Chemie a fyzika pevných léčiv

Podobné dokumenty
Molekulární krystal vazebné poměry. Bohumil Kratochvíl

02 Nevazebné interakce

Skupenské stavy. Kapalina Částečně neuspořádané Volný pohyb částic nebo skupin částic Částice blíže u sebe

Mezimolekulové interakce

Opakování

ší šířen 3. Molekulární krystal 3.1. Úvod

Nekovalentní interakce

Nekovalentní interakce

Typy molekul, látek a jejich vazeb v organismech

Mgr. Jakub Janíček VY_32_INOVACE_Ch1r0118

Skupenské stavy látek. Mezimolekulární síly

3. Stavba hmoty Nadmolekulární uspořádání

OPVK CZ.1.07/2.2.00/

Chemická vazba. Příčinou nestability atomů a jejich ochoty tvořit vazbu je jejich elektronový obal.

Nauka o materiálu. Přednáška č.10 Difuze v tuhých látkách, fáze a fázové přeměny

Pevná fáze ve farmacii

Periodická tabulka prvků

Vazby v pevných látkách

Chemická vazba. John Dalton Amadeo Avogadro

Speciální analytické metody pro léčiva


12. Predikce polymorfů. Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253

Směsi, roztoky. Disperzní soustavy, roztoky, koncentrace

Gymnázium, Milevsko, Masarykova 183 Školní vzdělávací program (ŠVP) pro vyšší stupeň osmiletého studia a čtyřleté studium 4.

Dynamické procesy & Pokročilé aplikace NMR. chemická výměna, translační difuze, gradientní pulsy, potlačení rozpouštědla, NMR proteinů

John Dalton Amadeo Avogadro

Organická chemie 3.ročník studijního oboru - kosmetické služby.

Fyzikální chemie. ochrana životního prostředí analytická chemie chemická technologie denní. Platnost: od do

Voda polární rozpouštědlo

Fyzikální chemie Úvod do studia, základní pojmy

Metody pro studium pevných látek

Valenční elektrony a chemická vazba

Teorie chemické vazby a molekulární geometrie Molekulární geometrie VSEPR

Průvodka. CZ.1.07/1.5.00/ Zkvalitnění výuky prostřednictvím ICT. III/2 Inovace a zkvalitnění výuky prostřednictvím ICT

Fyzika biopolymerů. Struktura a vlastnosti vody, vodíková vazba

Chemická vazba. Molekula vodíku. Elektronová teorie. Oktetové pravidlo (Kossel, Lewis, 1916) Pevnost vazby vazebná energie.

Gymnázium Jiřího Ortena, Kutná Hora

r W. Shockley, J. Bardeen a W. Brattain, zahájil epochu polovodičové elektroniky, která se rozvíjí dodnes.

CHEMICKÁ VAZBA. Autor: Mgr. Stanislava Bubíková. Datum (období) tvorby: Ročník: osmý

Třídění látek. Chemie 1.KŠPA

Termodynamika (td.) se obecně zabývá vzájemnými vztahy a přeměnami různých druhů

Fyzikální chemie. Magda Škvorová KFCH CN463 tel února 2013

2.3 CHEMICKÁ VAZBA. Molekula bílého fosforu P 4 a kyseliny sírové H 2 SO 4. Předpona piko p je dílčí jednotkou a udává velikost m.

Charakteristika Teorie kyselin a zásad. Příprava kyselin Vlastnosti + typické reakce. Významné kyseliny. Arrheniova teorie Teorie Brönsted-Lowryho

Teorie chromatografie - II

Test vlastnosti látek a periodická tabulka

ZŠ ÚnO, Bratří Čapků 1332

Metody pro studium pevných látek

GRANITICKÉ PEGMATITY 3 Krystalizace z magmatu

Supramolecular chemistry... Intermolecular interactions. Supramolecular chemistry is about design. Therefore people are important!

Chemie. Mgr. Petra Drápelová Mgr. Jaroslava Vrbková. Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou

Od kvantové mechaniky k chemii

České vysoké učení technické v Praze Fakulta jaderná a fyzikálně inženýrská. Příloha formuláře C OKRUHY

Gymnázium Jiřího Ortena, Kutná Hora

Energie v chemických reakcích

OPVK CZ.1.07/2.2.00/

Roztok. Homogenní směs molekul, které mohou být v pevném, kapalném nebo plynném stavu. Pravé roztoky

Názvosloví Konformace Isomerie. Uhlíky: primární (1 o ) sekundární (2 o ) terciární (3 o ) kvartérní (4 o )

Seminář z chemie. Charakteristika vyučovacího předmětu

Otázky ke zkoušce z obecné chemie (Prof. RNDr. Karel Procházka, DrSc.)

2.4 Stavové chování směsí plynů Ideální směs Ideální směs reálných plynů Stavové rovnice pro plynné směsi

- zabývá se pozorováním a zkoumáním vnitřní stavby neboli struktury (slohu) kovů a slitin

Biofyzikální chemie nekovalentní interakce, prostorové uspořádání proteinů, voda. Zita Purkrtová říjen - prosinec 2015

PRŮMYSLOVÉ PROCESY. Přenos tepla II Odparky a krystalizátory

8. Povrchová analýza Dynamická sorpce par. Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253

H H C C C C C C H CH 3 H C C H H H H H H

Částicové složení látek atom,molekula, nuklid a izotop

Inovace profesní přípravy budoucích učitelů chemie

Opakování: shrnutí základních poznatků o struktuře atomu

Osnova pro předmět Fyzikální chemie II magisterský kurz

Krystalizace, transformace, kongruence, frustrace a jak se to všechno spolu rýmuje

DOUČOVÁNÍ KVINTA CHEMIE

E K O G Y M N Á Z I U M B R N O o.p.s. přidružená škola UNESCO

3) Vazba a struktura. Na zaslal(a): Lenka

Úvod do studia organické chemie

ZŠ ÚnO, Bratří Čapků 1332

Kapaliny Molekulové vdw síly, vodíkové můstky

CHEMIE - Úvod do organické chemie

Soubory (atomů) molekul

Sekunda (2 hodiny týdně) Chemické látky a jejich vlastnosti Směsi a jejich dělení Voda, vzduch

Nultá věta termodynamická

Do známky zkoušky rovnocenným podílem započítávají získané body ze zápočtového testu.

Struktura Molekul a Chemická Vazba

Ch - Elektronegativita, chemická vazba

Jméno autora: Mgr. Ladislav Kažimír Datum vytvoření: Číslo DUMu: VY_32_INOVACE_09_Ch_OB Ročník: I. Vzdělávací oblast: Přírodovědné

Stavové neboli fázové diagramy jednosložkových a dvousložkových systémů. Doc. Ing. Jiří Vondrák, DrSc

PRŮMYSLOVÉ TECHNOLOGIE I - SOUBOR OTÁZEK KE ZKOUŠCE

Předmět: Ročník: Vytvořil: Datum: CHEMIE PRVNÍ Mgr. Tomáš MAŇÁK 15. června Název zpracovaného celku: CHEMICKÁ VAZBA

Transkript:

Molekulární krystal kapitola osnovy předmětu Chemie a fyzika pevných léčiv Ing. Petr olý, CSc. Technická univerzita Liberec

Molekulární krystal 1. Úvod 2. Supramolekulární popis krystalizace 3. Typy mezimolekulárních interakcí 4. Příklady vlivu mezimolekulárních interakcí na formování krystalu

Molekulární krystal 1. Úvod 2. Supramolekulární popis krystalizace 3. Typy mezimolekulárních interakcí 4. Příklady vlivu mezimolekulárních interakcí na formování krystalu

1. Úvod FARMACEUTICKÉ SUBSTANCE - nejčastěji jsou to organické látky - stavebními prvky krystalů organických látek jsou molekuly, - tudíž farmaceutické substance většinou vytvářejí molekulární krystaly

FARMACEUTICKÉ SUBSTANCE vytvářejí molekulární krystaly Uspořádání molekul v krystalu je řízeno mezimolekulárními interakcemi Molekulární krystal je supramolekulární útvar

krystal : pravidelné (periodické) uspořádání stavebních prvků ve všech směrech Příklad krystalového uspořádání iontů Cs + a Cl - CsCl Kulové ionty vs. složité tvary organických molekul

Molekulární krystal : Stavebními prvky jsou molekuly které mají složitý (a někdy i proměnný) tvar Jejich uspořádání je výsledkem působení více typů mezimolekulárních interakcí komplikovaná tvorba molekulárních krystalů složitost krystalizačního procesu

Ve struktuře běžné organické molekuly (farmaceutické substance) je zakódováno více typů mezimolekulárních interakcí ty se společně uplatňují při tvorbě krystalu ve fázi rozpoznávání molekul ( recognition ) a při jejich uspořádávání ( self-assembly ) reverzibilní charakter mezimolekulárních interakcí

Struktura organické molekuly (farmaceutické substance) je zdrojem více typů mezimolekulárních interakcí jednotlivé druhy interakcí mohou mít rozdílné prostorové požadavky na své maximální uplatnění výsledné uspořádání molekul v krystalu je kompromisem působení všech interakcí k dosažení co nejvyšší stabilizační energie krystalu může existovat více energeticky výhodných uspořádání molekul v krystalu polymorfie

Složitost krystalizace: průběhu a výsledku krystalizace rozhoduje mnoho faktorů Některé z těchto faktorů se dají obtížně definovat, u dalších faktorů je složitá jejich kontrola Zajištění reprodukovatelnosti zvláště provozních krystalizací je někdy těžkým úkolem Kontrola krystalizace je zvláště důležitá u farmaceutických substancí!

Důležitost krystalizace: Většina farmaceutických substancí jsou pevné krystalické látky Krystalická farmaceutická substance představuje chemicky, fyzikálně i patentově přesně definovanou formu Krystalizace je z technologického pohledu ideální izolační a čistící operace

Vznik krystalu Krystalizační zárodek (nukleus) = stabilní agregát molekul s uspořádáním shodným s krystalem vzniká v přesyceném roztoku nukleací v nenasyceném roztoku existují nestabilní (přechodné) agregáty

Vznik krystalu Vznik krystalizačního zárodku nukleace Samovolná nukleace = primární nukleace - nukleace homogenní (v tavenině, v čistém roztoku) - nukleace heterogenní (na nečistotách, površích)

Příklad homogenní nukleace krystalizace z taveniny Při teoretické teplotě tuhnutí T m jsou kapalina i tuhá fáze v termodynamické rovnováze při této teplotě jsou volné entalpie (Gibbsova energie) tuhé fáze G (s) a kapalné fáze G (l) stejné G (l) = G (s) G (L S) = G (s) - G (l) = 0 K tuhnutí dochází až při určitém podchlazení T, kde pro reálnou teplotu tuhnutí T platí, že T < T m. Tehdy má tuhá fáze volnou entalpii G (s) která je nižší, než volná entalpie fáze kapalné G (l) G (s) < G (l) ; G (L S) = G (s) - G (l) < 0

Příklad homogenní nukleace krystalizace z taveniny Vztah pro volnou entalpii zárodku Při překročení kritického poloměru R* volná entalpie zárodku trvale klesá

Působení sil v roztoku : 1. kinetická energie molekul stabilizační energie zárodku 2. solvatace molekul rozpuštěné látky asociace vlastních molekul rozpuštěné látky Převedení nenasyceného roztoku na přesycený 1. zvýšením koncentrace probíhající chemickou reakcí 2. zvýšením koncentrace odpařením rozpouštědla 3. ochlazením roztoku 4. přídavkem špatného rozpouštědla

Míra přesycenosti roztoku malá : málo zárodků v jednotce času a objemu pomalu narůstají (pěstování monokrystalů) velká : hodně zárodků rychlá tvorba drobných krystalů (preparativní a technologické krystalizace)

Čistící efekt krystalizace založen na supramolekulárním rozpoznání molekul Krystalizační zárodek = vzor krystalového uspořádání molekul ( templát ) do něj lépe zapadají vlastní molekuly než molekuly příměsí (i strukturně podobných) Nahromadění nečistot v matečném louhu způsobí :» jejich zabudování do krystalu» chyby v pravidelném uspořádání» omezení stabilizujících interakcí» nižší teplota tání nečistých krystalů

Molekulární krystal Kovalentní vazby (silné) určují : konstituci molekul tvar molekul typy mezimolekulárních interakcí určují strukturu molekuly Mezimolekulární (nekovalentní) interakce (obecně slabé) řídí : prostorové uspořádání molekul v krystalu řídí strukturu krystalu

Mezimolekulární interakce formující uspořádání molekul v krystalu vyplývají ze struktury stavebních molekul možnost teoretického řešení krystalové struktury (?) ne of the continuing scandals in the physical sciences is that it remains in general impossible to predict the structure of even the simplest crystalline solids from a knowledge of their chemical composition. Maddox J.: Nature 1988, 335, 201

Problémy výpočetního řešení : velký soubor (sousední molekuly, molekuly rozpouštědla) nutnost použít aproximativní výpočetní metody malé energetické příspěvky jednotlivých interakcí = návrh více alternativních uspořádání molekul (s přibližně stejnou stabilizační energií krystalu)

Návrh více teoreticky odvozených krystalových uspořádání je ve shodě s pozorovaným jevem polymorfie (= supramolekulární isomerie) number of forms known for a given compound is proportional to the time and money spent in research on that compound. McCrone W.C. v knize Polymorphism in Physics and Chemistry of the rganic Solid State, str. 728, Interscience, New York 1965.

možnost polymorfie u farmaceutických substancí klade velké nároky na přesné řízení podmínek krystalizačního procesu přináší nutnost kontroly typu a homogenity krystalické fáze čkování : vnesení podílu správných krystalků jako templátu pro další průběh krystalizace čkování = sekundární nukleace

Molekulární krystal 1. Úvod 2. Supramolekulární popis krystalizace 3. Typy mezimolekulárních interakcí 4. Příklady vlivu mezimolekulárních interakcí na formování krystalu

Struktura organické molekuly (farmaceutické substance) je zdrojem více typů mezimolekulárních interakcí mezimolekulární interakce se dělí na : specifické nespecifické (vodíkové vazby, π - π interakce) (dispersní síly) směrové (dipól-dipól) nesměrové (prostorové) (coulombické) silné středně silné slabé (až 10 2 kj/mol) (10 1-10 2 kj/mol) (jednotky kj/mol)

Molekulární krystal Kovalentní vazby Vytvářejí strukturu stavebních molekul Mezimolekulární interakce Určují uspořádání molekul v krystalu velmi silné obecně slabé

3 C kyselina acetylsalicylová Síla kovalentních vazeb 150-900 kj/mol (C- okolo 400 kj/mol, C C 350-900 kj/mol)

3 C kyselina acetylsalicylová Rotační bariery (u stericky nebráněných vazeb) do 10 kj/mol

3 C kyselina acetylsalicylová Polarizované vazby dipóly Interakce dipólů max. několik desítek kj/mol

Typy mezimolekulárních interakcí Interakce ion - ion (iontové vazby) Interakce ion - dipól interakce kation - π-systém π - π - interakce van der Waalsovy síly

Interakce ion - ion (iontové vazby)

Interakce ion - ion (iontové vazby) - typické pro anorganické soli - ionizovatelné skupiny ve struktuře farmaceutických substancí ( + N 3, C - ) - energie vazeb ~ 10 2 kj/mol, úměrná 1/r 2 - sferické (nesměrové působení) - struktura krystalu ionizovaných farmaceutických substancí je ovlivnitelná typem protiontu - odlišný typ krystalů ionizovaných/neionizovaných substancí

Interakce ion - dipól - slabší než iontové vazby (parciální náboj dipólu) - typické síly při solvataci iontů - interakce iontu s více dipóly příklad: komplex iontu K + s 18-crown-6

Interakce ion - dipól - slabší než iontové vazby (parciální náboj dipólu) - typické síly při solvataci iontů - interakce iontu s více dipóly

Interakce ion - π-systém interakce iontů s aromatickými systémy nebo s vazbami C=C, C C - energie 10-40 kj/mol

Interakce ion - π-systém interakce iontů s aromatickými systémy nebo s vazbami C=C, C C - Energie 10-40 kj/mol (slabší v polárním prostředí)

π π interakce Běžné v krystalech molekul s aromatickými systémy - energie kolem 10 kj/mol, max. do 30 kj/mol při interakci elektronově bohatých a elektronově chudých jader

π - π- interakce 2 preferované orientace aromatických jader

π - π- interakce 2 preferované orientace jader ~0.35 nm 0,35 nm δ= - 3,5 Å 1 Å = 10δ -10 + m = 0,1 δ - nm = 100 pm "face-to-face" "edge-to-face" kvadrupól benzenového jádra

Van der Waalsovy síly - nejdůležitější interakce v molekulárních krystalech - zahrnují interakce : dipól - dipól dipól - indukovaný dipól indukovaný dipól - indukovaný dipól -typické vodíkové vazby svým charakterem patří mezi van der Waalsovy síly, pro mimořádný význam a výraznou specifičnost jsou vodíkové vazby řazeny zvlášť

Van der Waalsovy síly Energie van der Waalsových sil se skládá z příspěvků orientačního, indukčního a disperzního E K E D E L E = E K + E D + E L v rozsahu od několika kj/mol do desítek kj/mol

Interakce dipól dipól orientační efekt E K µ, µ dipólmomenty r vzdálenost dipólů Keesom 1921 2 2 2 µ µ 3r kt E K = 6 Příklad : možné interakce molekul obecného ketonu R ' δ δ+ δ R ' δ+ δ C C C δ+ R R R ' C R δ δ+ R ' R

Interakce dipól indukovaný dipól indukční efekt E D polarizace vazby přiblížením permanentního dipólu α polarizovatelnost Debye 1920 2 2αµ E D = 6 r

Interakce indukovaný dipól indukovaný dipól (disperzní síly) disperzní efekt E L okamžitý dipól indukuje dipól v atomu, který je s ním v těsném kontaktu I ionizační potenciál atomu 2 3Iα 4r E London 1930 L = 6

Interakce indukovaný dipól indukovaný dipól (disperzní síly)

Interakce indukovaný dipól indukovaný dipól (disperzní síly) - jednotlivě velmi slabé (jednotky kj/mol) - projevují se v polárních i zcela nepolárních částech molekuly - v polárních částech se překrývají se silnějšími interakcemi - v souhrnu významně přispívají ke stabilizační energii krystalu

Van der Waalsovy síly Různé zastoupení jednotlivých efektů v krystalech Krystal Efekt orientační Efekt indukční Efekt disperzní e 0 0 100 Ar 0 0 100 Xe 0 0 100 C 0,005 0,08 99,91 Cl 14,4 4,2 81,4 N 3 44,9 5,3 49,8 2 (led) 76,9 4,0 19,1

Interakce indukovaný dipól indukovaný dipól (disperzní síly) těsné přiblížení (r) repulzní atraktivní člen člen E = Ar -12 - Br -6 (Lennardův-Jonesův potenciál)

d w = r wa + r wb d w d w < d 0 < d a atom N S Si P F Cl Br I r W (Å) 1,20 1,52 1,55 1,80 2,10 1,80 1,47 1,75 1,95 2,15

Vodíková vazba Interakce protondonorového centra D s akceptorovým centrem A : D A vedoucí k redistribuci elektronů Důsledek: prodloužení vazby D a zkrácení vzdálenosti A Příklady protondonorových a akceptorových center : donorové skupiny D, N, P, S, F, Cl, Br, I, C akceptorová centra A, N, P, S, F, Cl, Br, I, C C, C C, aromáty

Vodíková vazba D A Podstata: interakce dipólů a indukovaných dipólů U silných dipólů : silné vodíkové vazby vysoká směrovost (úhel D A se blíží 180 ) Parametry vodíkových vazeb D A : typ vodíkové vazby silné střední slabé kovalentní charakter částečný slabý žádný energie vazby (kj/mol) 60-120 16-60 < 16 vzdálenost A (Å) 1,2-1,5 1,5-2,2 2,2-3,2 vzdálenost D A (Å) 2,2-2,5 2,5-3,2 3,2-4,0 úhel D A ( ) 175-180 140-180 90-150

Vodíková vazba V některých případech vícesměrné působení ( furcated hydrogen bonds) D A A D A D A A A

N N N N N N N 3 C R R N N N N N N N N R R Vodíková vazba Působení dipólů mimo směr vodíkové vazby A T C G ΔG = 8,5 kj/mol ΔG = 24,5 kj/mol

Efekt některých silných vodíkových vazeb D A D A LBB ( low barrier hydrogen bond )

Vodíkové vazby ve vodě Body varu hydridů ( C ) C 4 (- 161) N 3 (- 33) 2 (100) F (20) 2 S (- 60)

Vodíková vazba Společný termín pokrývá široké pole mezi třemi extrémy

Vodíková vazba Charakteristický typ interakcí pro mnoho typů organických látek becná pravidla ( Etter s rules ) : všechny dobré donory a dobré akceptory se účastní vodíkových vazeb intramolekulární vodíková vazba uzavírající šestičlenný kruh má přednost před intermolekulární vodíkovou vazbou všechny dobré donory a dobré akceptory neúčastněné v intramolekulárních vodíkových vazbách vytvoří intermolekulární vodíkové vazby.

Standardní typy vodíkových vazeb : N N N N N N N N N N

Různost vodíkových vazeb Příklad karboxylových kyselin : centrosymetrický dimer 85%! konformace karboxylové skupiny synplanární antiplanární typy řetězení karboxylových kyselin "katemery" "syn-syn" "syn-anti" "anti-anti"

Dvojitá vodíková vazba mezi karboxylovými skupinami = základní prvek organizující molekuly organických kyselin kyselina benzoová kyselina tereftalová kyselina isoftalová

C C C kyselina trimesinová

C C C C olý P., Závada J., Císařová I., Podlaha J.: Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 381-383.

C C C C olý P., Závada J., Císařová I., Podlaha J.: Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 381-383.

C C C C olý P.,Kováč M., Tichý M., Závada J., Buděšínský M., Císařová I. : Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 2031-2038.

C C C C olý P.,Kováč M., Tichý M., Závada J., Buděšínský M., Císařová I. : Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 2031-2038.

Metal-organic frameworks MFs Využití koordinačních vazeb

Metal-organic frameworks MFs Využití koordinačních vazeb

Různost vodíkových vazeb Příklad aspirinu Molekula v krystalu I Molekula v krystalu II

Různost vodíkových vazeb Příklad aspirinu Vodíkové vazby v krystalu I (běžná struktura)

Různost vodíkových vazeb Příklad aspirinu Vodíkové vazby v krystalu II

Farmaceutické kokrystaly - nová forma pevných API www.chemicke-listy.cz

stejná délka vazeb

Na závěr : KNTRLNÍ TÁZKY

KNTRLNÍ TÁZKA : 1. Proč je proces krystalizace důležitý při výrobě farmaceutických substancí? Většina farmaceutických substancí jsou pevné krystalické látky Krystalická farmaceutická substance představuje chemicky, fyzikálně i patentově přesně definovanou formu Krystalizace je z technologického pohledu ideální isolační a čistící operace

KNTRLNÍ TÁZKA : 2. Proč můžeme chápat molekulární krystal jako supramolekulární útvar? Stavebními prvky krystalu jsou molekuly. Uspořádání molekul se děje působením mezimolekulárních interakcí. Studium mezimolekulárních (nekovalentních) interakcí je obsahem oboru supramolekulární chemie

KNTRLNÍ TÁZKA : 3. Proč je uspořádání molekul v krystalu složité a jak to souvisí s polymorfií? Uspořádání molekul v krystalu je výsledkem kombinovaného působení více typů mezimolekulárních interakcí. Mohou existovat různá uspořádání molekul, která se jen nepatrně liší v dosažené stabilizační energii odpovídajících krystalů. Určitá farmaceutická substance může existovat ve více krystalových formách (polymorfech).

KNTRLNÍ TÁZKA : 4. Jaká je podstata čistícího efektu krystalizace a jak s tím souvisí teplota tání krystalů? Do struktury krystalu určené krystalizačním zárodkem lépe zapadají vlastní molekuly než nečistoty. Zabudování cizích molekul ruší pravidelné uspořádání a omezuje vznik stabilizujících interakcí. Nižší stabilizační energie nečistého krystalu se makroskopicky projeví nižší teplotou tání.

KNTRLNÍ TÁZKA : 5. Vyjmenujte typy mezimolekulárních interakcí, které nejvýrazněji ovlivňují krystalové uspořádání organických molekul vodíkové vazby ostatní dipól dipól interakce π π interakce disperzní síly