Národní ústav duševního zdraví, Klecany 2. Fyziologický ústav AV ÈR, Praha 4

Vzdìlávání PSYCHIATRIE ROÈNÍK 20 2016 ÈÍS LO 1 Rubrika pøináší uèební texty urèené celoživotnímu vzdì lá vá ní lékařù. Je pøipravována redakcí ve spolupráci a s garancí Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti (akreditace ÈLK è. 0011/16/2001). Cí lem je po skyt nout lékaøské veøejnosti uce le ný pohled na vybrané psy chi at ric ké pro blé my z hle dis ka nej no vìjší ho vý vo je oboru a na základì zpìtné vazby umožnit vy hod no ce ní di dak tic ké úèin nos ti textu for mou tes tù. Vì øí me, že tato ko re spon denè ní forma ce lo ži vot ní ho vzdì lá vá ní lékařù bude pro vìt ši nu zá jem cù o kontinuální vzdì lá vá ní v psy chi at rii užiteèným pomocníkem. prof. MUDr. Lucie Bankovská Motlová, Ph.D. EDUARD KELEMEN 1,2, JANA KOPØIVOVÁ 1 1 Národní ústav duševního zdraví, Klecany 2 Fyziologický ústav AV ÈR, Praha 4 SOUHRN V tomto textu nabízíme pohled na posttraumatickou stresovou poruchu (PTSD) s dùrazem na roli spánku v etiologii, patofyziologii a léèbì této nemoci. Naše úvaha je založena na kombinaci tøí souvisejících témat: 1. Základním rysem posttraumatické stresové poruchy je narušená pamìś na traumatickou událost; 2. posttraumatická stresová porucha je spojena s poruchami spánku; 3. spánek je dùležitý pro ukládání (konsolidaci) pamìti. V naší práci spojíme tato tøi témata a pokusíme se podívat na roli spánku v modulaci pamìti u PTSD. Naèrtneme nové smìry výzkumu, které mohou vést k pochopení etiologie PTSD a také k novým metodám léèby. Klíèová slova: posttraumatická stresová porucha (PTSD), spánek, pamìś, konsolidace, vyhasnutí SUMMARY In this review, we focus on the role of sleep in the etiology, pathophysiology and treatment of posttraumatic stress disorder (PTSD). Our considerations are based on three related topics: 1) The main feature of posttraumatic stress disorder is an altered memory of the traumatic event; 2) Posttraumatic stress disorder is associated with sleep impairments; 3) Sleep is important for memory consolidation. In this paper, we will combine these three topics and we will focus on the role of sleep in memory modulation in PTSD. We will outline new research directions that can potentially lead to a better understanding of PTSD etiology and development of novel treatment approaches. Key words: posttraumatic stress disorder (PTSD), sleep, memory, consolidation, extiction Kelemen E, Kopøivová J. Spánek a pamìś v patofyziologii posttraumatické stresové poruchy. Psychiatrie 2016; 20(1): 35 42. Posttraumatická stresová porucha Posttraumatická stresová porucha (PTSD) patøí mezi èastá duševní onemocnìní. Její celoživotní prevalence v obecné populaci je cca 5 10 %, v populacích vysoce exponovaných traumatùm se PTSD rozvine ve 20 30 % pøípadù (Parsons a Ressler, 2013). Ženy onemocní touto poruchou zhruba dvakrát èastìji než muži. PTSD je charakterizována ètyømi skupinami symptomù: 1. znovuprožíváním traumatické události (ve formì intruzivních vzpomínek, flashbackù èi noèních mùr), 2. vyhýbáním se podnìtùm souvisejícím s traumatem, 3. negativními zmìnami v myšlení a náladì, které zahrnují uzavøení se do sebe a ztrátu zájmu o obvykle pøíjemné aktivity, a 4. pøíznaky zvýšeného nabuzení (arousalu). 35

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 20 2016 ÈÍS LO 1 Pøíznaky musí trvat minimálnì jeden mìsíc a musí zpùsobovat distres nebo narušovat bìžné fungování (APA, 2013). PTSD se vyvíjí bìhem nìkolika týdnù až mìsícù po traumatu a mùže být pøedcházena akutní stresovou poruchou. Vzhledem k tomu, že PTSD onemocní pouze menšina traumatizovaných osob, vìnuje se øada recentních studií zkoumání faktorù, které k rozvoji PTSD pøispívají. Významným etiologickým faktorem pro rozvoj a udržování PTSD jsou i poruchy spánku, které se mohou rozvinout v dùsledku traumatické zkušenosti, ale mohou jí i pøedcházet. Mùže se jednat o nespavost (insomnii), noèní mùry, o zhoršenou kvalitu spánku v dùsledku spánkové apnoe, o nedostatek spánku v dùsledku nepøíznivé cirkadiánní fáze, pøípadnì o jiné poruchy. Neurobiologie PTSD Centrální roli v etiologii PTSD hrají poruchy pamìti vázající se k traumatické události. Jde o abnormality Vzdìlávání v pavlovovském podmiòování strachu, v kontextuálním podmiòování i o poruchy ve vyhasínání podmínìných odpovìdí (Lopresto et al., 2016; Desmedt et al., 2015). Klasické podmiòování podle Pavlova (Pavlov, 1927) je asociativní uèení, pøi kterém dochází ke spojení podmínìného podnìtu s nepodmínìným, kdy následnì k vyvolání pøíslušné, napø. strachové reakce staèí podmínìný podnìt. Neurální okruh, který se podílí na podmiòování strachu, zahrnuje tøi hlavní struktury: amygdalu, hipokampus a mediální prefrontální kortex (PFC). Pøi podmiòování strachu dostává amygdala informaci o podmínìném i o nepodmínìném podnìtu, mezi kterými dojde v dùsledku neuroplastických zmìn v amygdale k vytvoøení spojení. Pro neuroplastické zmìny je klíèová laterální èást centrálního jádra amygdaly a její NMDA receptory. Aktivita amygdaly je modulována prostøednictvím mediálního PFC a hipokampu, jehož úèast je nezbytná pro zpracování kontextuální informace (Desmedt et al., 2015). Zobrazovací studie ukazují, že anatomické i funkèní abnormality jsou u PTSD pøítomné ve všech klíèových oblastech Obrázek 1: A. Traumatizující událost požár. B. Uložení normální adaptivní pamìśové stopy. Hipokampus zpracovává a ukládá informace o èasovém a prostorovém kontextu traumatizující události. Dùležité smyslové podnìty spojené s traumatickou událostí a jejich emoèní valence jsou zpracovány amygdalou a souvisejícími strukturami. Pøi aktivaci pamìti dochází k interakci mezi hipokampem a amygdalou (znázornìné èernou šipkou). C. Narušené uložení pamìśové stopy na traumatizující událost, k jakému mùže docházet u PTSD. Hypomnézie na hipokampu závislé pamìti pro èasový a prostorový kontext je spojena s hypermnézií pro jednotlivé smyslové podnìty spojené s traumatickou událostí (plameny), generalizací strachové reakce na podnìty pøipomínající podnìty spojené s traumatickou událostí a sníženou komunikací mezi hipokampem a amygdalou. Tyto zmìny vedou k tomu, že strachová reakce není plnì pod kontrolou správných kontextuálních stimulù. Strachová reakce je posílena a aktivována v nesprávných situacích. 36

Vzdìlávání podílejících se na podmiòování strachové odpovìdi a její modulaci. Mezi nejèastìji replikované nálezy patøí vyšší aktivace amygdaly, funkèní deficit mpfc (Hughes a Shin, 2011) a zmenšený objem hipokampù (O Doherty et al., 2015). V patofyziologii PTSD se uplatòují významným zpùsobem také neuroendokrinní zmìny související s reakcí na stres. PTSD je spojena se zvýšenými hladinami noradrenalinu na centrální i na periferní úrovni (Geracioti et al., 2001) a se zvýšenými hladinami CRF (corticotropin-releasing factor). Paradoxnì jsou u pacientù s PTSD opakovanì zjišśovány také snížené bazální hladiny kortizolu, i když zde studie nejsou zcela jednotné. Podle nìkterých prací jsou nižší bazální hladiny kortizolu, stejnì jako snížená reaktivita kortizolu na akutní stres spojeny s vyšším rizikem rozvoje PTSD (viz pøehledová práce Michopoulos et al., 2015). Snížené hladiny kortizolu pøi souèasnì zvýšených hladinách CRF mohou být dùsledkem downregulace CRF receptorù v hypofýze (Pace-Schott et al., 2015). CRF nepùsobí pouze prostøednictvím HPA osy, ale také prostøednictvím vlastních receptorù v amygdale, BNST (bed nucleus striae terminalis) a locus coeruleus (Heinrichs et al., 2004). Pùsobením na locus coeruleus podporuje CRF sekreci noradrenalinu. Noradrenalin pak následnì zvyšuje sekreci CRF paraventrikulárním jádrem hypothalamu (Pace- -Schott et al., 2015). Oba pùsobky, noradrenalin i CRF, narušují spánek, naopak narušený spánek èi spánková deprivace zvyšují hladiny noradrenalinu a CRF. Hladiny noradrenalinu bìhem spánku za normálních okolností klesají a dosahují minima bìhem REM spánku. U PTSD však trvale zvýšené hladiny noradrenalinu pøispívají k fragmentaci REM spánku, udržování centrální stresové odpovìdi a zvýšeného nabuzení (arousalu). Narušení spánku tedy interferuje s neuroendokrinními procesy, které za normálních okolností podporují návrat k emoèní homeostáze (Pace-Schott et al., 2015). Kromì toho vede rovnìž k deficitu dalších, na spánku závislých funkcí, a to zejména k narušení konsolidace pamìti. Poruchy spánku tak mohou u disponovaných jedincù pøispìt k rozvoji PTSD. PSYCHIATRIE ROÈNÍK 20 2016 ÈÍS LO 1 traumatickou událost. Jeho strach postupnì slábne díky novému uèení (vyhasínání døíve získaného strachu) pøi zkušenosti, že obávaný podnìt není spojen s pøedpokládaným ohrožením. Vyhasínání je neurobehaviorálním základem expozièní terapie obecnì. Vyhasnutí (extinkce) je forma emoèní pamìti, která stejnì jako každé nové uèení vyžaduje konsolidaci uèeného materiálu bìhem spánku. Avšak právì konsolidace vyhasínání je dalším pamìśovým procesem, jehož deficit byl popsán u pacientù s PTSD (Pace-Schott et al., 2015). Vyhasínání probíhá i mimo terapeutický kontext, v bìžném životì, a rozdíly v jeho kvalitì, tj. schopnosti kódovat, konsolidovat a vybavit si nauèené vyhasnutí, mohou hrát roli v etiologii rùzných úzkostných poruch. Klíèovou oblastí pro vyhasínání je mediální prefrontální kùra. Zatímco dorzomediální PFC (dorzální pøední cingulum) usnadòuje expresi strachu prostøednictvím aktivace amygdaly, ventromediální PFC prostøednictvím svého pùsobení na specifické GABA-ergní neurony v amygdale strach potlaèuje (Parsons a Ressler, 2013). Vyhasínání je také silnì kontextuálnì vázáno. Informace o kontextu je pøinášena k inhibièním neuronùm dorzomediálního PFC prostøednictvím spojù z hipokampu (Lopresto et al., 2016). Amygdala a dorzální pøední cingulum tedy patøí k neurálnímu okruhu podporujícímu prožívání strachu, hipokampus a ventromediální PFC naopak podporují vyhasnutí (Pace- -Schott et al., 2015). Pamìśová alterace u PTSD zahrnuje také nepøimìøenou generalizaci podmínìného strachu (obr. 1C), jejímž podkladem jsou funkèní i anatomické alterace ventromediální PFC, které vedou k narušené diskriminaci podnìtù a ke generalizaci strachu ze senzorických podnìtù i z kontextu (Lopresto et al., 2016). Informace o kontextu jsou ventromediální PFC zprostøedkovány hipokampem, resp. jeho deficitem v rozlišování pøekrývajících se kontextuálních informací. Diskriminace (vs. generalizace) a vyhasnutí (vs. deficit vyhasnutí) pravdìpodobnì sdílejí stejný neurální mechanismus (Lopresto et al., 2016). Poruchy pamìti u PTSD Pro pacienty s PTSD je charakteristické zdánlivì paradoxní spojení deklarativní amnézie a intruzivní senzorické hypermnézie vztahující se k traumatickému zážitku. Vzpomínka na traumatickou událost není dostateènì reprezentována v kontextuálnì založeném systému deklarativní pamìti, naopak její útržky jsou nadmìrnì reprezentovány v systému senzorické a emoèní pamìti (Desmedt et al., 2015, obr. 1). V dùsledku dekontextualizovaných vzpomínek a disociativní distorze vnímání èasu a prostoru jsou flashbacky, mimovolnì se vracející senzoricky a emocionálnì živé vzpomínky na traumatickou událost, znovuprožívány jako pøítomné dìje, a nikoli jako vzpomínka na minulé události. Podle Desmedta et al. (2015) je kontextuální amnézie dokonce základním rysem PTSD a klíèem k její léèbì. Ke kontextuální amnézii u PTSD zøejmì pøispívá abnormální interakce mezi amygdalou a hipokampem. V závislosti na intenzitì stresu mùže být zvýšeno inhibièní pùsobení amygdaly na hipokampus, které brání konsolidaci traumatické vzpomínky v systému deklarativní pamìti (Layton et al., 2002). Popis traumatické události vèetnì jejího kontextu je jednou z technik používaných pøi expozièní terapii, zlatém standardu nefarmakologické léèby PTSD. Pøi expozièní terapii je pacient také vystavován podnìtùm, které mu pøipomínají Poruchy spánku u PTSD Poruchy spánku u PTSD zahrnují zejména noèní mùry a insomnii, jejíž prevalence je dokonce ještì vyšší než prevalence noèních mùr. Noèní mùry se u pacientù s PTSD vyskytují zpravidla spoleènì s insomnií a pøispívají k jejímu rozvoji i udržování narušují kontinuitu spánku (REM spánku) a jsou vysoce nabuzující, èímž zhoršují následné opìtovné usínání (Pigeon a Gallegos, 2015). Polysomnografické studie u PTSD popisují celkovì kratší dobu spánku, prodlouženou spánkovou latenci (èas od ulehnutí do usnutí), vyšší REM denzitu (tj. èetnìjší rychlé oèní pohyby), vyšší fragmentaci REM spánku (REM spánek je spánkové stadium, ve kterém nejsnáze dochází k probuzení v dùsledku zvýšeného arousalu), ale také ménì hlubokého spánku a pomalé EEG aktivity bìhem noci (Pace-Schott et al., 2015). Tyto nálezy odpovídají stavu zvýšeného arousalu, který zmìlèuje spánek a narušuje fyziologii REM spánku. Zvýšený arousal je spojen s vyššími hladinami noradrenalinu. Trvale zvýšené hladiny noradrenalinu u PTSD snižují jeho signalizaèní potenciál pro diskriminaci mezi významnými a nevýznamnými podnìty a brání také snížení emoèního náboje vzpomínek bìhem REM spánku (Goldstein et al., 2014). Standardní psychologická a psychofarmakologická léèba PTSD, která není specificky zamìøena na spánek, zpravidla 37

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 20 2016 ÈÍS LO 1 bohužel nevede k vyléèení poruch spánku (Pigeon a Gallegos, 2015). V léèbì insomnie jsou efektivní agonisté benzodiazepinového receptoru a kognitivnì behaviorální terapie (resp. její úprava pro insomnii èi insomnii u PTSD). V léèbì noèních mùr se využívají antagonisté alfa1 adrenergního receptoru a terapie nácviku obrazù (Pigeon a Gallegos, 2015). Význam spánku pro konsolidaci pamìti Už koncem 19. století si Hermann Ebbinghaus, pionýr výzkumu uèení a pamìti, povšiml, že lidé zapomínají nauèenou látku ménì, když po uèení spí (Ebbinghaus, 1885). Od té doby mnoho pokusù ukázalo pozitivní vliv spánku na konsolidaci pamìti u lidí i u dalších živoèišných druhù (Rasch a Born, 2013). Spánek se dìlí na takzvaný REM spánek, pojmenovaný podle charakteristických rychlých oèních pohybù (rapid-eye movements), a non-rem spánek, jehož nejhlubší fáze se nazývá spánek pomalých vln. Rùzné typy spánku specificky ovlivòují konsolidaci rùzných typù pamìti. Jako jedni z prvních tuto otázku systematicky studovali Plihal a Born (1997). Ukázali, že spánek v první èásti noci, bohaté na non-rem spánek, prospívá konsolidaci deklarativní pamìti (pamìti pro nauèené páry slov), zatímco spánek v druhé èásti noci, bohaté na REM spánek, prospívá konsolidaci procedurální pamìti. Podobné pokusy vedly k dnes obecnì pøijímanému konsenzu, že konsolidace epizodické, na hipokampu závislé pamìti je posilnìna spánkem pomalých vln a že na druhé stranì konsolidaci procedurální nebo emoèní pamìti prospívá REM spánek (Rasch a Born, 2013). Konsolidace deklarativní pamìti Fakt, že non-rem spánek a s ním spojené pomalé vlny prospívají konsolidaci deklarativní pamìti, byl mnohokrát pozorován u lidí (Plihal a Born, 1997; Tamminem et al., 2013) i zvíøecích modelù (Oyanedel et al., 2014). Význam pomalých vln bìhem hlubokých stadií non-rem spánku potvrzuje i fakt, že uèení pøed spánkem vede k posílení pomalých vln bìhem následujícího spánku (Huber et al., 2004) a jejich zvýšené synchronizaci (Mölle et al., 2004). Posílení pomalých vln bìhem spánku prostøednictvím elektrické èi akustické stimulace zlepšuje konsolidaci pamìti (Marshall et al., 2006; Ngo et al., 2013; Binder et al., 2014). Rovnìž výskyt spánkových vøetének, typických pro non-rem spánek, pozitivnì koreluje s konsolidací pamìti a bìhem spánku po uèení se zvyšuje denzita spánkových vøetének (Eschenko et al., 2006) i množství vysokofrekvenèních hipokampálních oscilací, tzv. sharp wave ripples, SWRs (Eschenko et al., 2008). Všechny tyto oscilace zajišśují synchronizovanou komunikaci mezi hipokampem a neokortexem nezbytnou pro konsolidaci hipokampálnì závislé pamìti. Aktivita hipokampálních neuronù je organizována prostøednictvím SWRs, které jsou synchronizovány s pomalými oscilacemi a spánkovými vøeténky v neokortikálním EEG (Siapas a Wilson, 1998; Sirota et al., 2003; Sirota a Buzsáki, 2005). Uèení se novým úlohám, zvláštì úlohám prostorovým, je spojeno s typickými vzorci aktivace hipokampálních neuronù místa (tzv. place cells). Jedná se o neurony, které emitují akèní potenciály v závislosti na poloze jedince v prostøedí (O Keefe a Dostrovski, 1971). Poloha aktivaèních míst je pro každý neuron charakteristická, ale u rùzných neuronù se liší. Aktivaèní místa hipokampálních neuronù tak spoleènì vytváøejí mapu prostøedí (Muller et al., 1987). Bìhem spánku dochází k opakování neuronální aktivity, která probíhala pøi uèení. Nejen, že jsou aktivovány tytéž neurony, ale aktivují se i ve stejných sekvencích jako bìhem bdìlosti (Wilson a McNaughton, 1994; Lee a Wilson, 2002). Tento jev byl popsán nejpodrobnìji v hipokampu, ale dochází k nìmu také v neokortexu (Ji a Wilson, 2007). Pøehrávání aktivity ve spánku tak nabízí možnost, jak studovat neuronální aktivitu spojenou s konsolidací pamìti pøi fyziologických i patologických stavech. Konsolidace emoèní pamìti Vzdìlávání Podle hypotézy SFSR ( sleep to forget, sleep to remember ) zajišśuje REM spánek nejen konsolidaci emoèní pamìti, ale také snížení emoèního náboje vzpomínek (Goldstein et al., 2014). Bìhem REM spánku jsou aktivovány oblasti, které se úèastní zpracování emocí. Jejich komunikace je zajišśována prostøednictvím théta oscilací (Hutchison a Rathore, 2015). Množství théta aktivity bìhem REM spánku v prefrontální oblasti také pozitivnì koreluje s konsolidací emoèní pamìti (Nishida et al., 2009). Naopak snížení emoèního tonu vzpomínek (snížení aktivace amygdaly pøi jejich vybavování následující den) je spojováno se snížením prefrontální gama aktivity bìhem REM spánku (Goldstein et al., 2014). U lidí bylo prokázáno, že REM spánek posiluje konsolidaci pamìśových stop pro obrázky s negativním emoèním obsahem (Nishida et al., 2009; Groch et al., 2013) a pro emocionální texty (Wagner et al., 2001). Podobnì u laboratorních potkanù množství REM spánku pozitivnì koreluje s konsolidací kontextuálního negativního podmiòování a deprivace REM spánku vede k jejímu utlumení (Ravassard et al., 2015). Kromì kladného vlivu na konsolidaci emoèních vzpomínek je REM spánek prospìšný také pro konsolidaci vyhasnutí strachu. Množství REM spánku po extinkèním uèení pozitivnì koreluje s následným snížením autonomní odpovìdi na pùvodnì nebezpeèný stimul (Spoormaker et al., 2010) a blokování REM spánku po extinkèním uèení blokuje vyhasnutí (Spoormaker et al., 2012). Pøestože jsme vliv non-rem spánku a REM spánku diskutovali separátnì, neznamená to, že by se jejich funkce nepøekrývaly a nedoplòovaly. Dùležitost vzájemné interakce mezi non-rem a REM spánkem pro konsolidaci pamìti zdùrazòuje sekvenèní hypotéza (Giuditta, 2014). Tato hypotéza je podpoøena napøíklad pozorováním, že zlepšení výkonu v úloze vizuální diskriminace bìhem spánku bylo ovlivnìno jak množstvím non-rem spánku, tak množstvím REM spánku a jejich vzájemnou interakcí (Stickgold et al., 2000). Podobné myšlenky dál rozvíjí hypotéza aktivní konsolidace, podle které non-rem spánek stimuluje pøeskupování pamìśových stop mezi mozkovými strukturami (takzvaná systémová konsolidace), a REM spánek slouží ukládání pamìśových stop na synapsích v rámci jednotlivých mozkových struktur (Diekelmann a Born, 2010). Další výzkum role spánku v etiologii a prevenci PTSD V pøípadì PTSD se spánek podílí jak na konsolidaci pamìti epizodické (èasový a prostorový kontext traumatické události), tak na konsolidaci pamìti emoèní. Špatný spánek, zvláštì v interakci s extrémním stresem, mùže tyto procesy narušit. Jak už jsme zmínili, PTSD je charakterizována 38

Vzdìlávání amnézií nebo hypomnézií pro kontext spojený s traumatickou událostí (Desmedt et al., 2015). Recentní animální model PTSD je založen právì na této alteraci pamìti (Kaouane et al., 2012). V tomto modelu je zvíøe (myš) v experimentálním boxu vystaveno elektrickým šokùm, které jsou doprovázeny zvukovým stimulem. Tóny však zaznívají v náhodných intervalech a nepøedpovídají elektrický šok. Normální zvíøata se nauèí asociaci mezi prostøedím (boxem) a šokem, ne však asociaci mezi tónem a šokem. Naopak zvíøata, jejichž zkušenost v experimentálním boxu je následována injekcí kortikosteronu do hipokampu, se nesprávnì nauèí asociovat prezentovaný tón (a také podobné tóny) se šokem, a nenauèí se asociovat prostøedí se šokem. Projevují hypermnézii pro jednotlivý podnìt (tón), generalizaci strachové odpovìdi na další podobné podnìty (tóny) a amnézii pro kontext stresující události, což napodobuje patologické zmìny pamìti u posttraumatické stresové poruchy. Hraje v tomto slibném modelu PTSD a v souvislosti s tím v etiologii PTSD roli spánek? Jaká je interakce mezi vlivem spánku na konsolidaci pamìti a vlivem stresu? Pomìrnì nedávno se ukázala zajímavá a netriviální souvislost. Spánek sám o sobì posiluje konsolidaci na hipokampu závislých pamìśových stop. Pokud je však hladina glukokortikoidù (kortikosteronu) v hipokampu zvýšená, posilující efekt spánku je potlaèen. Zvýšená hladina kortikosteronu má však opaèný efekt na konsolidaci hipokampální pamìti v bdìlosti. Normálnì nižší konsolidace v bdìlosti je pøi pøítomnosti glukokortikoidù zvýšená. Tento jev byl pozorován jak u lidí (Wilhelm et al., 2011), tak i u experimentálních zvíøat (Kelemen et al., 2014). Bìhem REM spánku mùže snížená hladina kortizolu pøispìt k posílení konsolidace negativního emoèního obsahu (Landmann et al., 2015). Zdá se tedy, že interakce mezi stresem a spánkem mùže být v etiol ogii PTSD významná. Tuto otázku lze s výhodou studovat v animálním modelu PTSD, kde je na rozdíl od lidí možné umìle navozovat traumatizující zážitky a zkoumat, jak okolnosti spánku a bdìní ovlivòují ukládání pamìśových stop. Hlubší porozumìní roli spánku a stresu a jejich vzájemné interakce pøi ukládání pamìti na traumatickou událost u zvíøat a pozdìji u lidí mùže vést k navržení farmakologické èi jiné intervence tìsnì po traumatu, která by snížila riziko vzniku PTSD. Další dùležitá a zajímavá otázka je, co se dìje v hipokampu, amygdale a dalších relevantních mozkových strukturách pøi ukládání a konsolidaci vzpomínky na traumatickou událost. Dnes je možné sledovat aktivitu desítek neuronù v prùbìhu ukládání a konsolidace pamìti, aś už elektrofyziologicky, nebo pomocí zobrazování aktivace specifických genù. Tak øíkajíc v pøímém pøenosu mùžeme pozorovat èinnost neuronù a vidìt, jak je stresující událost reprezentována, a porovnat tuto reprezentaci s reprezentací emoènì neutrálních zážitkù. Mùžeme sledovat pøehrávání hipokampální aktivity bìhem spánku a zjistit, jak je pozmìnìno pùsobením mimoøádného stresu. Takové studie budou mít velikou hodnotu nejen pro základní výzkum, ale i pro klinické aplikace. Pochopení etiologie a projevù psychických poruch na úrovni aktivity jednotlivých neuronù zatím paradoxnì skoro úplnì postrádáme, pøestože dnes už jsou patofyziologické mechanismy na této úrovni v dosahu našich experimentálních metod. Takovéto porozumìní mùže v nejbližších letech pøinést dùležité poznatky využitelné v léèbì PTSD i dalších nemocí mozku. PSYCHIATRIE ROÈNÍK 20 2016 ÈÍS LO 1 Možnosti a perspektivy manipulace se spánkem v léèbì PTSD Zapamatování strachu je významnou zátìží u psychiatrických onemocnìní, zejména fobií a PTSD. Vzhledem k tomu, že pamìś je konsolidována bìhem spánku, skýtají manipulace se spánkem možnost, jak zapamatování strachu ovlivnit. Bylo prokázáno, že podnìtová stimulace (napø. vùnì nebo zvuk) bìhem uèení a tatáž stimulace bìhem následného spánku vede k reaktivaci pamìśové stopy a podporuje konsolidaci hipokampálnì závislé pamìti (Rasch et al., 2007; Bendor a Wilson, 2012). V pøípadì podmiòování strachu jsou však výsledky rozporuplné. Dvì recentní studie u lidí zjistily, že prezentování podnìtových klíèù (reminderù) bìhem spánku vede k vyhasnutí podmínìného strachu (Hauner et al., 2013; He et al., 2015). Prokázaly tak, že k uèení (vyhasnutí) dochází i bìhem spánku a že toto uèení závisí na zpìtné vazbì absenci nepodmínìného averzivního stimulu bìhem spánku. Paradoxnì ale dvì recentní animální studie pøinesly zcela opaèné výsledky prezentace senzorických podnìtových klíèù bìhem spánku vedla k následnému zvýšení strachové odpovìdi (Rolls et al., 2013; Barnes a Wilson, 2014). Spíše než mezidruhové rozdíly mohou být tyto rozporuplné nálezy zpùsobeny schématem posilování, intenzitou averzivního stimulu, èetností a délkou prezentování stimulu bìhem spánku nebo èasovým odstupem testování pamìti po spánku (Diekelmann a Born, 2015). Objasnìní faktorù, které rozhodují o tom, zda prezentace podnìtových klíèù bìhem spánku podporuje vyhasnutí strachu, nebo strach naopak posiluje, by pak mohlo nalézt uplatnìní v léèbì PTSD. Podpora konsolidace extinkèního uèení získaného bìhem expozièní psychoterapie je další oblastí, ve které lze spánek v léèbì PTSD využít. Pøedchozí výzkumy ukázaly, že celonoèní spánek (Pace-Schott et al., 2012) i krátký spánek tìsnì po terapii (Kleim et al., 2014) zvyšuje terapeutický efekt zamìøený na snížení fobického strachu z pavoukù. U zvíøat je trénink vyhasnutí spojen s nárùstem ponto-genikulo-okcipitálních vln (PGO), které jsou považovány za neurální korelát rychlých oèních pohybù bìhem REM spánku (Landmann et al., 2015). Jejich farmakologické podpoøení (napø. agonisty M1 acetylcholinového receptoru Nissen et al., 2006) by proto také mohlo zvýšit úèinnost expozièní terapie u PTSD. Poznatky o úloze spánku pøi konsolidaci pamìti lze použít i pro cílené ovlivòování elektrofyziologické aktivity mozku bìhem spánku za úèelem posílení pamìti. Stimulace aś už transkraniální elektrická (Marshall et al., 2006; Binder et al., 2014), nebo sluchová (Ngo et al., 2013), která posiluje pomalé vlny, vede k posílení konsolidace pamìti. U PTSD by tímto zpùsobem mohlo být možno podpoøit rekonsolidaci deklarativní pamìti po jejím vybavení bìhem expozièní terapie a analogicky, vzhledem k tomu, že konsolidace emoèní pamìti koreluje s nárùstem théta aktivity bìhem REM spánku (Nissida et al., 2009), podpoøit také konsolidaci terapeuticky žádoucí emoèní pamìti. Závìr Poruchy spánku hrají významnou roli v etiologii PTSD i v udržování jejích pøíznakù. Podílejí se na udržování stresové reakce a stavu zvýšeného nabuzení, na narušení emoèního zpracování i na zmìnách v konsolidaci pamìti. Recentní animální model PTSD považuje za klíèový pøíznak PTSD abnormality pamìti pro traumatickou událost, které zahrnují 39

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 20 2016 ÈÍS LO 1 amnézii èi hypomnézii pro kontext traumatické události a zároveò hypermnézii pro senzorické podnìty pøítomné bìhem traumatické události. Optimalizace kvality spánku u pacientù s PTSD stejnì jako cílené intervence zamìøené na podporu konsolidace žádoucího uèení získaného bìhem expozièní terapie by mohly facilitovat adekvátní zpracování traumatu. Tato publikace vznikla v rámci projektu Národní ústav duševního zdraví (NUDZ), registraèní èíslo ED2.1.00/03.0078, financovaného z Evropského fondu pro regionální rozvoj a projektu èíslo LO1611 za finanèní podpory MŠMT v rámci programu NPU I. Vzdìlávání Institucionální podporu pro Fyziologický ústav AV ÈR poskytl RVO: 67985823, pro NUDZ MZ ÈR RVO Národní ústav duševního zdraví NUDZ, IÈ: 00023752. RNDr. Eduard Kelemen, Ph.D. PhDr. Jana Kopøivová, Ph.D. Národní ústav duševního zdraví Topolová 748 250 67 Klecany e-mail: eduard.kelemen@nudz.cz jana.koprivova@nudz.cz LITERATURA American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5 th ed. American Psychiatric Publishing, 2013. Barnes DC, Wilson DA. Slow-wave sleep-imposed replay modulates both strength and precision of memory. J Neurosci 2014; 34: 5134 5142. Bendor D, Wilson MA. Biasing the content of hippocampal replay during sleep. Nat Neurosci 2012; 15(10): 1439 1444. Binder S, Berg K, Gasca F, et al. Transcranial slow oscillation stimulation during sleep enhances memory consolidation in rats. Brain Stimul 2014; 7(4): 508 515. Desmedt A, Marighetto A, Piazza PV. Abnormal Fear Memory as a Model for Posttraumatic Stress Disorder. Biol Psychiatry 2015; 78(5): 290 297. Diekelmann S, Born J. Cueing fear memory during sleep--to extinguish or to enhance fear? Sleep 2015; 38(3): 337 339. Diekelmann S, Born J. The memory function of sleep. Nat Rev Neurosci 2010; 11(2): 114 126. Ebbinghaus H. Über das Gedächtnis: Untersuchungen zur experimentellen Psychologie. Leipzig: Duncker & Humblot, 1885. Eschenko O, Moelle M, Born J, Sara SJ. Elevated sleep spindle density after learning or after retrieval in rats. J Neurosci 2006; 26(50): 12914 12920. Eschenko O, Ramadan W, Mölle M, et al. Sustained increase in hippocampal sharp-wave riple activity during slow-wave sleep after learning. Learn Mem 2008; 15(4): 222 228. Geracioti Jr TD, Baker DG, Ekhator NN, et al. CSF norepinephrine concentrations in posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 2001; 158(8): 1227 1230. Giuditta A. Sleep memory processing: the sequential hypothesis. Front Syst Neurosci 2014; 8: 219. doi: 10.3389/fnsys.2014.00219. ecollection 2014 Goldstein AN, Walker MP. The role of sleep in emotional brain function. Annu Rev Clin Psychol 2014; 10: 679 708. Groch S, Wilhelm I, Diekelmann S, Born J. The role of REM sleep in the processing of emotional memories: evidence from behavior and eventrelated responses. Neurobiol Learn Mem 2013; 99: 1 9. Hauner KK, Howard JD, Zelano C, Gottfried JA. Stimulus-specific enhancement of fear extinction during slow-wave sleep. Nat Neurosci 2013; 16(11): 1553 1555. He J, Sun HQ, Li SX, et al. Effect of conditioned stimulus exposure during slow wave sleep on fear memory extinction in humans. Sleep 2015; 38: 423 431. Heinrichs SC, Koob GF. Corticotropin-releasing factor in brain: a role in activation, arousal, and affect regulation. J Pharmacol Exp Ther 2004; 311(2): 427 440. Huber R, Ghilardi MF, Massimini M, Tononi G. Local sleep and learning. Nature 2004; 430(6995): 78 81. Hughes KC, Shin LM. Functional neuroimaging studies of post-traumatic stress disorder. Expert Rev Neurother 2011; 11(2): 275 285. Hutchison IC, Rathore S. The role of REM sleep theta activity in emotional memory. Front Psychol 2015; 6: 1439. Ji D, Wilson MA. Coordinated memory replay in the visual cortex and hippocampus during sleep. Nat Neurosci 2007; 10(1): 100 107. Kaouane N, Porte Y, Vallée M, et al. Glucocorticoids can induce PTSDlike memory impairments in mice. Science 2012; 335(6075): 1510 1513. Kelemen E, Bahrendt M, Born J, Inostroza M. Hippocampal corticosterone impairs memory consolidation during sleep but improves consolidation in the wake state. Hippocampus 2014; 24(5): 510 515. Kleim B, Wilhelm FH, Temp L, et al. Sleep enhances exposure therapy. Psychol Med 2014; 44(7): 1511 1519. Landmann N, Kuhn M, Maier JG, et al. REM sleep and memory reorganization: Potential relevance for psychiatry and psychotherapy. Neurobiol Learn Mem 2015; 122: 28 40. Layton B, Krikorian R. Memory mechanisms in posttraumatic stress disorder. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2002; 14(3): 254 261. Lee AK, Wilson MA. Memory of sequential experience in the hippocampus during slow wave sleep. Neuron 2002; 36(6): 1183 1194. Lopresto D, Schipper P, Homberg JR. Neural circuits and mechanisms involved in fear generalization: Implications for the pathophysiology and treatment of posttraumatic stress disorder. Neurosci Biobehav Rev 2015; 60: 31 42. Marshall L, Helgadóttir H, Mölle M, Born J. Boosting slow oscillations during sleep potentiates memory. Nature 2006; 444(7119): 610 613. Michopoulos V, Norrholm SD, Jovanovic T. Diagnostic Biomarkers for Posttraumatic Stress Disorder: Promising Horizons from Translational Neuroscience Research. Biol Psychiatry 2015; 78(5): 344 353. Mölle M, Marshall L, Gais S, Born J. Learning increases human electroencephalographic coherence during subsequent slow sleep oscillations. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101(38): 13963 13968. Muller RU, Kubie JL, Ranck JB Jr. Spatial firing patterns of hippocampal complex spike cells in a fixed environment. J Neurosci 1987; 7(7): 1935 1950. Ngo HV, Martinetz T, Born J, Mölle M. Auditory closed-loop stimulation of the sleep slow oscillation enhances memory. Neuron 2013; 78(3): 545 553. Nishida M, Pearsall J, Buckner RL, Walker MP. REM sleep, prefrontal theta, and the consolidation of human emotional memory. Cereb Cortex 2009; 19(5): 1158 1166. Nissen C, Nofzinger EA, Feige B, et al. Differential effects of the muscarinic M1 receptor agonist RS-86 and the acetylcholine-esterase inhibitor donepezil on REM sleep regulation in healthy volunteers. Neuropsychopharmacology 2006; 31(6): 1294 1300. 40

Vzdìlávání PSYCHIATRIE ROÈNÍK 20 2016 ÈÍS LO 1 O Keefe J, Dostrovsky J. The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat. Brain Res 1971; 34(1): 171 175. O Doherty DC, Chitty KM, Saddiqui S, et al. A systematic review and meta-analysis of magnetic resonance imaging measurement of structural volumes in posttraumatic stress disorder. Psychiatry Res 2015; 232(1): 1 33. Oyanedel CN, Binder S, Kelemen E, et al. Role of slow oscillatory activity and slow wave sleep in consolidation of episodic-like memory in rats. Behav Brain Res 2014; 257: 126 130. Pace-Schott EF, Germain A, Milad MR. Sleep and REM sleep disturbance in the pathophysiology of PTSD: the role of extinction memory. Biol Mood Anxiety Disord 2015; 5: 3. doi 10.1186/s13587-015-0018-9. Pace-Schott EF, Verga PW, Bennett TS, Spencer RM. Sleep promotes consolidation and generalization of extinction learning in simulated exposure therapy for spider fear. J Psychiatr Res 2012; 46(8): 1036 1044. Parsons RG, Ressler KJ. Implications of memory modulation for posttraumaticstress and fear disorders. Nat Neurosci 2013; 16(2): 146 153. Pavlov I. Conditioned reflexes. London: Oxford University Press, 1927. Pigeon WR, Gallegos AM. Posttraumatic Stress Disorder and Sleep. Sleep Med Clin 2015; 10(1): 41 48. Plihal W, Born J. Effects of early and late nocturnal sleep on declarative and procedural memory. J Cogn Neurosci 1997; 9(4): 534 547. Rasch B, Born J. About sleep s role in memory. Physiol Rev 2013; 93(2): 681 766. Rasch B, Büchel C, Gais S, Born J. Odor cues during slow-wave sleep prompt declarative memory consolidation. Science 2007; 315(5817): 1426 1429. Ravassard P, Hamieh AM, Joseph MA, et al. REM Sleep-Dependent Bidirectional Regulation of Hippocampal-Based Emotional Memory and LTP. Cereb Cortex 2015; in press. Rolls A, Makam M, Kroeger D, et al. Sleep to forget: interference of fear memories during sleep. Mol Psychiatry 2013; 18: 1166 1170. Siapas AG, Wilson MA. Coordinated interactions between hippocampal ripples and cortical spindles during slow-wave sleep. Neuron 1998; 21(5): 1123 1128. Sirota A, Buzsáki G. Interaction between neocortical and hippocampal networks via slow oscillations. Thalamus Relat Syst 2005; 3(4): 245 259. Sirota A, Csicsvari J, Buhl D, Buzsáki G. Communication between neocortex and hippocampus during slep in rodents. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100(4): 2065 2069. Spoormaker VI, Schröter MS, Andrade KC, et al. Effects of rapid eye movement sleep deprivation on fear extinction recall and prediction error signaling. Hum Brain Mapp 2012; 33(10): 2362 2376. Spoormaker VI, Sturm A, Andrade KC, et al. The neural correlates and temporal sequence of the relationship between shock exposure, disturbed sleep and impaired consolidation of fear extinction. J Psychiatr Res 2010; 44(16): 1121 1128. Stickgold R, Whidbee D, Schirmer B, et al. Visual discrimination task improvement: A multi-step process occurring during sleep. J Cogn Neurosci 2000; 12(2): 246 254. Tamminen J, Lambon Ralph MA, Lewis PA. The role of sleep spindles and slow wave activity in integrating new information in semantic memory. J Neurosci 2013; 33(39): 15376 15381. Wagner U, Gais S, Born J. Emotional memory formation is enhanced across sleep intervals with high amounts of rapid eye movement sleep. Learn Mem 2001; 8(2):112 119. Wilhelm I, Wagner U, Born J. Opposite effects of cortisol on consolidation of temporal sequence memory during waking and sleep. J Cogn Neurosci 2011; 23(12): 3703 3712. Wilson MA, McNaughton BL. Reactivaton of hippocampal ensemble memories during sleep. Science 1994; 265(5172): 676 679. 41

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 20 2016 ÈÍS LO 1 Vzdìlávání Test 1. Vliv spánku na pamìś je: a) žádný b) spánek zejména posiluje konsolidaci pamìti c) spánek zejména tlumí konsolidaci pamìti d) spánek nìkdy tlumí a jindy posiluje konsolidaci 2. Mozková struktura zodpovìdná za zapamatování èasového a prostorového kontextu události je: a) hipokampus b) amygdala c) pøední korový lalok d) všechny tøi zmínìné struktury 3. Která fáze spánku ovlivòuje konsolidaci pamìti? a) pouze REM spánek b) pouze non-rem spánek c) REM spánek zlepšuje konsolidaci zejména epizodické pamìti a non-rem spánek konsolidaci zejména procedurální pamìti d) REM spánek zlepšuje konsolidaci zejména procedurální pamìti a non-rem spánek konsolidaci zejména epizodické pamìti 4. Konsolidaci pamìti bìhem spánku lze ovlivnit a) elektrickou nebo zvukovou stimulací pomalých vln b) smyslovými stimuly, které byly pøítomné bìhem uèení c) odpovìdi A i B jsou správné d) nelze ovlivnit 5. Hypomnézie pro kontext traumatické události a hypermnézie pro výrazné senzorické podnìty spojené s traumatickou událostí vede k: a) generalizaci strachové reakce a jejím projevùm mimo pùvodní kontext traumatického zážitku b) utlumení strachové reakce c) nemá vliv na projevy strachové reakce d) rychlejší habituaci 6. Poruchy spánku u posttraumatické stresové poruchy zahrnují: a) pouze noèní mùry b) pouze nespavost c) nejèastìji nespavost a èasto také noèní mùry d) vìtšinou pouze hypersomnii 7. Poruchy spánku mohou: a) pøispìt k rozvoji PTSD b) pøispìt k rozvoji PTSD, pouze když se rozvinou v dùsledku traumatické události c) v etiologii PTSD nehrají žádnou roli, ale mohou negativnì ovlivòovat prùbìh PTSD d) v etiologii PTSD nehrají žádnou roli a neovlivòují prùbìh PTSD 8. Hlavními strukturami neurálního okruhu, který se podílí na podmiòování strachu, jsou: a) amygdala, hipokampus a mediální prefrontální kortex b) amygdala, hipokampus a orbitofrontální kortex c) amygdala, pøední cingulum a orbitofrontální kortex d) pouze amygdala a mediální prefrontální kortex 9. Vyhasínání (extinkce) je: a) zapomínání, které vyžaduje spánek b) zapomínání, které nevyžaduje spánek c) nové uèení, které vyžaduje konsolidaci d) nové uèení, které nevyžaduje konsolidaci 10. Výzkumy ukázaly, že konsolidace extinkèního uèení pøi expozièní terapii: a) mùže být podpoøena následným celonoèním spánkem b) mùže být podpoøena následným krátkým spánkem c) odpovìdi A i B jsou správné d) zùstává spánkem neovlivnìna Odpovìdi na testové otázky mohou ètenáøi zasílat s oznaèením CME test na adresu: Psychiatrická klinika FN, Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové, faxem 495 833 041 nebo e-mailem: bryknarovam@lfhk.cuni.cz do 18. 5. 2016. Pøi minimálnì 80 % správných odpovìdí bude respondentùm zasláno potvrzení o získání kreditu v rámci projektu celoživotního vzdìlávání. Správné odpovìdi z èísla 4/2015: 1c, 2b, 3c, 4c, 5b, 6c, 7a, 8c, 9c, 10b. 42