Změna pohledu na nutnost axilární disekce po pozitivní sentinelové biopsii Co vyplývá ze studií ACOSOG Z0011 a IBCSG 23-01? Oldřich Coufal Masarykův onkologický ústav Podle tradičního konceptu chirurgické léčby karcinomu prsu má být u pacientek s pozitvní sentinelovou uzlinou doplněna axilární disekce. Data ze dvou velkých prospektivních randomizovaných multicentrických studií nám však dávají jasně najevo, že u některých skupin žen tato mutilující operace nezlepšuje léčebné výsledky. Nechceme-li pacientky zatěžovat nepřiměřenou léčebnou morbiditou, měli bychom výsledky zmíněných studií promítnout do běžné klinické praxe. Historická role Axilární disekce (AD) bývala tradiční součástí chirurgické léčby téměř všech pacientek s invazivním karcinomem prsu. Studie NSABP B04, jejíž výsledky byly zveřejněny v roce 1985, přinesla poznání, že ženám s klinicky negativními uzlinami tato operace nepřináší výhodu delšího přežití. Nicméně stav lymfatických uzlin byl považován za nejdůležitější prognostický faktor a zásadně ovlivňoval či určoval volbu adjuvantní léčby. Axilární disekce tedy byla nadále běžně indikována i bez klinicky zjevných uzlinových metastáz a považována za tzv. stagingovou operaci. Vzhledem k vysokému riziku lymfedému a jiných dlouhodobých či trvalých nežádoucích účinků se hledaly cesty, jak pacientky s negativními uzlinami tohoto mutilujícího zásahu ušetřit. V devadesátých letech dvacátého století (na většině pracovišť v ČR až po roce 2000) byla do praxe zavedena metoda biopsie sentinelové uzliny (sentinel lymph node biopsy, SLNB) a v dnešní době je již její filozofie přijímána celou odbornou veřejností: pokud je první spádová sentinelová uzlina negativní, je riziko postižení ostatních uzlin minimální. Takovou pacientku můžeme v indikační rozvaze o adjuvantní léčbě považovat za pn0 (histopatologicky prokázaná negativita regionálních mízních uzlin) a ušetřit ji. Naprostá většina odborníků však donedávna zastávala názor, že pokud je sentinelová uzlina pozitivní, je doplnění nezbytné, a to nejen pro získání informace o počtu pozitivních nesentinelových uzlin, ale i z hlediska tzv. lokální kontroly onemocnění a celkového přežití. V posledních letech však dochází ke změně indikačních kritérií adjuvantní systémové léčby nejdůležitějším určujícím faktorem již není stav mízních uzlin, ale histopatologicky stanovený fenotyp nádoru. Sotva tedy může být ospravedlnitelná ze stagingových důvodů. Také je známo, že četnost axilárních relapsů je mnohem nižší, než by odpovídalo předpokládané falešné negativitě sentinelových biopsií. Navíc se řadu let množí informace o menších souborech z jednotlivých pracovišť, které naznačují, že u pacientek s vynechanou axilární disekcí nejsou pozorovány výrazně horší léčebné výsledky. Proto je na místě zásadní otázka, zda doplnění přináší pacientkám s pozitivní sentinelovou biopsií prospěch z hlediska lokální kontroly onemocnění nebo celkového přežití. Studie ACOSOG Z0011 Zmíněnou otázkou se zabývala prospektivní randomizovaná multicentrická studie ACOSOG Z0011 (The American College of Surgeons Oncology Group), realizovaná v letech 1999-2004 a koncipovaná jako non-inferiority trial. Měla za cíl zjistit, zda ženy s pozitivní sentinelovou biopsií a vynecha- 11
Obrázek 1: Schéma studie ACOSOG Z0011 nou axilární disekcí dopadnou hůře oproti ženám, u nichž bude disekce doplněna. Studie se zúčastnilo 115 center a týkala se pacientek s klinicky negativními axilárními uzlinami, bez neoadjuvantní léčby a s tumorem řešeným parciální mastektomií. Pozitivita sentinelové uzliny byla prokázána pomocí peroperační kryobiopsie nebo definitivním histologickým vyšetřením řezů barvených hematoxylinem a eozinem. Podmínkou byla přítomnost maximálně dvou pozitivních sentinelových uzlin a absence extrakapsulárního šíření metastáz. Přehledně je schéma studie uvedeno na obrázku 1. Primární cíl představovalo celkové přežití a non-inferiorita byla definována prostřednictvím poměrů rizik (hazard ratio) méně než 1,3. Sekundárním cílem pak bylo období bez známek onemocnění (disease-free survival, DFS). Původní záměr počítal s náborem 1900 pacientek a analýzou výsledků po úmrtí 500 z nich. Mortalita zařazených žen však byla oproti původním předpokladům výrazně nižší; předpokládá se, Tabulka 1: Přehled výsledků studie ACOSOG Z0011 Medián celkového počtu odstraněných uzlin Doplněná Vynechaná 17 2 5leté celkové přežití 91,8 % 92,5 % 5leté přežití bez známek onemocnění 82,2 % 83,9 % Axilární rekurence 0,5 % 0,9 % Lokální rekurence 3,6 % 1,9 % že k tomu přispěl rozmach mamografického screeningu. Rovněž nábor probíhal výrazně pomaleji. Analýza tedy na základě doporučení nezávislé komise (Independent Data Safety Monitoring 12
Obrázek 2: Schéma studie IBCSG 23-01 Tabulka 2: Přehled výsledků studie IBCSG 23-01 Události spojené s karcinomem prsu Doplněná Vynechaná 48 pacientek 47 pacientek Lokální rekurence 10 8 Kontralaterální ca prsu 3 9 Regionální rekurence 1 9 Vzdálený relaps 34 25 5leté přežití bez známek onemocnění 84,4 % 87,8 % Committee) proběhla již v roce 2011 po náboru 445 žen do ramene s axilární disekcí a 446 žen do ramene s pouhou sentinelovou biopsií. Výsledky přehledně shrnujeme v tabulce 1. Poměr rizik (hazard ratio) pro celkové přežití vztažené k typu axilární operace dosáhl hodnoty 0,87 po přizpůsobení k věku a způsobu adjuvantní léčby. Zařazené pacientky s metastatickým postižením sentinelové uzliny léčené parciální mastektomií, radioterapií na oblast prsu a standardní systémovou léčbou neměly bez doplněné disekce axily horší přežití oproti pacientkám, u nichž tato operace doplněna byla. A to i přesto, že 27 % žen v rameni s doplněnou axilární disekcí mělo v axilárním disekátu zjištěno nádorové postižení dalších, nesentinelových uzlin (1) ; podobná četnost se tedy dala teoreticky očekávat i u pacientek s vynechanou disekcí! Studie IBCSG 23-01 Podobně zaměřená studie IBCSG 23-01 (International Breast Cancer Study Group) probíhala v evropském prostředí v letech 2001 až 2010. Byla rovněž koncipována jako non-inferiority, poněkud se však lišila ve vstupních kritériích i v cílech. Rozdíl byl zejména v tom, že se týkala pouze pacientek s mikrometastázami. Ovšem akceptovala i totální mastektomii a absenci adjuvantní radioterapie. Přehledně je design této studie uveden na obrázku 2. Výsledky byly zveřejněny v březnu 2013 po rando- 13
mizaci 465 a 469 pacientek do jednotlivých ramen při mediánu doby sledování 5 let. Jsou přehledně shrnuty v tabulce č. 2. Celkově studie rovněž neprokázala, že by pacientky s vynechanou axilární disekcí dosahovaly horších léčebných výsledků (HR = 0,78, p-hodnota pro non-inferioritu 0,0042). (2) Možná úskalí výše uvedených studií Zejména studie Z0011 však nebyla přijata odbornou veřejností bez výhrad. Práce Gatzemeiera a Manna shrnuje nejčastější argumenty proti nekritickému přejímání jejích výsledků do klinické praxe. (3) Autoři poukazují na pomalý nábor a předčasné ukončení studie. Dále upozorňují na poměrně vysokou četnost chybějících dat. Z medicínského hlediska je zdůrazňováno, že do studie byly zařazovány především starší ženy, jejichž nádory vykazovaly expresi steroidních receptorů a měly poměrně dobrou prognózu. Nejvýraznější výhrady se pak vztahují k adjuvantní radioterapii, jejíž detaily nejsou u mnoha zařazených pacientek známy. Většina těchto otázek je diskutována a vyjasněna v článku M. Morrow a A. E. Giuliana, tedy dvou spoluautorů studie Z0011. Místo zpochybňování výsledků zde autoři spíše naznačují prostor, které otázky by bylo žádoucí vyjasnit v blízké budoucnosti. Týkají se především žen nesplňujících vstupní kritéria studie tedy pacientek s totální mastektomií, neoadjuvantní léčbou, nebo parciální mastektomií bez radioterapie na oblast celého prsu. (4) Doporučení ze St. Gallen 2011 a 2013 I přes jisté pochybnosti se výsledky studie Z0011 obratem projevily v doporučení z konference v St. Gallen, které bývá mnoha lékaři považováno za aktuální standard pro klinickou praxi. V konsenzu z roku 2011 je konstatováno, že nové výsledky klinických studií podpořily bezpečnost vynechání axilární disekce nejen u pacientek s negativní sentinelovou uzlinou, ale také u pacientek s klinicky negativními axilárními uzlinami a histopatologickým průkazem makrometastatického postižení jedné či dvou sentinelových uzlin při záchovném chirurgickém výkonu (parciální mastektomii) doplněném radioterapií ze dvou tangenciálních polí. Tím pokračuje trend snižování radikality chirurgických výkonů při zachované účinnosti léčby, který razili již průkopníci parciálních mastektomií Veronesi a Fisher. Konkrétní doporučení pro indikační rozvahu u axilárních operací pak zní následovně: Panel odborníků zastává názor, že užití imunohistochemických vyšetření pro detekci minimálního postižení sentinelové uzliny není v běžné praxi indikováno, protože metastázy zjištěné pouze pomocí imunohistochemie by neměly ovlivňovat klinickou rozvahu. Izolované nádorové buňky a dokonce metastázy do 2 mm (mikrometastázy) v jediné sentinelové uzlině nejsou považovány za indikační kritérium pro axilární disekci bez ohledu na rozsah výkonu na prsu. Panel odborníků připouští možnost vynechání i u makrometastáz v sentinelové uzlině při parciální mastektomii doplněné radioterapií u pacientek s klinicky negativními uzlinami a 1-2 pozitivními sentinelovými uzlinami, v souladu se vstupními kritérii studie Z0011. Experti se však jasně shodují, že tento postup založený na výsledcích jediné studie by se neměl vztahovat na pacientky s totální mastektomií, které neabsolvují radioterapii na oblast celého prsu ze dvou tangenciálních polí, na pacientky s postižením více než dvou sentinelových uzlin a na pacientky po neoadjuvantní léčbě. (5) Ze zmíněného doporučení je vidno, že odborníci akceptovali výsledky studie Z0011 prakticky bez výhrad. Není se také co divit, neboť žádná jiná rozsáhlá podobně koncipovaná prospektivní randomizovaná studie na toto téma do té doby nebyla a s výjimkou druhé uvedené studie (23-01) ani nebude realizována. Robustnější či spolehlivější data nelze v nejbližší době očekávat. Přetrvává ovšem poměrně zásadní nejasnost ohledně role adjuvantní radioterapie. Jak jsme již uvedli, pacientky ve studii Z0011 Ilustrační obrázek 14
absolvovaly adjuvantní radioterapii na oblast prsu ze dvou tangenciálních polí (WBI whole breast irradiation), která zahrnuje v různé míře i kaudální část axily. Předpokládá se, že aplikovaná radioterapie přispěla k nízké četnosti axilárních rekurencí u pacientek bez, není však známo, do jaké míry. Proto nelze výsledky studie vztahovat na pacientky s totální mastektomií, která by nebyla doplněna regionální radioterapií. Tento fakt rozvířil i diskuse odborníků v radiační onkologii, jak přistupovat k pacientkám s pozitivní sentinelovou biopsií a vynechanou axilární disekcí. Názory se pohybují mezi dvěma póly, kdy jedním je nedoporučovat žádou radioterapii navíc a druhým pak extrém, kdy je pacientka považována za neadekvátně chirurgicky ošetřenou a radioterapie je pojímána jako náhrada za nedostatečnou chirurgickou léčbu. Problematice regionální radioterapie, jakožto alternativě léčby chirurgické, se věnuje studie AMAROS, jejíž výsledky ještě nebyly zveřejněny. Domníváme se, že názory blížící se druhému zmíněnému extrému budou brzy překonány. Rozhořčení či diskuse vyvolává vynechání i mezi klinickými (tzn. farmakoterapeutickými) onkology. Podle jedné vtipně koncipované retrospektivní studie změnila informace z doplněné charakter doporučení systémové chemoterapie u 16 % pacientek s pozitivní sentinelovou uzlinou, a to převážně pokud měly nádor s pozitivními steroidními receptory a negativním antigenem HER2. (6) Cesta zpřesňování indikací systémové léčby se však zřejmě bude ubírat přes genové analýzy (Oncotype DX, Mammaprint) než přes historicky podmíněné mutilování žen axilární disekcí. Panel odborníků v St. Gallen roku 2013 dále doplnil a upevnil výše uvedené doporučení z roku 2011. Konstatuje nové poznatky vyplývající ze studie 23-01, které ještě více podtrhují neúčelnost axilární disekce při pouhých mikrometastázách v sentinelové uzlině. U pacientek splňujících podmínky studie Z0011 pak odborníci vynechání disekce nikoli pouze připouštějí, ale dokonce je již považují za bezpečné. Nejsou však zajedno, zda je možné disekci vynechávat při pozitivní sentinelové biopsii s totální mastektomií, bude-li doplněna radioterapií. Disekci naopak považují jednomyslně za indikovanou, pokud radioterapie probíhat nebude. (7) Ilustrační obrázek Závěr Současná data ukazují, že pacientky s mikrometastázou v sentinelové uzlině a pacientky s makrometastázou splňující vstupní kritéria do studie Z0011 by nemusely absolvovat axilární disekci. Důkazy jsou však zatím příliš čerstvé na to, aby byly okamžitě a bez výhrad akceptovány širokou odbornou veřejností. Posílení léčebného schématu proniká do mysli a praxe zpravidla vždy rychleji než poznatek, že některý z léčebných zásahů je neúčelný, zejména byl-li celá desetiletí systematicky aplikován. V otázkách chirurgické léčby nemůžeme očekávat mnoho robustních dat, neboť není, kdo by takto zaměřené studie sponzoroval. Zároveň je však třeba varovat před paušálním vynecháváním axilárních disekcí u pacientek bez zodpovědné léčebné rozvahy, zejména na pracovištích, které se léčbou karcinomu prsu zabývají jen okrajově. Osobně preferuji v nejednoznačných případech mezioborové posouzení a snahu o zapojení samotné pacientky do rozhodovacího procesu. Neznáme-li na nějakou otázku jednoznačnou daty podloženou odpověď, měli bychom se vyvarovat autoritativního přístupu, zejména pokud o něj nemocná nežádá. Pevně věřím, že bude postupně docházet ke zodpovědné implementaci výsledků uvedených klinických studií do běžné praxe. Bude to jen v souladu s dlouhodobým trendem snižování léčebné morbidity u pacientek s mamárními karcinomy. MUDr. Oldřich Coufal, Ph.D. Masarykův onkologický ústav e-mail: coufal@mou.cz 15
Literatura 1. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, Beitsch PD, Whitworth PW, Blumencranz PW, Leitch AM, Saha S, McCall LM, Morrow M. Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial. JAMA 2011 Feb 9;305(6):569-75. 2. Galimberti V, Cole BF, Zurrida S, Viale G, Luini A, Veronesi P, et al. Axillary dissection versus no axillary dissection in patients with sentinel-node micrometastases (IBCSG 23-01): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2013 Apr;14(4):297-305. 3. Gatzemeier W, Bruce Mann G, Which sentinel lymph-node (SLN) positive breast cancer patient needs an axillary lymph-node dissection (ALND) ACOSOG Z0011 results and beyond, The Breast (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j. breast.2013.02.001. 4. Morrow M, Giuliano AE. To cut is to cure: can we really apply Z11 in practice? Ann Surg Oncol 2011 Sep;18(9):2413-5. 5. Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Strategies for subtype dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol 2011 Aug;22(8):1736-47. 6. Montemurro F, Maggiorotto F, Valabrega G, Kubatzki F, Rossi V, Magistris A, Marocco F, Gatti M, Sarotto I, Aglietta M, Ponzone R. Omission of axillary dissection after a positive sentinel node dissection may influence adjuvant chemotherapy indications in operable breast cancer patients. Ann Surg Oncol 2012 Nov;19(12):3755-61. 7. Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS, Gelber RD, Piccart-Gebhart M, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol 2013 Sep;24(9):2206-23. Tiráž Breast Cancer News Vydavatel: We Make Media, s. r. o. Ředitelka: MUDr. Ivana Kaderková Adresa: Jeseniova 55, 130 00 Praha 3, Česká republika Tel.: +420 274 003 333 / Fax: +420 274 003 330 E-mail: info@wemakemedia.cz / www.wemakemedia.cz Členové redakční rady: prof. MUDr. Jan Daneš, CSc., prim. MUDr. David Feltl, prim. MUDr. Jiří Gatěk, Ph.D., MUDr. Pavel Jandík, Ph.D., MUDr. Libor Kment, prim. MUDr. Katarína Petráková, prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D., prim. MUDr. Miroslava Skovajsová, Ph.D. Odpovědná redaktorka: Petra Závodná, redakce@wemakemedia.cz Jazyková redaktorka: PhDr. Hana Kaiserová Zlom a grafická úprava: We Make Media, s. r. o. Jakékoliv kopírování či šíření celého obsahu nebo části tohoto časopisu, ať již v tištěné či elektronické podobě, je bez výslovného souhlasu vydavatele přísně zakázáno. Vychází 3x ročně / 3. ročník / ISSN 1804-8218 Registrováno pod evidenčním číslem MK ČR E 20041 16