Hyperkalcémie v praxi Tereza Grimmichová
Vápník 2,2-2,5 mmol/l - ionizované (aktivní 46-50%) - vázané na bílkoviny (albumin, globuliny) - v komplexech (8% organické a anorganické kys.) - příjem potravou (mléčné výrobky) - vylučování vápníku ledvinami, potem a GIT - 99% vápníku je v kostech a v zubech, 1% v ECT - druhý posel v cytozolu buněk - aktivuje některé enzymy - koagulační kaskáda - činnost kosterního i srdečního svalu - nervová vzrušivost
PTH-hyperkalcemizující -stimuluje přesun Ca z lumen střeva a z kostní tekutiny do krve (Ca i P), reabsorpci Ca a reabsorpci P z ledvin -stimulace konverze 25OHD3 na 1,25 OHD3 v ledvinách (1- hydroxyláza 25OHD3) Kalcitonin-hypokalcemizující -snižuje přesun kalcia z renálních tubulů a kostní tekutiny do krve -brání vzestupu hladin Ca a P Vitamín D -zvyšuje resorpci Ca a P ze střeva
Hyperkalcémie vzestup celkové kalcémie >2,75 mmol/l (> 0,25 mmol/l) (>3,75 mmol/l akutní ohrožení života) Mírná hyperkalcémie do 3 mmol/l Kalcémie nad 3-3,2 mmol/l intenzivní léčba Dialýza při Ca2+>3,0 mmol/l, celk. Ca >3,75 mmol/l Patogeneze: kostní resorpce osteoklasty (PTH,PTHrP), cytokiny (např. TNF, IL-1α, IL-6) nebo méně často resorpce z GIT (kalcitriol)
Symptomy: často asymptomatická, únava, adynamie, deprese Ledviny:polyurie,polydipsie,nefrolithiáza, nefrokalcinóza CNS:hyporeflexie,hypotonie, svalová slabost GIT:obstipace,nadýmání,anorexie, pankreatitis( trypsinogen), VCHGD( gastrin) Kalcifikace rohovky, deposita vápníku v kůži (pruritus) Kardiovaskulární systém: hypertenze (kalcifikace ve stěně cév, kalciem indukovaná vazokonstrikce) EKG zkrácení QT intervalu, zkrácení až vymizení úseku ST, bradykardie, AV blok, tachyarytmie
Příčiny hyperkalcémie - primární hyperparatyreóza - s malignitou spojená hyperkalcémie - granulomatózní onem. - familiární hypokalciurická hyperkalcémie - tyreotoxikóza - thiazidy, lithium, vitamín D a A (intoxikace) - adrenální insuficience - feochromocytom (PTHrP) - akromegalie -Milk-alkali syndrom -akutní renální selhání (při rhabdomyolýze) - odběr s manžetou, nižší hydratace
Akutní hyperkalcémie vs hyperkalcemická krize - anorexie, nauzea, somnolence,kóma, hypertenze, zhoršení renálních funkcí, oligurie, anurie a další projevy dehydratace rehydratace (FR) p.o. či i.v. 3-6l, moč 3l -forsírovaná diuréza u pac. s renálním a srdečním selháním (FR 6l/den s Furosemidem 40-80 mg á 2-4 hod) -kalcitonin 200 IU (4UI/kg) á 6-8 h (vhodný u intoxikace vit.d,tx, imobilizace); s.c., i.v. -bisfosfonáty (pamidronát 60-90 mg, zolendronát 4-8 mg i.v.) - glukokortikoidy (intoxikace vit. D, granulomatózní choroby, hematologické malignity)
Chronická terapie dle příčiny: omezení Ca dietou, dostatek tekutin, furosemid, kalcitonin, bisfosfonáty, glukokortikoidy, indometacin cinacalcet-kalcimimetika (aktivace Calcium sensing receptor CASR) - sekundární hyperparatyreóza u CHRI - hyperkalcémie u pacientů s ca příštítných tělísek - primární hyperparatyreóza, kteří mají stále vysoké hladiny vápníku po odstranění příštítných tělísek nebo u kterých odstranění není možné
Primární hyperparatyreóza (PHPT) adenom, hyperplasie, karcinom, MEN1, MEN2, familiární hyperparatyreóza AD (tu čelisti) Incidence 25/100 tis. 80% je diagnostikováno náhodně! Nejčastěji kolem 4.-6. dekády věku, 5x častější u žen Sekundární hyperparatyreóza chron. renální insuficience (retence PO4, klesá Ca a stoupá PTH), snížení resorpce Ca ve střevě při hypovitaminóze D) Terciární hyperparatyreóza
Laboratorní výsledky u primární hyperparatyreózy -hyperkalcémie -hypofosfatémie -hyperkalciurie -zvýšené PTH Diagnostika:MIBI (methoxyisobutylisonitril) scintigrafie s Tc99m - časná a pozdní fáze vychytávání Tc+CT -sono+punkce (FNAB) a stanovení PTH v punktátu, MRI
Orgánové komplikace PHPT Hyperparatyreózní osteodystrofie snížená kostní denzita, subperiostální resorpce, hnědé tumory vs osteitis fibrosa cystica (ukazuje na dlouhé trvání nemoci) -vertebrální fraktury, u mužů častěji fraktury kyčle Ledvinový syndrom - hyperkalciurie spolu s nadprodukcí kalcitriolu - útlum aquaporinu 2 nefrogenní DI - depozita kalcia tubulointersticiální postižení nebo nefrolitiáza
Léčba kauzálního onemocnění: Adenom PT: paratyreoidektomie kdy? -kalcémie >2,7 mmol/l(0,25 mmol/l), kalciurie > 8,0 mmol/d, T-skóre -2,5, nefrokalcinóza, nefrolithiáza, snížení renálních funkcí, věk pod 50 let Karcinom PT: méně než 1 %, průběh je zpravidla velmi těžký s kalcémií vyšší než 3,5 mmol/l -tu s infiltračním růstem do štítné žlázy, do velkých cév, svalů a jícnu -meta do plic, jater, regionálních uzlin, kostí a sleziny -rekurence v 50% do 2-3 let Chirurgická resekce, radioterapie, chemoterapie, kalcimimetika
MEN mnohočetná endokrinní neoplasie (či adenomatóza) - Nádorové syndromy postihující mnohočetné endokrinní žlázy, bb tu pocházejí ze společných neuroektodermálních prekurzorů APUD systém (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) - Dědičnost obvykle AD, ale výrazná variabilita v penetranci, a tím i incidenci jednotlivých tumorů v rámci postižených rodin MEN1 (Wermerův sy) tu PTH, hypofýzy, ostrůvky pankreatu (gastrinom) MEN2a (Sippleův sy) medulární ca štítné žlázy, hyperparatyreóza, feochromocytom MEN2b (MEN3) slizniční neurinomy, medulární ca štítné žlázy, marfanoidní h., feochromocytom
Familiární hypokalciurická hyperkalcémie (FHH) -patologická regulace kalcémie, AD -inaktivační mutace genu pro calcium-sensing receptor -heterozygoti-benigní -homozygoti-těžká neonatální hyperparatyreóza Aktivační mutace hypokalcémie s hyperkalciurií Lab. diagnostika: hyperkalcémie hypokalciurie normální či zvýšené PTH U-Ca x S-Kr/U-Kr x S-Ca 0,01 Chirurgická explorace PT není indikována!!!! -u dětí subtotální paratyreidektomie, bisfosfonáty, kalcimimetika????? Léčba: kalcimimetika?
Hyperkalcémie při malignitách Patogeneze: 80% - rpth produkovaného přímo ve tkáni tu (mamma, plíce, esofagus, ledviny, močový měchýř, cervix, ovarium) - 1,25-dihydroxyvitamín D+cytokiny+RANKL (lymfomy, myelom) 20% kostní meta s osteolýzou -PTH je snížený -U-Ca je nižší než u PHPT Léčba: bisfosfonáty, glukokortikoidy, kalcitonin, indometacin
Hyperkalcémie při granulomatózních chorobách ( intoxikace endogenním vitaminem D ) Patogeneze: hyperaktivace 1-hydroxylázy konverze kalcidiolu na kalcitriol - sarkoidóza, tbc, histiocytóza X, histoplazmóza, Wegenerova granulomatóza, Crohnova nemoc, tbc Léčba: glukokortikoidy (Prednison 40-60 mg/d)
Kazuistika Pacientka 65 let Subj: občas pocit nejistoty, horší paměť, méně výkonná, apatická Sonografie štítné žlázy: Sonograficky nezvětšená štítná žláza, přiměřené echogenity a nehomogenní, v PL drobný uzlík 0,4 ml, v LL hypoechogenní uzel 4,3 ml, uzliny nevidím. Laboratorní výsledky: Vápník-dU 9.79 mmol/d (2.50-8.00), Ioniz.vápník 1.51 mmol/l (1.17-1.31), Vápník 2.89 mmol/l (2.10-2.42), Fosfor 0.89 mmol/l (0.87-1.45), Parathormon 177.3 ng/l (15.0-65.0), 25-OHD3 44.0 nmol/l (27.7-107.0), 1,25OHD3 225.5 pmol/l (48.0-110.0), kalcitonin 4.5 ng/l (do 9.5)
MIBI: susp. PTH adenom při dolním okraji LL, nicméně nelze odlišit od uzlu štítné žlázy Cytologie 1 Uzel vlevo: cytoplasma našedlá, místy s drobnými vodojasnými prostory, spíše velké rozsáhlé plochy, vypadá na možnou PTH tkáň, jsou tu však výrazně jaderné atypie, velmi hyperchromní jádra, anizonukleóza, takže nutno pomýšlet i na PTH karcinom. Metastáza (s paraneoplastickým syndromem) nebo folikulání tumor jsou málo pravděpodobné,pth 270 pmol/l Cytologie 2 Uzel vlevo: Obraz onkocytární proliferace, k biologické povaze se nelze z cytologie vyjádřit. Dif. dg. lze uvažovat o lézi štítné žlázy, ev. i příštitného tělíska (adenom, karcinom), v širší dif.dg. zvažována i onkocytární varianta medulárního karcinomu. Dop. histologické ověření.
Totální tyreoidektomie - histologie: adenom příštítného tělíska a neopouzdřený folikulárně uspořádaný papilární karcinom pod 1 mm vlevo, dále obraz autoimunitní tyreoiditidy Psychické obtíže pacientky odezněly po operaci DXA BMD L.p.osteoporóza T-score -3,1, BMD prox.levého femuru osteoporóza T-score -2,9, BMD pravého prox. femuru osteopenie T-score -2,3 Terapie: bisfosfonáty předoperačně
Po operaci Free T3 2.46 * 3.95-6.8 pmol/l Free T4 12.47 * 12-22 pmol/l TSH 47.41 * 0.27-4.2 miu/l Proti tyreoglobulinu 27.293 * 0-125 IU/ml Tyreoglobulin 0.1 * 0-78 ug/l Kalium 4.9 * 3.5-5.1 mmol/l Natrium 139 * 135-144 mmol/l Parathormon - int. 47.19 * 15-65 ng/l Vápník 2.08 * 2.19-2.54 mmol/l Ca ionizované 1.12 * 1.17-1.31 mmol/l Terapie: bisfosfonáty, aktivní vit. D, Ca
DXA prox. femur total T-score -1,4, neck mean T- score -2,4 (původně -2,9), L.p. T-score -2,6 (původně -3,1), od roku 09/2009 zřetelný vzestup BMD Terapie: Ca, vitamín D (Vigantol), bisfosfonáty Podíl primární hyperparatyreózy a postmenopauzální osteoporózy
Pacientka 72 let Vápník - du * 2.5-8 mmol/d Vápník-U 0.57 * 0.5-10 mmol/l Kreatinin-dU * 7-14 mmol/d Kreatinin 72 * 44-80 umol/l Kreatinin-U 4.05 * 2.5-22.9 mmol/l 25-hydroxyvitamin D 15.86 * 24-60 Fosfor 1.11 * 0.87-1.45 mmol/l Parathormon - int. 121.5 * 15-65 ng/l Vápník 2.81 * 2.19-2.54 mmol/l Ca ionizované 1.41 * 1.17-1.31 mmol/l
Vápník ionizovaný 1.41 + 1.17-1.31 mmol/l Vápník celkový 2.80 + 2.20-2.55 mmol/l Fosfor 0.87 * 0.87-1.45 mmo/l Celková bílkovina 70.8 * 64.0-83.0 g/l Urea 6 0-12 mmol/l Kreatinin 108.00 + 45.00-84.00 umol/l TSH 3.730 * 0.270-4.200 miu/l Free T4 21.1 * 12.0-22.0 pmol/l Parathormon 95.1 + 15.0-65.0 ng/l 25-hydroxyvitamin D 34.7 * 24.0-60.0 ng/ml Osteopenie DXA 05/12, T-skóre L.p. +1,3, prox. femur T-skóre -1,5, krček femuru T-skóre -1,8 Vigantol 20 gtt 1x týdně
Závěr Hyperkalcémie - život ohrožující stav - patogeneticky pestrý Kalcémie náleží k základním biochemickým parametrům!!!!! Děkuji za pozornost