1. Nádory hlavy a krku Rozdělení zhoubných nádorů (ZN) hlavy a krku podle anatomických oblastí: 1. ZN paranasálních dutin 2. ZN rtu a dutiny ústní 3. ZN hltanu (nasofarynx, orofarynx, hypofanynx) 4. ZN hrtanu 5. ZN slinných žláz Etiologie, rizikové faktory Významnými rizikovými faktory pro vznik nádorů hlavy a krku (NHK) jsou kouření a abusus alkoholu (je však spíše kokarcinogenem), souvisí s nimi až 80% tumorů v dutině ústní a laryngu. Kouření marihuany je však rizikovější než kouření tabáku, marihuanový kouř obsahu až o 50% vyšší koncentraci benzpyrenu. Zvýšené riziko rozvoje NHK je také spojeno se špatnou kvalitou zubních protéz a nedostatečnou ústní hygienou. Nezanedbatelný je podíl virových superinfekcí a to zvláště HPV. Na základě dostupných dat je prokázáno, že pacienti s HPV pozitivitou mají lepší odpověď na léčbu, delší dobu do progrese a delší přežití. Z dalších virových infekcí např. HSV 1, který je spojován se vznikem karcinomu dutiny ústní či EB virus, který má epidemiologickou vazbu s nazofaryngeálním karcinomem. Dřevný prach (tanin) má význam při vzniku adenokarcinomů dutiny ústní a paranazálních dutin. Karcinogenní látky v zaměstnání (nikl, chrom, olovo, azbest, fluor, arzén, uhlovodíky v sazích, dehtu a průmyslových olejích) mohou vznik nádorů hlavy a krku provokovat také. Ionizující záření indukuje vznik nádorů slinných žláz. Histologie Epidermoidní karcinomy (90% nádorů) - varianty spinocellulárního karcinomu Nádory nosohltanu: keratinizující, bez keratinizace, nízce diferencovaný nebo nediferencovaný, který v sobě zahrnuje anaplastický karcinom a nádor s lymfocytární infiltrací tzv. lymfoepiteliom) Z ostatních histologických typů mohou být zastoupeny: - adenokarcinom, - adenoidně cystický karcinom - mukoepidermoidní karcinomy - extramedulární plazmocytom - lymfomy, sarkomy, melanomy Doporučené standardy chemoterapie v tomto protokolu se týkají variant spinocelulárního karcinomu resp. lymfoepiteliomu (v případě nasofaryngu). Biologické chování: Společným rysem NHK je tendence k lokoregionálnímu šíření, bohaté lymfatické zásobení usnadňuje časný vznik metastáz v regionálních lymfatických uzlinách, zatímco vzdálené metastázy jsou méně časté (nejčastěji postižením orgánem jsou plíce, v daleko menším počtu případů kosti, event. játra).
Prognostické faktory: - lokalizace nádoru - stupeň diferenciace (grading) nádoru - rozsah onemocnění (staging) - celkový klinický stav pacienta - HPV status Stagingová vyšetření: Obligatorní vyšetření: Anamnéza + základní fyzikální vyšetření ORL vyšetření, panendoskopie UZ krčních uzliny CT (resp. MR) oblasti s tumorem + krku Stomatologické vyšetření (zejména před plánovanou RT resp. CH-RT) Laboratorní vyšetření (FW, KO+diff, základní biochemické vyšetření) RTG plic nebo CT hrudníku Fakultativní vyšetření: - UZ jater (při klinické symptomatologii nebo elevaci jaterních testů) - neurologické vyšetření (při klinické symptomatologii) - scintigrafie skeletu (při klinické symptomatologii, výraznější elevace ALP) - PET (např. před zvažovanou konkomitantní chemoradioterapií k vyloučení vzdálených metastáz) Stadium (případné drobné odchylky u jednotlivých topik viz publikace TNM): 0 Tis N0 M0 I T1 N0 M0 II T2 N0 M0 III T3 N0 M0, T1-3 N1 M0 IVA T4a N0-2 M0, T1-3 N2 M0 IVB T4b N1-3 M0 T1-4 N3 M0 IVC T1-4 N0-3 M1 Terapie: Léčba nádorů hlavy a krku je komplexní. Volba léčebné strategie závisí na lokalizaci primárního nádoru, jeho histologickém typu, přítomnosti regionálních nebo vzdálených metastáz, celkovém stavu pacienta, včetně nutrice, přítomnosti komorbidit, věku a preferencích pacienta. O způsobu léčby rozhoduje multidisciplinární tým složený z otorinolaryngologa chirurga, radiačního a klinického onkologa, radiologa a dalších odborníků. Před zahájením radioterapie nebo chemoradioterapie s adjuvantním i radikálním záměrem nutno zvážit zavedení perkutánní gastrostomie, případně tracheotomie. V průběhu léčby se doporučují pravidelné kontroly nutričního specialisty. Cílem tohoto protokolu je shrnutí standardních indikací chemoterapie a biologické léčby. V
uvedeném přehledu není diskutována problematika chirurgického výkonu a radioterapie, jakožto nosných metod léčby. 1. Lokalizované onemocnění TNM klasifikace: T1 - T2, N0, M0 V časných stadiích onemocnění je hlavní léčebnou modalitou chirurgická resekce nebo radioterapie. Volba léčebné modality závisí na řadě faktorů, jako je anatomická lokalizace nádoru, předpokládaný funkční a kosmetický výsledek, komorbidity a v neposlední řadě přání pacienta. V případě T2N1 je vhodná kombinace chemoradioterapie, adjuvantní chemoradioterapie může být doporučena v případě extrakapsulárního šíření nebo pozitivních resekčních okrajů. 2. Lokálně pokročilé onemocnění TNM klasifikace: T3-4a, N0-1 nebo T jakékoliv, N1-3, M0 Operabilní standard: chirurgická resekce + adjuvantní radioterapie případy vysokého rizika: chirurgická resekce + adjuvantní chemoradioterapie chemoradioterapie s cisplatinou ev. bioradioterapie, záchranná chirurgie v případě rezidua nebo recidivy orgán zachovávající postup: indukce+chemo(bio)radioterapie Inoperabilní - standard: chemoradioterapie - pro vybrané případy: bioradioterapie - pro vybrané případy: indukční chemoterapie + chemo (bio)radioterapie nebo radioterapie samostatná Možné režimy chemoterapie Konkomitantní chemoradioterapie (PS 0-1) 100 mg/m2 inf, den 1, 22 a 43 nebo 40 mg/m2 inf den 1, týdně Cílená (bio) radioterapie Indukční chemoterapie cetuximab, úvodní dávka 400 mg/m2 inf., týden před zahájením radioterapie, dále 250 mg/m2 týdně po dobu radioterapie docetaxel mg/m2 i.v. den 1 + mg/m2 + 5-fluorouracil 0 mg/m2 kont. infuze, den 1 5, à 3 týdny, 3 cykly Doporučení: - indikace adjuvantní konkomitantní chemoradioterapie: přítomnost hlavních negativních prognostických faktorů (R1, R2 resekce; ECE) nebo kombinace více vedlejších negativních prognostických faktorů, dle zvážení multidisciplinární komise (pn2, pn3, perineurální, lymfatická, vaskulární invaze, pt3, pt4, N+ v regio IV a V,..)
Indikace indukční chemoterapie - operabilní, místně pokročilé nádory hypofaryngu, v rámci záchovného protokolu, pouze pro vybrané pacienty mladšího věku, dobrého stavu, bez komorbidit, s klinicky rychle progredujícím primárním tumorem i uzlinovými metastázami, - záchovný protokol karcinomu laryngu. Indukční chemoterapie s režimem PF následovaná radioterapií je efektivní strategií pro zachování laryngu. Kombinace TPF je účinnější než PF a je dnes považována za režim volby v této indikaci avšak u přísně vybraných pacientů PS 0 Po indukci jsou možné 3 postupy - pouze radioterapie - radioterapie konkomitantně s weekly CBDCA (AUC 1,5) - radioterapie s cetuximabem. Přes zajímavé výsledky některých randomizovaných studií je postup považován za investigativní. Indikace konkomitantní chemoradioterapie - kurativní lokálně pokročilé spinocelulární karcinomy - kurativní lokálně pokročilé nádory nasopharyngu - adjuvantní přítomnost jednoho hlavního nebo 2 a více vedlejších rizikových faktorů dle zvážení multidisciplinární komise (hlavní rizikové faktory: R1,R2 resekce, extrakapsulární šíření, vedlejší rizikové faktory: pn2b,c, pn3 (t.j. 2 a více postižených ipsilaterálních nebo kontralaterálních uzlin, postižení více než jedné uzlinové skupiny, paket uzlin větší než 6 cm), postižení skupin IV nebo V u nádorů dutiny ústní a orofaryngu, perineurální invaze, vaskulární embolie, pt3,4 primární tumor zejména v oblasti spodiny dutiny ústní nebo hypofaryngu). - lokoregionální recidivy pokus o kurativní léčbu při dobrém celkovém stavu pacienta, pokud nebyla vyčerpána možnost RT Indikace konkomitantní biologické terapie a radioterapie - kurativní s radioterapií pro operabilní i inoperabilní místně pokročilé nádory jako alternativa chemoradioterapie (v případě kontraindikace podání cisplatiny komorbidity, přání pacienta), u pacientů s KI 80 % a starších 65 let nebyl prokázán přínos - paliativní pro recidivující a/nebo metastatické nádory Adjuvantní chemoterapie - s výjimkou tumorů nosohltanu nebyl u ZN hlavy a krku prokázán vliv adjuvantní chemoterapie na prodloužení bezpříznakového období nebo celkového přežití, proto není indikována mimo rámec klinických studií.
Recidivující a metastatické karcinomy T jakékoliv, N jakékoliv, M 0,1 Před zahájením terapie nutno zvážit anatomickou lokalizaci, rozsah, biologické chování tumoru, předchozí léčbu, věk pacienta, celkový stav a komorbidity, možný přínos léčby a její toxicitu - záchranná chirurgie - radioterapie nebo chemoradioterapie - paliativní chemoterapie - podpůrná terapie Paliativní chemoterapie Paliativní chemoterapie je indikována u symptomatických pacientů v klinickém stádiu IVC v dobrém celkovém stavu (PS 0-2). V případě metastatického nebo lokálně pokročilého onemocnění s již vyčerpanými možnostmi chirurgie a RT. Možné režimy chemoterapie (bioterapie) monoterapie (PS 1 nebo 2) Přípravek dávka mg/m2 způsob podání Režim podání Trvání léčby 100 à 3-4 týdny karboplatina AUC 6 7 à 3-4 týdny docetaxel 40 týdně 5-fluorouracil 1000 kont. inf. 24 hod 4 6 metotrexát 40-60 i.v. týdně 6 cetuximab 400 a pak 250 týdně 6 kombinovaná léčba (PS 0 nebo 1) kombinace dávka (mg/m2) způsob podání Režim podání Trvání léčby 5-fluorouracil 1000 i.v. kont. inf. 4. à 4 týdny, 6 100 5-fluorouracil 1000 i.v. kont. inf. 4. à 4 týdny, 6 karboplatina AUC 5 6 paklitaxel 1 inf. 3 hod. karboplatina paklitaxel AUC 5 6 1 3 hod. docetaxel 1 hod. karboplatina docetaxel AUC 5 6 1 hod. 5-fluorouracil cetuximab 100 1000 400 a pak 250 i.v. kont. inf. 4. týdně, 6 karboplatina 5-fluorouracil cetuximab AUC 5 1000 400 a pak 250 nebo best supportive care i.v. kont. inf. 4. týdně, 6
Léčebná strategie nádorů nosohltanu Nádory nosohltanu jsou samostatnou nosologickou jednotkou pro odlišné biologické chování. Jsou charakteristické vysokou chemo- a radiosenzitivitou. Časné stádium kurativní radioterapie Lokálně pokročilé nádory konkomitantní kurativní chemoradioterapie + adjuvantní chemoterapie na bázi cisplatiny Lokálně recidivující a metastatické nádory - reiradice +/- chemoterapie - paliativní chemoterapie - záchranná chirurgie Možné režimy chemoterapie léčba lokálně pokročilých nádorů nosohltanu (T2-4,N0,M0 nebo T jakékoliv, N+,M0) Konkomitantní kurativní chemoradioterapie + adjuvantní chemoterapie 3 cykly 100 mg/m2 den 1, 22, 43 po dobu radioterapie jednoznačně preferovaný režim nebo 40 mg/m2 i.v.týdně po dobu radioterapie nebo paklitaxel 80 mg/m2 i.v.týdně po dobu radioterapie 80 100 mg/m2 i.v.den 1+ 5- fluorouracil 1000 mg/m2 kont. inf. den 1 4, à 4 týdny + disekce krčních LU v případě inkompletní odpovědi Pětileté přežití nemocných s nádory ORL oblasti dle stadií: Stadium pětileté přežití I. -90% II. 40-70% III. 20-50% IV. 10-30% Sledování: Základní anamnéza + fyzikální vyšetření + ORL vyšetření první rok každé 1-3 měsíce druhý rok každé 2-6 měsíce 3.- 5. rok každé 4-8 měsíců > 5 let každých 6-12 měsíců Poléčebný radiodiagnostický staging by měl být proveden během 6 měsíců od ukončení terapie. U asymptomatických nemocných nejsou dále zobrazovací metody rutinně doporučovány. RTG S+P v případě klinické indikace či anamnézy kouření. Hladina TSH každých 6-12 měsíců v případě předchozí radioterapie.
Seznam literatury: 1. Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group: Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 1991, 324, 1685-16900 2. Bourhis J, Sire C, Graff P, et al. Concomitant chemoreadiotherapy versus acceleration of radiotherapy with or without concomitant chemoradiothera in locally advanced head and neck carcinoma (GORTEC 99-02): an open-label phase 3 randomised trial. Lancet Oncol. 2012; 13: 145-153. 3. Posner MR, Hershock DM, Blajman CR, et al.cisplatin and fl uorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer. N Engl J Med 2007;357(17):1705-1715. 4. Specenier R,Vermorken JB. Cetuximab in the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck. Expert Rev Anticancer Ther 2011, 11, p. 511-524. 5. Al-Sarraf M, LeBlanc M, Giri PG, et al. Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: phase III randomized Intergroup study 0099. J Clin Oncol 1998;16: 1310-1317. 6. Cohen EE, Lingen MW, Vokes EE. The Expanding Role of Systemic Therapy in Head and Neck Cancer. JCO, Vol 22, No 9, 1-May 2004, 1743 12 7. Gregoire V, Lefebre JL, Licitra L, et al. Squamous cell carcinoma of the head and neck: EHNS-ESMO- ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Ann Oncol 2010;21(Suppl 5):184-186. 8. Kies MS, Holsinger FC, Lee JJ, et al. Induction Chemotherapy and Cetuximab for Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and neck. J Clin Oncol 2010; 28 (1): 8-14. 9. Le Tourneau Ch, Michiels S, Gan HK, et al. Reporting of Time-to-Event End Points and Tracking of Failures in Randomized Trials of Radiotherapy With or Without Any Concomitant Anticancer Agent for Locally Advanced Head and Neck Cancer. J of Clin Oncol 2009; 27: (35): 5965-5971. 10. Lefebre J, Pointreau Y, Rolland F, et al. Sequential chemoradiotherapy for larynx preservation. Results of the randomized phase II TRFEMPLIN study. J Clin Oncol 2011; 29: Abst. 5501. 11. BonnerJA, Harari PM, Giralt J, et al Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5year surviva data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol 2010:11: 21-28. 12. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology [online], 2014 URL: < http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/head-and-neck.pdf>[cit. 2014-06-15]. 13. Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění [online], 2014 URL:http://www.linkos.cz/informace-pro-praxi/modra-kniha/20-zhoubne-novotvary-hlavy-a-krku-c00-14- c30-32/>[cit. 2014-06-15]. 14. Pointreau Y, Garaud P, Chapet S, et al.: Randomized trial of induction chemotherapy with cisplatin and 5- fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation. J Natl Cancer Inst., 2009,101(7), 498-506. 15. Pivot X, Felip E. Squamous cell carcinoma of the head and neck: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow up. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2),79-80. 16. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 2008;359: 1116-1127. 17. Xiaocheng W, Watson M, Wilson R, et al Human Papillomavirus-Associated Cancedr-United States 2004-2008 Morbidity & Mortality Weekly Report. 2012; 61 (15): 258-261. Autor: Markéta Bednaříková 30. 9. 2006