pacientů s AD se v průběhu nemoci vyskytují některé poruchy chování a další psychologické příznaky označované zkratkou BPSD. Ty jsou v různých stadiích onemocnění různé. Jejich spektrum je bohaté, zahrnuje úzkostné stavy, deprese, halucinace, deliria, agitovanost, nebo naopak apatii, bludné produkce a řadu dalších projevů. Do okruhu BPSD řadíme také změny a poruchy chování. Patří sem celá škála chování, které není adekvátní nebo se nejeví jako adekvátní, od drobné nespokojenosti, opakování, odmítání, přecházení, přebírání, přerovnávání, odstrkování, či naopak přichycování se, až po výrazné příznaky, kterými jsou neklid, křik, agitovanost, hostilita až agresivita. BPSD výrazně ovlivňují náročnost péče a stres jak rodinných, tak i profesionálních pečujících. V řadě případů tzv. problematického chování pacientů s demencí se jedná o odpor vůči péči ( restiveness ), která je vnímána jako nepříjemná, nesrozumitelná, nebyla řádně vysvětlena. Změněné chování pacientů s demencí má zpravidla vždy svoji příčinu, situaci, potřebu, kterou je třeba uspokojit (hlad, žízeň, potřeba mikce, potřeba vidět na někoho, mít u sebe oblíbený předmět, a dalších mnoho zdánlivých drobností, které jsou pro život lidí s demencí důležité). Zaškolený a vzdělaný ošetřovatelský tým tyto důvody zpravidla zná, včas je řeší, nepříjemné odstraní, takže k problémovým situacím zpravidla nedochází, nebo k nim dochází minimálně, pokud se naskytne závažný důvod (často změna zdravotního stavu). Mezi velmi časté příčiny neklidu, jak jsme již výše uvedli, patří bolest, a to zejména v nočních hodinách, kdy pacient nemůže spát [21 26]. Existují studie, které zcela jasně ukazují, že včasné a adekvátní podání analgetik zabrání vzniku neklidu [27, 28]. Velmi častá a velmi podceňovaná je i problematika depresí, takže i podání antidepresivní léčby může být v některých případech úspěšné [29]. Teprve poté, co jsme u pacientů s AD pečlivě zhodnotili možné vyvolávající faktory BPSD a veškeré možnosti psychosociálních intervencí a nefarmakologických přístupů, zvažujeme šetrnou medikaci. Je však nutné mít na zřeteli, že antipsychotika se v managementu BPSD u pacientů s demencí užívají příliš často a potenciální rizika s nimi spojená mohou převážit jejich přínos, a to zejména u pacientů v zařízeních dlouhodobé péče. K farmakoterapii musíme tedy přistupovat vždy individuálně, řešit pouze ty situace, které jsou s ohledem na daného pacienta závažné a kdy prospěch z farmakoterapie antipsychotiky převládá nad možným rizikem [30]. Držíme se zásady start low go slow a tyto léky indikujeme na nejkratší možnou dobu. Antipsychotika se dělí do dvou skupin první generace a druhé a třetí generace. Antipsychotika první generace vedle svého hlavního mechanismu působení blokády postsynaptických dopaminových receptorů D2 blokují ještě další receptorové systémy, což pak způsobuje nežádoucí účinky: blokáda histaminových receptorů vede k sedaci, k psychomotorickému útlumu; blokáda sympatických receptorů alfa vede ke kolapsům; blokáda muskarinových cholinergních receptorů vede k obstipaci, může vést ke kardiotoxicitě a může narušovat kognitivní funkce. Ze skupiny antipsychotik první generace je v gerontopsychiatrii používán pouze melperon, který však má vlastnosti spíše antipsychotik druhé generace. Ve výjimečných případech je k jednorázovému nebo velmi krátkodobému podávání používán haloperidol k léčbě silných psychomotorických neklidů. 477
Antipsychotika druhé a třetí generace mají podstatně výraznější vliv na zlepšení psychické integrity než na navození sedace. K antipsychotikům druhé generace náleží substituované benzamidy specifické blokátory dopaminových receptorů D2 a D3, v terapii u seniorů se používá tiaprid. Toto antipsychotikum bez antipsychotického efektu tlumí především neklid, používá se také v léčbě přidružených delirií. Poměrně málo působí nežádoucí extrapyramidové účinky. Antipsychotika ze skupiny selektivních dopaminergních a serotoninergních inhibitorů risperidon, ziprasidon, paliperidon jsou používána především k léčbě psychotických poruch u demencí. Rovněž tak antipsychotika ze skupiny multireceptorových antagonistů (blokují různé podskupiny dopaminových i serotoninových receptorů) olanzapin, quetiapin a klozapin. Quetiapin vyvolává jen minimální extrapyramidové nežádoucí účinky, proto je používán jako antipsychotikum první volby u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Při podávání klozapinu je potřeba pravidelně kontrolovat krevní obraz, protože může způsobovat útlum krvetvorby granulocytopenii až agranulocytózu. Olanzapin není vhodné podávat pacientům s metabolickým syndromem. Souhrnně lze říci, že antipsychotika druhé generace mnohem méně vyvolávají extrapyramidové i další nežádoucí účinky typické pro antipsychotika první generace, ale se stejnou pravděpodobností způsobují výskyt hyperprolaktinemie. Antipsychotikum třetí generace aripiprazol je ověřováno v klinických studiích u seniorů, podobně jako nová, v ČR zatím nepoužívaná antipsychotika asenapin, lurasidon a icoperidol [7]. Závěr Přístup k terapii Alzheimerovy nemoci musí být komplexní a musí respektovat osobnost pacienta a jeho individuální potřeby, jeho rodinné zázemí a situaci i potřeby rodinných pečujících, kteří jsou pro pacienta klíčoví a kteří jsou rozhodujícím faktorem pro setrvání nemocného v domácím prostředí po co nejdelší dobu. Stávající i hypotetické a budoucí směry farmakoterapie musí zohlednit nejen vlastní rozvoj syndromu demence a celé spektrum různých příznaků, které se v jeho průběhu vyskytují, ale měly by se co nejvíce zaměřovat také na prevenci AD a možnost modifikace jejího průběhu. Některé z těchto směrů vývoje budoucích léků byly naznačeny, další nejsou dosud známy. Pokrok ve výzkumu AD bude souviset nejen se zájmem odborné i laické veřejnosti, ale také s vyčleněním odpovídajících zdrojů určených na výzkum tohoto závažného problému naší doby. Článek vznikl v rámci řešení projektu NT11325 IGA MZ ČR Dlouhodobá péče pro seniory: problematika kvality péče v institucích, kultury organizace a podpory důstojnosti starých křehkých pacientů. Literatura [1] WHO. Global Burden of Disease Geneve: World Health Organization; 2004. Dostupné na: www.who. int/healthinfo/global_burden_disease/cra/en/index.html [2] Dementia in Europe Yearbook 2008 with a focus on social support, socio-economic cost, psycho-social interventions and prevention. Gove D, Georges J, editors. Luxembourg: Alzheimer Europe; 2009. [3] Písemné prohlášení Evropského parlamentu 0080/2008 o prioritách při boji proti Alzheimerově chorobě. European Parliament, 2009 Contract No.: DC/744639CS. Dostupné na: http://www.europarl.europa.eu/sides/ getdoc.do?pubref=-//ep//nonsgml+wdecl+p6- -DCL-2008-0080+0+DOC+PDF+V0//CS&language=CS [4] European Parliament resolution of 19 January 2011 on a European initiative on Alzheimer s disease and other dementias. European Parliament, 2011 Contract No.: P7_TA-(2011)0016. [5] Rusina R, Matej R. Neurodegenerativní onemocnění. Praha, Mladá fronta, 2014. [6] Petersen RC, Smith GE, Waring SC. Mild Cognitive Impairment Clinical Characterization and Outcome. Arch Neurol 1999; 56: 303 308. [7] Jirák R, Holmerová I, Borzová K, et al. Demence. Praha, Grada, 2009. [8] Kalvach Z, Zadák Z, Jirák R, et al. Geriatrie a gerontologie. Praha, Grada-Avicenum, 2004. [9] Holmerová I, Baumanová M, Vaňková H, et al. Poruchy kognitivních funkcí u starších pacientů. Kap Kardiol 2012; 4: 24 27. [10] Franková V, Hort J, Holmerová I, et al. Alzheimerova demence v praxi. Konsenzus psychiatricko-neurologicko-geriatrický. Praha, Mladá fronta, 2011. [11] Holmerová I, Baláčková N, Baumanová M, et al. Strategie České alzheimerovské společnosti P-PA-IA. Geriatrie a gerontologie 2013; 2: 158 164. [12] Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta- -analysis. Lancet 2009; 373: 746 758. [13] Living well with dementia: a national dementia strategy. In: Health Do, editor. London: DoH; 2009. Dostupné na: https://www.gov.uk/government/publications/living-well-with-dementia-a-national-dementia-strategy [14] Gove D, Sparr S, Dos Santos Bernardo AM, et al. Recommendations on end-of-life care for people with dementia. J Nutr Health Aging 2010; 14: 136 139. [15] Vaňková H, Hradcová D, Jedlinská M, et al. Prevalence kognitivních poruch v pobytových zařízeních pro seniory v ČR. Geriatrie a gerontologie 2013; 2: 111 114. [16] Mangialasche F, Solomon A, Winblad B, et al. Alzheimer s disease: clinical trials and drug development. Lancet Neurol 2010; 9: 702 716. [17] Holmerová I, Baumanová M, Vaňková H, et al. Možnosti farmakoterapie Alzheimerovy choroby a jiných onemocnění způsobujících demenci. Psychiatr praxi 2012; 13: 64 68. [18] Juraskova B, Andrys C, Holmerova I, et al. Transforming growth factor beta and soluble endoglin in the healthy senior and in Alzheimer s disease patients. J Nutr Health Aging 2010; 14: 758 761. [19] Jurášková B, Hegerová P, Holmerová I. Mikroelementy ve stáří. Interní Med 2011; 13: 59 61. [20] Forette F, Seux ML, Staessen JA, et al. The prevention of dementia with antihypertensive treatment new evidence from the systolic hypertension in Europe (Syst-Eur) study. Arch Intern Med 2002; 162: 2046 2052. [21] Woods B, Moniz-Cook E. Dementia: Pain relief a first- -line response to agitation in dementia? Nat Rev Neurol 2011; 8: 7 8. [22] Holmerová I, Vaňková H, Baumanová M, et al. Bolest podceněný problém v péči o pacienty s demencí. Čes Ger Rev 2009; 7: 31 35. [23] Holmerová I, Baumanová M, Jurašková B, et al. MOBID 2 Praktická škála bolesti vhodná nejen u lidí s demencí. Čes Ger Rev 2009; 7: 79 81. [24] Achterberg WP, Pieper MJ, van Dalen-Kok AH, et al. Pain management in patients with dementia. Clin Interv Aging 2013; 8: 1471 1482. [25] Corbett A, Husebo B, Malcangio M, et al. Assessment and treatment of pain in people with dementia. Nat Rev Neurol 2012; 8: 264 274. [26] Husebo BS, Strand LI, Moe-Nilssen R, et al. Who suffers most? Dementia and pain in nursing home patients: a cross-sectional study. J Am Med Dir Assoc 2008; 9: 427 433. [27] Husebo BS, Ballard C, Aarsland D. Pain treatment of agitation in patients with dementia: a systematic review. Int J Geriatr Psychiatry 2011; 26: 1012 1018. [28] Husebo BS, Ballard C, Sandvik R, et al. Efficacy of treating pain to reduce behavioural disturbances in residents of nursing homes with dementia: cluster randomised clinical trial. BMJ 2011; 343: d4065. [29] Holmerová I, Baumanová M, Vaňková H, et al. Deprese u pacientů s demencí. Psychiatr praxi 2011; 12: 62 64. [30] Holmerová I, Baumanová M, Jurašková B, et al. Nové směry farmakoterapie syndromu demence a poruch kognitivních funkcí. Vnitř Lék 2011; 57. Doručeno do redakce: 12. 10. 2014 Přijato k publikaci: 18. 11. 2014 doc. MUDr. Iva Holmerová, Ph.D. Univerzita Karlova v Praze, Centre of Expertise in Longevity and Long-term Care CELLO Fakulty humanitních studií a Gerontologické centrum Šimůnkova 1600 182 00 Praha 8 Kobylisy e-mail: iva.holmerova@gerontocentrum.cz 478