Identifikace souvislosti vychytávání 18 FDG PET s mírou symptomatologie u panické poruchy Identification of Relation Between Uptake of 18 FDG PET and Severity of Symptomatology in Panic Disorder Beata Pašková, Ján Praško, Jiří Horáček, Richard Záleský, Miloslav Kopeček, Lucie Škrdlantová, Otakar Bělohlávek 1 Centrum neuropsychiatrických studií Psychiatrické centrum Praha 1 PET centrum Nemocnice Na Homolce, Praha 3. LF UK Praha SOUHRN Do současnosti bylo publikováno několik prací zabývajících se zobrazovacími metodami při určování neurobiologických korelátů panické poruchy (PP). Naším cílem bylo zjistit, zda míra symptomatologie souvisí se změnami regionálního metabolizmu mozku u pacientů s PP v klidovém stavu. Metodika: Metabolizmus mozku byl měřen pomocí 18 F-deoxyglukózy ( 18 FDG) pozitronovou emisní tomografií (PET). Psychopatologie byla hodnocena specifickou posuzovací škálou pro panickou poruchu Panic Disorder Severity Scale (PDSS). Data byla analyzována pomocí statistického parametrického mapování za využití softwaru SPM99. Výsledky: U pacientů s panickou poruchou byla zjištěna pozitivní korelace (p = 0,001, nekorigovaná) mezi tíží symptomatologie (PDSS) a intenzitou vychytávání 18 FDG v pravé fronto-temporální kůře. Diskuze: Fronto-temporální abnormity byly detekovány i v předchozích studiích. Tyto oblasti se tak zdají jako kandidátní oblasti pro léčebný zásah repetitivní transkraniální magnetickou stimulací (rtms). Pozitivní korelace mezi metabolizmem a intenzitou příznaků naznačuje, že by bylo vhodné použít nízkých frekvencí rtms, které snižují metabolizmus v místě aplikace. Klíčová slova: panická porucha, zobrazovací metody, metabolizmus mozku, PET, PDSS, rtms SUMMARY Several papers on imaging methods in Panic disorder (PP) were published recently. In our study we tested symptomatology rate in correlation with regional metabolic changes in patients with PP in rest conditions. Method: Brain metabolism was measured by the use of 18 F-deoxyglucose ( 18 FDG) positrone emission tomography (PET). Psychopathology was measured by specific rating scale for panic disorder Panic Disorder Severity Scale (PDSS). Data were analysed by sofware for statistic parametric mapping (SPM99). Results: Positive correlation (p = 0.001, uncorrected) between severity of symptoms and intensity of 18 FDG uptake was detected. Conclusions: Frontotemporal abnomalities were also detected in previous studies. These areas seem to be possible candidate locations for repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms). Positive correlation beetween metabolism and intenstity of symptoms suggest further application of low frequency rtms, which decrease metabolism in the area of administration. Key words: panic disorder, imaging, brain metabolism, PET, PDSS, rtms
Pašková B, Praško J, Horáček J, Záleský R, Kopeček M, Škrdlantová L, Bělohlávek O. Identifikace souvislosti vychytávání 18 FDG PET s mírou symptomatologie u panické poruchy. Psychiatrie 2003;7(Suppl.3):6 9. Úvod Panická porucha je definována spontánními záchvaty masivní úzkosti paniky spojené s intenzivním strachem a somatickými příznaky. V experimentu lze panickou ataku navodit psychogenně (např. hyperventilací) nebo chemicky. Používají se infuze, např. laktátu, yohimbinu, kofeinu nebo cholecystokininu-4. V současné době existuje více odlišných pohledů na etiopatogenezi panické poruchy. Jedním z nich je hledisko biologické psychiatrie, jiný pohled pak nabízí např. psychosociální model či teorie učení. Pro biologický pohled mohou svědčit provokační studie s panikogeny, ucelené neurochemické hypotézy o patofyziologii panické poruchy, dále pak i nálezy získané pozitronovou emisní tomografií (PET) a jednofotonovou emisní počítačovou tomografií (SPECT). Nepřímým důkazem může být úprava stavu při léčbě antidepresivy a benzodiazepiny. Strukturální zobrazovací metody, např. magnetická rezonance (MRI), u pacientů s panickou poruchou ukazují na abnormality typu atrofie v temporálních lalocích (Fontaine et al., 1990). Funkční zobrazovací metody ukazují na klidové i laktátem indukované abnormality v perfuzi i metabolizmu prefrontální kůry a parahipokampální oblasti ve srovnání se zdravými kontrolami (Bisaga et al., 1998). Receptorové PET i SPECT studie z posledních let ukázaly snížené vychytávání radioligandu vázajícího se k benzodiazepinovým receptorům v oblasti frontální a temporální kůry a v hipokampu (Bremner et al., 2000; Kaschka et al., 1995; Malizia et al., 1998). Přehled nejdůležitějších studií zobrazovacích metod u panické poruchy uvádí tabulka 1. Cílem naší práce bylo ověřit vztah mezi intenzitou panické poruchy a vychytáváním 18 FDG v oblastech frontálního a temporálního laloku, které jsou nejčastěji identifikovány jako oblasti s narušenou neuronální aktivitou. Dalším cílem bylo vytvořit teoretický rámec (nalezení cílových oblastí a jejich charakteristik) pro léčebný zásah pomocí repetitivní transkraniální stimulace (rtms).
Metodika Do studie byli zařazeni pacienti s diagnózou panické poruchy (n = 10) diagnostikovaní podle MKN-10 (demografická data viz tab. 2). Většina pacientů byla hospitalizována v Psychiatrickém centru Praha nebo navštěvovala Denní sanatorium PCP. Nemocní byli v době vyšetření léčeni stabilní dávkou antidepresiv ze skupiny zpětného vychytávání serotoninu nebo byli bez medikace. Většina pacientů (n = 8) byla vyšetřena dvakrát s odstupem 12 týdnů a výsledky obou vyšetření byly zavzaty do hodnocení. PET vyšetření probíhalo v PET centru Nemocnice Na Homolce. Před PET vyšetřením podepsali pacienti informovaný souhlas. Studie byla schválena lokální etickou komisí. K určení míry symptomatologie byla použita specifická posuzovací škála pro panickou poruchu Panic Disorder Severity Scale (PDSS) (Shear et al., 1997). Tato stupnice je určena pro dospělé pacienty s panickou poruchou a hodnotí počet atak, příznaky, jejich intenzitu, anticipační úzkost a vyhýbavé chování. Škálování bylo provedeno 0 7 dní před PET vyšetřením. PET vyšetření Při vyšetření byla pacientům nalačno v 7:30 h i.v. aplikována 18 FDG v dávce 3 MBq/kg. Následně setrval nemocný 30 min v klidu vleže ve zšeřelé místnosti a poté bylo zahájeno snímání na PET skeneru ECAT EXACT 922 (CTI/Siemens). Tento postup odpovídá podmínkám tzv. REST stavu (REST-Random Episodic Silent Thinking, Andreasen et al., 1995). Snímání bylo provedeno transmisním skenerem (10 min, ve 2D modu) pro korekci absorpce záření. Emisní sken byl snímán 15 min ve 3D modu. Data byla rekonstruována metodou OS-EM do matice 128 128, řezy byly prováděny po 3,38 mm. Analýza dat Data byla analyzována pomocí statistického parametrického mapování za využití softwaru SPM99. Všechna PET data byla normalizována a transformována do standardního stereotaktického prostoru. Kovariace mezi 18 FDG PET a psychopatologií byla provedena na základě voxel-to-voxel analýzy a celkový skór PDSS byl použit jako vysvětlující proměnná. Výsledky byly hodnoceny na hladině významnosti p Ł 0,001 bez použití korekce pro mnohočetná srovnání. Výsledky Celkový skór PDSS predikoval metabolizmus (vychytávání 18 FDG) v oblasti pravého středního, dolního a horního frontálního gyru, pravého gyrus cinguli, dolního parietálního gyru a horního a středního temporálního gyru. Na levé straně byla zjištěna korelace s dolním a středním frontálním gyrem, oblastí precunea a insuly (tab. 3 a obr. 1). Vyšetření bylo pacienty velmi dobře tolerováno a nebyl popsán žádný panický záchvat během vlastního vyšetření.
Diskuze V naší studii jsme zjistili pozitivní korelaci mezi tíží symptomatologie (PDSS) a klidovou intenzitou vychytávání 18 FDG v levé a především v pravé fronto-temporální kůře. Tento nález naznačuje, že i během klidového vyšetření, kdy není bezprostředně přítomen záchvat úzkosti, je aktivita oblastí spojených
s panickou poruchou zvýšená. Poslední studie naznačují, že vychytávání 18 FDG odráží především aktivitu glutamátergních (Magistretti a Pellerin, 1999; Pfund et al., 2000), tedy excitačních neuronů. Ve spojení s nálezy sníženého výskytu benzodiazepinových receptorů ve frontální a temporální kůře a v hipokampu a terapeutickým efektem agonistů benzodiazepinových receptorů, které zvyšují aktivitu GABA tedy inhibičních neuronů, se nám nález na PET zdá odpovídající. Klinický význam naší studie spočívá především v nálezu vztahu mezi metabolizmem pravé frontotemporální oblasti a tíží symptomatologie. Na základě našich a literárních nálezů lze uvažovat o pravé frontotemporální kůře jako o možné cílové oblasti pro cílenou modulaci neuronální aktivity pomocí repetitivní transkraniální stimulace (rtms). Metoda rtms je založena na aplikaci pulzního magnetického pole generovaného cívkou přiloženou na povrch hlavy. Konečným efektem je indukce elektrického potenciálu, která vede k depolarizaci neuronů (Post a Keck, 2001). Cílem rtms je přímá stimulace nebo inhibice mozkové kůry do vzdálenosti cca 2 3 cm od cívky. Dosud byl u pacientů s panickou poruchou stimulován pouze levý dorzolaterální prefrontální kortex (Zwanger et al., 2002), pravděpodobně proto, že stimulace této oblasti je úspěšná v léčbě deprese, která se často vyskytuje spolu s úzkostnými příznaky a antidepresiva ze skupiny zpětného vychytávání serotoninu se úspěšně používají i v léčbě panické poruchy. Pozitivní korelace mezi metabolizmem a intenzitou příznaků naznačuje, že by bylo vhodné použít nízkých frekvencí rtms, které snižují metabolizmus v místě aplikace a pravděpodobně posilují inhibiční neurotransmisi (Hoffman a Cavus, 2002). Metodickým nedostatkem naší studie je použití nekorigovaných p-hodnot v analýze SPM99 a naše nálezy vyžadují verifikaci na větším souboru nemocných. Část pacientů užívala medikaci, což by mohlo být faktorem, který výsledky mírně zkreslí. Z klinického hlediska však nemocní, kteří podstoupí terapii rtms, budou medikováni a z tohoto pohledu je naše exploratorní analýza terapeuticky významná. Tato práce byla podpořena projektem CNS LN00B122 MŠMT ČR. MUDr. Beata Pašková Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 LITERATURA Andreasen NC, O Leary DS, Cizadlo T et al. Remembering the past: two facets of episodic memory explored with positron emission tomography. Am J Psychiatry 1995;152:1576 1585. Bisaga A, Katz JL, Antonini A, Wright E, Margouleff C, Gorman JM, Eidelberg D. Cerebral glucose metabolism in women with panic disorder. Am J Psychiatry 1998;155:1178 1183. Boshuisen ML, Ter Horst GJ, Paans AM, Reinders AA, den Boer JA. rcbf differences between panic disorder patients and control subjects during anticipatory anxiety and rest. Biol Psychiatry 2002;52(2):126 135. Bremner JD, Innis RB, White T, Fujita M, Silbersweig D, Goddard AW, Staib L, Stern E, Cappiello A, Woods S, Baldwin R, Charney DS. SPECT [I-123]iomazenil measurement of the benzodiazepine receptor in panic disorder. Biol Psychiatry 2000;47:96 106. De Cristofaro MTR, Sessarego A, Pupi A, Biondi F, Faravelli C. Brain perfusion in drug naive, lactate sensitive panic patients: A SPECT study. Biol Psychiatry 1993;33:505 512.
Fontaine R, Breton G, Dery R et al. Temporal lobe abnormalities in panic disorder: an MRI study. Biol Psychiatry 1990;27:304 310. Hoffman RE, Cavus I. Slow transcranial magnetic stimulation, long-term depotentiation, and brain hyperexcitability disorders. Am J Psychiatry 2002;159(7):1093 1102. Kaschka W, Feistel H, Ebert D. Reduced benzodiazepine receptor binding in panic disorders measured by iomazenil SPECT. J Psychiatr Res 1995;29:427 434. Magistretti PJ, Pellerin L. Cellular mechanisms of brain energy metabolism and their relevance to functional brain imaging. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1999;354(1387):1155 1163. Malizia AL, Cunningham VJ, Bell CJ, Liddle PF, Jones T, Nutt DJ. Decreased brain GABA(A)-benzodiazepine receptor binding in panic disorder: preliminary results from a quantitative PET study. Arch Gen Psychiatry 1998;55:715 720. Nordahl TE, Semple WE, Gross M, Mellman TA, Stein MB, Goyer P, King AC, Uhde TW, Cohen RM. Cerebral glucose metabolic differences in paitents with panic disorder. Neuropsychopharmacology 1990;3:261 270. Nordahl TE, Stein MB, Benkelfat C, Semple WE, Andresaon P, Zametkin A, Uhde TW, Cohen RM. Regional cerebral asymmetries in an independent group of patients with panic disorder. Biol Psychiatry 1998;44:998 1006. Pfund Z, Chugani DC, Juhasz C, Muzik O, Chugani HT, Wilds IB, Seraji-Bozorgzad N, Moore GJ. Evidence for coupling between glucose metabolism and glutamate cycling using FDG PET and 1H magnetic resonance spectroscopy in patients with epilepsy. J Cereb Blood Flow Metab 2000;20(5):871 878. Post A, Keck ME. Transcranial magnetic stimulation as a therapeutic tool in psychiatry: what do we know about the neurobiological mechanisms? J Psychiatr Res 2001;35(4):193 215. Review. Reiman EM, Nintun MA, Raichle ME et al. Neuronatomical correlates of a lactate induced anxiety attack. Arch Gen Psychiatry 1989;46:493 500. Reiman EM, Raichle ME, Robbins E, Butler FK, Herscovtich P, Fox P, Perlmutter J. The application of positron emission tomography to the study of panic disorder. Am J Psychiatry 1986;143:469 477. Shear MK, Brown TA, Barlow DH et al. Multicenter collaborative panic disorder severity scale. Am J Psychiatry 1997;154:1571 1575. Stewart RS, Devous MD, Rush JA, Lane L, Bonte FJ. Cerebral blood flow changes during sodium-lactateinduced panic attacks. Am J Psychiatry 1988;145:442 449. Sudar MK, Brown TA, Barlow DH, Money R, Sholomskas DE, Woods SW, Gorman JM, Papp LA. Multicenter collaborative Panic Disorder Severity Scale. Am J Psychiatry 1997;154:1571 1575. Zwanger P, Minov C, Ella R, Schülle C, Baghai T, Möller H-J, Rupprecht R, Padberg F. Transcranial magnetic stimulation for panic. Am J Psychiatry 2002;159:315 316.