REFERÁTOVÝ VÝBĚR Z REVMATOLOGIE č. 3/2003 Odborný redaktor: Prof. Mudr. Robert Bardfeld, CSc. Vydává: Národní lékařská knihovna, Sokolská 54, 121 32 Praha 2 ISSN 1214-5068 Svazek 43 Literární a technická redakce: publikační oddělení NLK tel. 296 181 802 Do čísla 3/2003 přispěli: Prof. MUDr. R. Bardfeld, CSc. MUDr. L. Kusá MUDr. J. Šišková Seznam excerpovaných časopisů Expert Opinion on Investigational Drugs Journal of Bone and Mineral Research Journal of Rheumatology New England Journal of Medicine Expert Opin.investig.Drugs J.bone and min.res. J.Rheum. New Engl.J.Med. Obsah: Referáty ze zahraniční literatury Přehledné články
Systematické roztřídění referátů A. Klinika 1. Revmatoidní artritida 2. Juvenilní chronická artritida 3. Reaktivní artritidy, revmatická horečka 4. Séronegativní spondartritidy, ankylozující spondylitida 5. Infekční a jiné artritidy 6. Dna a jiné krystalické artropatie 7. Osteoartróza kloubů a páteře 8. Difuzní choroby pojiva, systémové vaskulitidy 9. Nemoci svalstva 10. Nemoci kostí, osteoporóza 11. Mimokloubní revmatismus, fibromyalgie B. Etiopatogeneze C. Diagnostika D. Laboratorní výsledky 1. Imunologie, sérologie 2. Hematologie, morfologie 3. Biochemie 4. Rtg a jiné zobrazovací metody 5. Kloubní tekutiny 6. Experimentální studie E. Terapie 1. Analgetika 2. Nesteroidní antirevmatika 3. Léky modifikující chorobu (DMARDs) 4. Kortizonoidy 5. Farmakoterapie dny a hyperurikemie 6. Farmakoterapie osteoporózy 7. Ostatní farmakoterapie (SYSADOA) 8. Imunoterapie 9. Lokální terapie (intraartikulární injekce, masti, gely) 10. Fyzikální terapie a rehabilitace 11. Revmatochirurgie 12. Různé
R E F E R Á T Y A. KLINIKA 2. Juvenilní chronická artritida 12 OEN, K., MALLESON, P.N., CABRAL, D.A. a ost.: Rané činitelé předpovídající dlouhodobý výsledek u nemocných juvenilní revmatoidní artritidou: vztahy specifické pro podskupiny. /Early predictors of longterm outcome in patients with juvenile rheumatoid arthritis: Subset-specific correlations./ J.Rheum., 30, 2003, č. 3, s. 585-593. Schopnost předpovídat následky nemoci u dětí s chronickou artritidou je důležitým pomocníkem při volbě léčebných způsobů. Je však málo známo o faktorech, které předpovídají výsledek. Nejužitečnějšími prediktory se jeví ty, které se prokazují brzy v průběhu nemoci. Autoři zkoumali korelace dlouhodobého kloubního postižení a charakteristiky přítomné při nebo brzy po začátku onemocnění v multicentrické skupině nemocných juvenilní revmatoidní artritidou (JRA). Vyhodnocovali subtyp podle začátku nemoci, demografické a sérologické charakteristiky, HLA alely a radiografické známky poškození během prvních dvou let po začátku. Určovali také, zda jisté proměnlivé vlivy by mohly modifikovat subtyp podle začátku, nebo zda by na druhé straně prediktivní proměnné se mohly lišit mezi subtypy. Prolongovaná aktivní nemoc je sama o sobě nežádoucím výsledkem a má být považována za intervenující proměnnou, neboť jiná omezení jako neschopnost nebo poškození kloubu se mohou zvětšovat tak, jak narůstá trvání aktivní artritidy. Z těchto příčin je nutno brát v úvahu jak neschopnost, tak trvání aktivní nemoci, aby se docílilo ucelenějšího pochopení možných prediktorů dlouhodobého kloubního postižení. Do práce byli vybráni pacienti starší než 8 let věku, se začátkem artritidy víc než 5 let před zahájením studie. Bylo shromážděno množství dat od 393 pacientů. Byla provedena analýza pro celou skupinu a pro každý subtyp podle začátku. Výsledky ukázaly korelaci mužského pohlaví s horší neschopností při systémovém začátku JRA, ale menší neschopnost u RF-negativní JRA a kratší trvání aktivní nemoci při RF-pozitivním
JRA s polyartikulárním začátkem. Pozitivní antinukleární protilátky korelovaly s déle trvající aktivní nemocí u pacientů s pauciartikulárním začátkem JRA. Nižší věk při začátku předpovídal delší trvání aktivní nemoci při pauciartikulárním a RF-negativním polyartikulárním začátku JRA a menší trvání aktivní nemoci při systémovém začátku JRA. RASE (revmatoidní artritida sdružená se sdíleným epitopem) korelovala s menší neschopností při systémové JRA. Nebylo však korelace s konečným stavem u pacientů s RFpozitivní polyartikulární JRA. Autoři uzavírají konstatováním, že proměnné předpovídající dlouhodobý výsledek při JRA jsou specifické pro každý subtyp podle začátku nemoci. Nejdůležitějšími ranými prediktory byly věk při začátku nemoci a pohlaví pacienta. RASE se může sdružovat s příznivějším výsledkem při systémovém začátku nemoci. Bardfeld D. LABORATORNÍ VÝSLEDKY 4. Rtg a jiné zobrazovací metody 13 BLACK, A.J., REID, R., REID, D.M. a ost.: Vliv těhotenství na kostní minerální denzitu a biochemické markery kostního obratu u pacientky s juvenilní idiopatickou osteoporózou. Kazuistika. /Effect of pregnancy on bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in a patient with juvenile idiopathic osteoporosis. Case report./ J.Bone Miner.Res., 18, 2003, č. 1, s. 167-171. Osteoporotické zlomeniny přicházejí vzácně během normálního těhotenství u člověka. Nedávná vyšetřování těhotných žen zahrnující biopsii vzorků kosti ukazovala na dvě fáze kostního obratu s resorpcí kosti hlavně v raném těhotenství a s formací kosti hlavně v pozdní graviditě. Nástup biochemických markerů kostního obratu učinil takové studie méně invazivními a kostní markery máme k měření jak kostní formace, tak resorpce. Tyto markery byly potvrzeny v četných klinických studiích. Duální energetická rentgenová absorpciometrie (DXA) byla přijata jako nejužitečnější měření kostní minerální denzity
(BMD). Je možné měřit kostní denzitu jak na axiálních, tak na periferních místech jako na předloktí pomocí této technologie. Juvenilní idiopatická osteoporóza (JIO) je vzácná nemoc, která se projevuje frakturami obratlů v bezprostředním prepubertálním věku; obyčejně se pozoruje uzdravení. Autoři podávají zprávu o 19leté těhotné ženě, u které byla dříve diagnostikována JIO. Utrpěla tři fraktury obratlů ve třetím trimestru těhotenství. Porodila císařským řezem v 38. týdnu gravidity. Během těhotenství se snížila spinální kostní minerální denzita o 25 %, na kyčlích o 10 % a na předloktí o 3 %. Markery kostní resorpce, volný pyridinolin a deoxypyridinolin (fpyd a fdpd) vzrostly během těhotenství. Markery kostní formace, pro kost specifická alkalická fosfatáza (BSAP), vzrostla během třetího trimestru. Hormon paratyreoidey (PTH) se měřil dvěma metodami, aby se určil možný vliv PTH fragmentů. PTH (1-84 - Roche) vykázal malou změnu během gravidity, zatímco pomocí Nicholsovy soupravy [(1-84) a (7-84) PTH fragmentu] se ukázal vzestup paralelně se změnami kostní resorpce. Kostní obrat této mladé ženy vykázal přehnanou odpověď na těhotenství s kostní resorpcí, která převyšovala kostní tvorbu. Fragmenty PTH mohly do jisté míry zprostředkovat tento efekt. Autoři uzavírají práci tak, že 19letá dívka s předcházející anamnézou JIO prodělala těhotenství a porod zdravého děvčete. Graviditu provázel výrazný úbytek BMD a potom došlo ke zmenšení tělesné výšky a ke změně postavy, což zavinily zlomeniny obratlů, a měla pak velké bolesti v zádech. Vysoký kostní obrat byl přítomen jak před, tak i po graviditě. Bardfeld E. TERAPIE 9. Lokální terapie (intraartikulární injekce, masti, gely) 14 UZIEL, Y., BERKOVITCH, M., GAZARIAN, M. a ost.: Zhodnocení krému s eutektickým lidocainem/pilocainem (EMLA ) aplikovaného pro injekci steroidu do kloubu u dětí s juvenilní revmatoidní artritidou: dvojslepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. /Evaluation of eutectic Lidocaine/Prilocaine cream (EMLA ) for steroid joint injection in children with juvenile rheumatoid arthritis: A double blind,
randomized, placebo controlled trial./ J.Rheum., 30, 2003, č. 3, s. 594-596. Intraartikulární terapie s kortikosteroidy se velmi rozšířila za účelem zvládnutí zánětu kloubu u dětí s juvenilní revmatoidní artritidou (JRA). Avšak zavedení jehly a následující injekce steroidu do kloubu může být bolestivá a stresující, zvláště u malých dětí. Jelikož nemocní JRA mohou potřebovat opakované injekce, bezbolestný postup by usnadnil péči o pacienta. Proto u malých pacientů se prováděla artrocentéza v celkové anestezii, nebo byli tlumeni medikamenty typu propofolu nebo midazolamu, aby se zmenšila úzkost a bolest spojená se zákrokem. U větších dětí obvykle nebylo zapotřebí hluboké anestezie a může se jim, nebo ani nemusí, dávat lokální anestetikum před zavedením jehly. Účelem této práce bylo zhodnotit účinek krému s eutektickým lidocainem/prilocainem (EMLA ) ke zmenšení bolesti související s injekcí steroidu do kloubu u dětí s juvenilní artritidou. Šlo o randomizovanou, dvouslepou, placebem kontrolovanou paralelní studii. Bylo do ní náhodně zařazeno 31 dětí ve věku 8-18 roků, které byly indikovány k intraartikulární injekci do kolene. Děti byly náhodně rozděleny do dvou skupin a byl jim aplikován buď krém (2,5 g) s lidocainem/prilocainem, nebo krém s placebem na oblast injekce 60-90 minut před zákrokem. Pacienti určovali bolest, spojenou s předcházejícím zavedením jehly a následující injekcí steroidu, za použití 10cm vizuální analogové škály. Ukázalo se, že není významného rozdílu mezi skupinou 17 nemocných, kteří dostali krém lidocain/prilocain, a skupinou s placebovým krémem (14 pacientů), když udávali bolest po zavedení jehly nebo po injekci steroidu. Byla však tendence ke sdružení nižších středních skóre s bolestí při injekci steroidu u skupiny lidocain/prilocain při srovnání s placebovou skupinou. Autoři dělají závěr, že aplikace 2,5 g krému s lidocainem/prilocainem na 60-90 minut neměla statisticky významný analgetický efekt na bolest spojenou s injekcemi steroidů do kolen u dětí s juvenilní artritidou. Bardfeld 12. Různé
15 ASLI, B., WECHSLER, B., LEMAITRE, C.: Inhibice tumor necrosis faktoru α a ankylozující spondylitida. /Inhibition of tumor necrosis factor α and ankylosing spondylitis./ New Engl.J.Med., 348, 2003, č. 4, s. 359-361. V nedávných multicentrických pokusech se zjistilo, že 80 % nemocných aktivní ankylozující spondylitidou mělo dobrou odpověď na etanercept a podobné výsledky byly po infliximabu. Chybí však údaje o uveitidě. Nyní autoři referují o případu těžké uveitidy u 45letého muže, který se zlepšil po infliximabu.v r. 1986 byla u pacienta stanovena diagnóza HLA-B-27 pozitivní ankylozující spondylitida. Od r. 1993 měl rekurentní bilaterální přední uveitidu, která vedla k funkční slepotě pravého oka přes použití protizánětlivých léků včetně kortikosteroidů. V r. 1996 měl perzistující zánět kloubu a oka, byl léčen prednizonem a metotrexátem. Oboustranná uveitida však recidivovala. V r. 2001 byla tato léčba vysazena pro neúčinnost a alkoholickou hepatitidu. Pak dostával intravenózně cyklofosfamid, ale v r. 2002 po 6 pulzech cyklofosfamidu došlo k těžké uveitidě na levém oku se zhoršením zraku a cystoidním makulárním edémem. Následovaly tři pulzy metylprednizolonu a podávání infliximabu po dobu 8 týdnů. Cystoidní makulární edém se zmenšil, zrak se zlepšil a oční zánět ustoupil. Denní dávka prednizonu byla pravidelně a rychle redukována, aniž by došlo k relapsu. Tyto nálezy naznačují, že inhibitory tumor necrosis factoru α mohou být účinné v léčbě uveitidy sdružené s ankylozující spondylitidou. Je tomu tak obdobně jako při uveitidě asociované s Crohnovou nemocí nebo s Behçetovou chorobou, jak o tom bylo nedávno referováno. (V této souvislosti je vhodné upozornit na publikaci Reiff A., Takei S., Sadeghi S. a ost.: Etanercept therapy in children with treatment-resistant uveitis v Arthr. and Rheum., 2001, 44, s. 1411-1415.) Bardfeld 16 AGLE, M.L.A., ROSENKRANZ, M., LEHMAN, T.J.A.: Nové terapie pro ošetřování juvenilní revmatoidní artritidy (juvenilní idiopatické artritidy). /Novel therapies for the treatment of juvenile rheumatoid arthritis (juvenile idiopathic arthritis)./ Expert Opin.investig.Drugs, 12, 2003, č. 1, s. 19-28.
Většina dětí s juvenilní idiopatickou artritidou (JIA) odpovídá dobře na konvenční terapii. Avšak některé děti mají agresivnější průběh nemoci a bývají rezistentnější vůči standardnímu ošetřování. Pochopení imunopatogeneze JIA a příbuzných nemocí, které se zvětšilo během posledních 20 let, umožnilo významné terapeutické pokroky. V této zprávě autoři diskutují nedávno uvolněné léky, jakož i některé léčebné postupy, které jsou právě ve fázi vývoje. Biologické působky, jako anti-tnf a jiné inhibitory cytokinů, a ojedinělé léky, jako thalidomid, poskytují nové možnosti potlačit zánět u těžkých případů JIA se systémovým začátkem a docílit uspokojivého výsledku. Nejlepší terapie se musí zakládat na správném rozpoznání každého subtypu nemoci, na této odpovídající prognóze, jakož i na odpovědi na léčbu. Pauciartikulární začátek JIA je převážně snadno léčené onemocnění, které dobře odpovídá na NSAIDs. Promptní poznání této podskupiny je nutné, aby byla možná brzká intervence a minimalizace nebo prevence progrese nemoci. Při JIA s polyartikulárním začátkem je raná a agresivní intervence zahájena proto, aby udržela funkci a zabránila destrukci kosti a kloubu. Děti s JIA se systémovým začátkem mají velmi variabilní průběh nemoci. Optimální terapie je dosud nespolehlivá. V minulosti byla malá nabídka kromě kortikosteroidů pro děti s JIA se systémovým začátkem, která byla rezistentní vůči standardním lékům, jako NSAIDs a DMARDs. Nedávné pokroky v chápání molekulárních mechanismů a expresi cytokinů vedly k lepšímu dlouhodobému zvládání nemoci. Z NSAIDs používají dětští revmatologové všechny tyto léky, i když FDA schválila specificky pro děti jen kyselinu acetylsalicylovou, naproxen a ibuprofen. Nedávno byly použity u dětí selektivní inhibitory COX-2. Bezpečnost a účinnost rofecoxibu byla podrobně vylíčená ve formě abstraktu, kde se referuje o 21 dětech s JIA ve věku 2-5 let, které byly léčeny rofecoxibem v dávce 0,6 mg/kg/den. Existuje zpráva o jednom dítěti, u kterého se vyvinula pseudoporfyrie po celecoxibu. DMARDs hrají důležitou roli v moderní léčbě JIA. Pouze tři DMARDs se ukázaly jako účinné ve dvojslepých, placebem kontrolovaných studiích u dětí s JIA. Jsou to metotrexát (MTX), sulfasalazin a etanercept. MTX získal největší podporu v léčbě JIA.
Jelikož je poměrně toxický a vyžaduje pečlivé monitorování, je rezervován pro použití u dětí, které nereagovaly na NSAIDs. Autoři obvykle provádějí jaterní funkční testy co týden během prvých 3-6 týdnů a pak každý měsíc u všech dětí na MTX. Průběžné podávání kyseliny listové neblokuje jeho protizánětlivý efekt u RA a JIA. Studie dětí s JIA naznačují, že MTX podporuje rentgenové zlepšení a/nebo zpomaluje rtg progresi, jak bylo prokázáno na růstu karpálních kůstek. MTX je také užitečný při léčení nemocných uveitidou sdruženou s JIA. Je-li MTX používán v dávce 10-15 mg/m 2 /týden, bývají vedlejší účinky mírné. Suplementace kyselinou listovou snižuje frekvenci vedlejších účinků. Nedávná kolaborativní studie s podáváním vyšších dávek MTX nezjistila významnou výhodu zvýšení dávky z 15 na 30 mg/týden s.c. nad hranici 6 měsíců. MTX se ukázal jako vhodná dlouhodobá základní léčba pro dětí s progresivní JIA. Nové léky leflunomid a mycophenalat mofetil (MMF) se již začaly zkoumat z hlediska jejich vhodnosti při JIA. Podle zkušenosti autorů byl leflunomid prospěšný u dětí s polyartikulárním začátkem JIA, které neměly adekvátní odpověď na MTX. Nicméně jaterní toxicita zůstává významnou záležitostí a testy na funkci jater musí být pečlivě monitorovány, kdykoliv se použije leflunomidu. Pokud jde o MMF, jediná pediatrická studie neukázala, že by byl účinný v léčbě JIA, je však dobře snášen. Anti-TNF se ukázal účinným při polyartikulární JIA. Nejčastěji používaný je etanercept a infliximab. Roku 1998 ukázala první otevřená studie s etanerceptem při polyartikulární JIA významný terapeutický prospěch (0,4 mg na kg, s.c., 2x týdně). Nevyskytly se žádné vážné nežádoucí příznaky. Tyto výsledky potvrdila pozdější placebem kontrolovaná, randomizovaná, zaslepená studie. Etanercept se sdružoval se setrvávajícím klinickým zlepšením trvajícím přes rok bez následných vedlejších účinků. Jsou však zprávy o větších vzplanutích JIA po počáteční dobré odpovědi na etanercept u některých dětí se systémovým začátkem JIA. Infekce zůstává dlouhodobou starostí při prolongovaném podávání etanerceptu. Takže děti, které užívaly etanercept, mají větší riziko infekce, podstupují-li operaci a náhradu kloubu nebo jiné ortopedické vpravování implantátů. Dobré výsledky poskytla i kombinovaná terapie etanerceptem s MTX při JIA.
S infliximabem (3 mg/kg, i.v., každých 4-8 týdnů) byla provedena otevřená studie u těžké polyartikulární JIA a ukázaly se dobré výsledky po dobu 6 měsíců. Velmi vysoké dávky infliximabu byly účinné (10-20 mg/kg, každé 2 týdny) při rezistentní JIA se systémovým začátkem. Přitom se však vyskytovaly těžké infekce. Se vzmáhajícím se používáním infliximabu při RA a JIA jsou větší starosti s vyšším rizikem oportunních infekcí, hlavně s reaktivací latentního mycobacterium tuberculosis. Studie jiných antagonistů TNF, jako plně humánní antitnf protilátky (adalimubab, Humara a CDP-571), jsou v proudu, ale výsledky při JIA nebyly ještě sděleny. Určité zkušenosti jsou s látkami, které blokují některé cytokiny. Antagonista rekombinantního lidského receptoru IL-1 (rhil1ra nebo anakindra) byl použit i u dětí, ale se slabou odpovědí, navíc se musel aplikovat denně injekčně, takže se zatím neujal. Nedávno se v multicentrické otevřené studii (v dávkování 1 mg/kg/den, s.c., po dobu 12 týdnů) ukázalo u polyartikulární JRA při současném podávní kortikosteroidů a MTX, že nejčastějším vedlejším účinkem byla vedlejší reakce na injekce, reakce nebyly vážné, klinické zlepšení JRA bylo zaznamenáno u 68 % pacientů. Pozornost byla věnována dále protilátce proti monoklonálnímu receptoru IL-6 (MRA). Studie JIA naznačuje, že IL-6 je větším mediátorem v imunopatogenezi JIA se systémovým začátkem. Zatím je zpráv o použití MRA při JIA nemnoho a jen na ojedinělých pacientech. Interferon β-1a (Avonex ) byl použit na malém počtu případů JIA. Nejlepší výsledky byly při dávkování 10 µg/m 2 i.m. co týden. Klinicky se zlepšili 3 ze 6 pacientů s polyartikulární formou, 2 se systémovým začátkem se nezlepšili. Nebyla zaznamenána toxicita léku. Je jedna zpráva o dobré odpovědi na interferon-γ. Dávkování bylo 50 000 IU/kg/den po dobu 7 týdnů, pak 3x týdně po 3 měsíce a pak 2x týdně až po 2 roky. Zlepšení pozorovali u nepočetných nemocných se systémovou a pauciartikulární formou JIA. Časté byly vedlejší reakce, hlavně horečka a bolesti hlavy. Transplantace autologních hematopoetických kmenových buněk (AHSCT) byla použita k léčení těžkých případů JIA se systémovým začátkem. Klinická studie účinnosti AHSCT u dětí s refrakterní polyartikulární nebo systémovou JIA (progresivní aktivita nemoci
přes léčbu kortikosteroidy, MTX, CsA a anti TNF) byla provedena v Holandsku. Čtyři děti měly remisi trvající 6-18 měsíců. Komplikací bylo málo (závislost na transfuzi destiček a mírná infekce herpes zoster). Další studie byly spojeny s vyšší incidencí morbidity a mortality, s relapsy a infekčními komplikacemi. Došlo k úmrtí v souvislosti s transplantací (syndrom aktivace makrofágů). Nyní je registrováno 29 transplantovaných pacientů s JIA. Z nich 16 má remisi, aniž by užívali léky, 8 má částečnou remisi (jsou stále na NSAIDs nebo na malých dávkách steroidů) a jeden na transplantaci nereagoval příznivě. Skupina autorů sledovala vliv thalidomidu na systémovou formu JIA. Dařilo se jim vysadit steroidy a většinu jiných imunosupresiv. Sledují dále 15 dětí, některé i s polyartikulární JIA. Účinnost léku je jasná a toxicita minimální (primární přechodné parestezie). Pacienti, kteří jsou léčení thalidomidem, by měli být monitorováni vzhledem k neurotoxicitě. Také je třeba pamatovat na riziko teratogenicity u těhotných žen. Jsou nutné velké kontrolované studie, aby se zjistila bezpečnost a účinnost thalidomidu při léčení různých forem JIA. Experimentální modely na zvířatech jsou nyní nezbytnou součástí výzkumu nových léků. Autoři uzavírají práci konstatováním, že zůstává problémem léčení pacientů rezistentních na konvenční terapii. Tato skupina zahrnuje primárně JIA s polyartikulárním nebo systémovým začátkem. Nejlepší léčbu pro tyto pacienty bude teprve třeba vypracovat. Snad v tom pomůže pochopení genetických souvislostí, buněčných interakcí a imunomodulace. Zatím musí lékaři dělat všechno pro prevenci kloubních destrukcí a dlouhodobé neschopnosti. Jde především o rychlou diagnostiku a zahájení léčby. Zatímco zánětlivé projevy JIA a RA jsou podobné, není důvodu považovat obě nemoci za stejnou nemoc. Takže stále roste pravděpodobnost, že léčba, která je vhodná pro jednu, bude neúčinná u jiných entit. Autoři uvádějí celkem 85 citací z literatury a zvlášť upozorňují na několik prací, které zasluhují zájem, nebo dokonce mimořádný zájem čtenářů. Bardfeld PŘEHLEDNÉ ČLÁNKY
PLICNÍ POSTIŽENÍ U SYSTÉMOVÉHO ONEMOCNĚNÍ POJIVA MUDr. J. Šišková Nemocnice v Litomyšli, interní oddělení Atestační práce OBSAH I. Souhrn II. Úvod III. Varianty plicního postižení u systémových onemocnění pojiva IV. Diagnostické možnosti plicního postižení u systémových onemocnění pojiva V. Plicní postižení u jednotlivých systémových chorob Projevy u revmatoidní artritidy Projevy u SLE Projevy u Sjögrenova syndromu Projevy u systémové sklerodermie Projevy u polymyozitidy/dermatomyozitidy Projevy u MCTD Projevy u vaskulitid Projevy u antifosfolipidového sy Projevy u relabující polychondritidy Projevy u syndromu eozinofilie a myalgie VI. Terapie plicních procesů VII. Závěr I. SOUHRN Systémová autoimunitní onemocnění jsou klinicky charakterizována postižením řady různých orgánů s častou manifestací nejen v oblasti muskuloskeletálního aparátu, ale i v jiných systémech. Jedná se o značně heterogenní skupinu nemocí, jejichž spojujícím rysem je postižení krevních cév, pojivové tkáně a přítomnost různých druhů protilátek. Významným rysem je překrývání klinických či imunologických abnormalit. Jedná se o
chronická, invalidizující onemocnění, která však mohou probíhat někdy i pod obrazem těžkého postižení s fatálním koncem. Léčení je vždy dlouhodobé či celoživotní a spočívá v podávání kortikoidů a jiných látek s protizánětlivým a imunosupresivním účinkem. Pro tato onemocnění jsou užívány různé názvy, jako např. kolagenózy, systémová onemocnění pojiva, systémová autoimunitní onemocnění nebo systémová revmatická onemocnění. Jedním ze systémů, který může být v rámci systémových onemocnění pojiva poškozen, je dýchací systém. Postižení dýchacího systému může být přímo chorobným projevem systémového onemocnění, komplikací léčby, nebo koincidencí systémového a plicního onemocnění. Projevy mohou být různorodé podle postižených struktur - dýchacích cest, pleury, plicního intersticia, plicních alveolů, plicních cév, dýchacích svalů. Klíčová slova: autoimunitní choroby, plicní postižení, klinické projevy, revmatoidní artritida, dermatomyozitida, polymyozitida, vaskulitida, intersticiální plicní fibróza, systémový lupus erythematodes. II. ÚVOD Práce se zabývá postižením dýchacího systému u systémového onemocnění pojiva. Práce zmiňuje postižení u jednotlivých chorob, možnosti diagnostiky a terapie. Zmíněny jsou i choroby málo časté či vzácné, u kterých se však může postižení dýchacího systému vyskytnout. Výskyt plicních komplikací u systémových onemocnění pojiva je variabilní, nacházíme různou frekvenci postižení u jednotlivých systémových chorob a je i různá frekvence postižení dýchacího systému (pleury, intersticia, bronchiolů atd.) u každé dané klinické jednotky. Uvedené následující příklady tuto variabilitu dokazují. U revmatoidní artritidy je postižení pleury poměrně často klinicky němé, nacházíme ho často až při autoptickém vyšetření, a to až u 50 % pacientů.
Parenchymatózní revmatoidní uzly jsou většinou také klinicky němé a nacházejí se jako náhodný nález při rtg vyšetření. /1/ Výskyt difuzní intersticiální plicní fibrózy je udáván u 28 % pacientů s revmatoidní artritidou. Častěji se vyskytuje u mužů než u žen a u forem séropozitivních s delším trváním. Konstriktivní nebo obliterující bronchiolitida většinou špatně odpovídá na terapii a má špatnou prognózu. Izolovaná plicní arteritida je řídkou komplikací revmatoidní artritidy a je často spojena s dalšími plicními projevy, jako např. intersticiální fibrózou a nodulózou. /1/ U systémového lupusu erythematodes je závažnou komplikací pneumonitida. Dle provedeného CT sledování 48 pacientů mělo 38 % pacientů s normálním rtg nálezem abnormální nález na CT plic. Nález plicní hypertenze je taktéž závažnou komplikací systémového lupusu erythematodes a dle provedeného sledování se pravděpodobnost jejího vzniku zvyšuje s délku trvání základní choroby. /1/ Fibrotické změny a vaskulární léze, které se nacházejí u systémové sklerózy, se mohou vyskytovat buď současně, nebo může být přítomnost jenom jedné z nich. Vedle renální hypertenzní krize je postižení plic (fibróza a plicní hypertenze) nyní nejčastější příčinou smrti u systémové sklerózy. Často je plicní postižení dlouho klinicky němé, proto je třeba na ně pomýšlet a pravidelně (zpočátku v 6měsíčních intervalech) provádět alespoň screeningová vyšetření ke zjištění plicních funkcí, aby mohlo dojít k časnému záchytu prvních změn. U polymyozitidy není dušnost specifickým příznakem, ale je pak její závažnou komplikací. Nejzávažnější forma, difuzní alevolitida, s neproduktivním kašlem a rychlou progresí dušnosti je častěji pozorována zejména u pacientů s trna autoprotilátkami a může vyústit do ARDS. /1, 2/ U syndromu Churg-Straussové se rtg abnormality a plicní infiltráty nacházejí až u 70 % pacientů. /1, 2/ U Behcetova syndromu se arteriální aneuryzmata plicních arterií, arteriální a žilní trombózy a plicní infarkty nacházejí u méně než 5 % pacientů. Fatální průběh může mít hemoptýza, která je hlavní manifestací plicního postižení. /1, 2/
III. TYPY PLICNÍHO POSTIŽENÍ U SYSTÉMOVÉHO ONEMOCNĚNÍ POJIVA Jelikož u systémového onemocnění pojiva se nejedná pouze o postižení plicního parenchymu, ale i pleury a dýchacích cest, ev. dýchacích svalů, je výčet postižení u jednotlivých chorob pro přehled uveden v tabulkách přílohy. Podle klinických příznaků můžeme u plicního postižení v rámci systémových onemocnění pojiva pozorovat: Kašel - vyskytuje se u většiny chorob postihujících plíce. Je projevem postižení dýchacích cest nebo plicního parenchymu. Může být projevem: - asthma bronchiale - může se vyskytnout jednak v koincidenci se systémovými chorobami pojiva, jednak např. u syndromu Churg-Straussové je součástí klinického obrazu, - chronická bronchitida - zvýšený výskyt bronchitidy i bronchiektazií při zánětlivých revmatických onemocněních souvisí s chronickým celkovým zánětem, poruchou imunity při základní chorobě a dlouhodobou imunosupresivní léčbou. Vedle kašle můžeme pozorovat při vyšetření paličkovité prsty až u 70 % pacientů, oboustranné inspirační krepitace a v pokročilých stadiích i cyanózu. Dušnost - je dalším projevem postižení plic při systémových chorobách. Může být vyvolána oslabením dýchacího svalstva, postižením plic, postižením pohrudnice a postižením hrudní stěny. Dušnost jako následek metabolických poruch či postižení srdce není součástí tohoto tématu. K postižení dýchacích cest s vyvoláním dušnosti může dojít např. u relabující polychondritidy, kde kolaps chrupavek průdušnice a hlavních bronchů může zapříčinit inspirační a exspirační dušnost, která je spojena s hlasitými pískoty a hlubokým kašlem. Mírný stupeň obstrukce v horních cestách dýchacích se popisuje u 18 % autopsií pacientů s revmatoidní artritidou. Synovitida krikoarytenoidních kloubů může být příčinou supraglotického zúžení a dušnosti.
Mezi choroby plicního parenchymu, které vyvolávají dušnost, se řadí fibrotizující alveolitida a pneumonie často se vyskytující u vaskulitid, systémového lupus erythematodes, dermatomyozitidě, revmatoidní artritidě a po některých lécích. Vzácnější příčinou dušnosti je plicní hemoragie např. u Behcetova syndromu. Postižení hrudní stěny způsobuje dušnost proto, že pacient není schopen odpovídající plicní ventilace. Výrazná rigidita hrudní stěny se vyskytuje při pokročilé systémové skleróze a ankylozující spondylitidě. Při systémovém lupusu erythematodes se může vyskytnout porucha kontraktility bránice. IV. DIAGNOSTICKÉ MOŽNOSTI PLICNÍHO POSTIŽENÍ U SYSTÉMOVÉHO ONEMOCNĚNÍ POJIVA a) Standardní snímek hrudníku (skiagram) - není přínosný z hlediska časného zachycení změn v plicním parenchymu. b) CT (počítačová tomografie) - principem metody je rotace rentgenové lampy kolem pacienta v transverzální rovině. Počítač zhotoví výsledný obraz, resp. vrstvy silné 8-10 mm v transverzální rovině. Pomocí CT je možno diagnostikovat změny, které není možné zachytit na rtg snímku hrudníku. Pomocí CT je možné rozpoznat: - nepravidelné lineární stíny (plicní fibróza, alveolitida atd.) - cystické změny - uzlovité stíny (RA, Wegenerova granulomatóza atd.) - alveolový typ změn (plicní hemoragie, eozinofilní pneumonie atd.). c) HRCT (počítačová tomografie s vysokou rozlišovací schopností) - je obměnou CT, umožňuje detailnější posuzování struktur na úrovni lobulu. Tímto vyšetřením lze zobrazovat vrstvy šíře 1 mm. Metoda je schopna znázornit lobulus s peribronchiálními a vaskulárními strukturami, ztluštění interlobulárních sept, subpleurální fibrotizaci. HRCT vyšetření umožňuje dif. dg. rozlišit
i některá jiná onemocnění: sarkoidózu, intersticiální fibrózu, silikózu a histiocytózu X. Pomocí HRCT lze odlišit tzv. matnicové změny, které značí přítomnost aktivního zánětu, od retikulárních změn. Retikulární změny se připodobňují svým obrazem k plástvi medu a signalizují již ireverzibilní plicní postižení. Výše uvedené nálezy dobře korelují s histologickým obrazem při otevřené plicní biopsii a s odpovědí na terapii. d) Bronchoalveolární laváž (BAL) - při bronchoskopii se nejdříve aplikuje 150-300 ml fyziologického roztoku do segmentálního bronchu (nejčastěji v oblasti středního laloku) s jeho následnou aspirací. Po instalaci tekutinu nasáváme zpět. Návratnost, tj. množství tekutiny získané zpět, se pohybuje od 20 do 70 %.Větší návratnost lze pozorovat u fibróz a zánětlivých onemocnění, malou návratnost u emfyzému. Bronchoalveolární tekutinu (BAT) vyšetřujeme cytologicky, mikrobiologicky, imunologicky a biochemicky. Příklady nálezů BAL u některých difuzních onemocnění pojiva: - Systémový lupus erythematodes a BAL V dif. buněčném rozpočtu lze zachytit jak neutrofilní, tak i lymfocytární alveolitidu. Význam vyšetření spočívá v průkazu časného postižení plicního intersticia. Z dif. dg. hlediska nelze toto vyšetření využít. - Revmatoidní artritida a BAL Dif. buněčný rozpočet je u pacientů s RA a přítomností intersticiálního plicního postižení charakterizován vzestupem neutrofilů. Kromě neutrofilní alveolitidy se však u pacientů s RA může vyskytovat také lymfocytární alveolitida. - Dermatomyozitida/polymyozitida a BAL Intersticiální plicní postižení se vyskytuje v širokém rozpětí od 5 do 64 % nemocných, nalézáme jak neutrofilní, tak lymfocytární alveolitidu. e) Plicní biopsie s následným cytologickým, příp. histologickým vyšetřením Podle techniky odběru rozlišujeme: - perkutánní aspirační biopsii
provedení: většinou pod kontrolou CT se punktuje periferní solitární léze tenkou jehlou (Menghiniho, Fransénovou) - transbronchiální plicní biopsie provedení: při bronchoskopii se získává excizními klíšťkami přes bronchiální stěnu část plicního parenchymu - otevřenou plicní biopsií del Klassena provedení: plicní parenchym je získáván na chirurgickém pracovišti transtorakální cestou f) Základní spirometrie - umožňuje základní rozlišení obstrukčního a restrikčního typu ventilační poruchy. Zvláště v počátečních stadiích intersticiálního plicního onemocnění je výtěžná tzv. zátěžová spirometrie. g) DLCO (difuzní kapacita plic pro CO) - vyšetřením zjišťujeme alveolokapilární výměnu plynů. Jde o vyjádření, jaké množství plynu za časovou jednotku (1 min.) přestoupí z alveolů do krve, vztaženo na tlak plynu v alveolech. h) Izotopové vyšetření galiem - informuje o rozsahu onemocnění. Galium se totiž kumuluje v místech buněčné proliferace a naopak nekumuluje se v místech, kde již původní alveolitida přešla do fibrózního stadia. Touto metodou lze tedy zachytit ještě reverzibilní zánětlivou komponentu intersticiálního procesu. Tam, kde byly již v terapii nasazeny kortikoidy, nemá smysl toto vyšetření indikovat, jelikož by bylo s největší pravděpodobností zcela negativní. /3/ V. PLICNÍ POSTIŽENÍ U JEDNOTLIVÝCH SYSTÉMOVÝCH CHOROB Další text se bude věnovat postižení dýchacího systému u jednotlivých chorob. Revmatoidní artritida Revmatoidní artritida je chronické, destruktivní zánětlivé onemocnění charakterizované infiltrací kloubního prostředí zánětlivými buňkami a hypertrofií synoviální membrány. Pozorujeme
progresivní eroze kosti a chrupavky s místní dekalcifikací kosti a systémové rysy zahrnující výraznou tvorbu proteinů akutní fáze a produkci autoprotilátek. Klinicky se projevuje chronickou, symetrickou polyartritidou a variabilní přítomností systémových mimokloubních příznaků. /4/ Plicní postižení je relativně časté (tab. č. 1), ale nebývá vždy včasně diagnostikováno, protože může být příznakově nevýrazné, nebo se zamění za jiné plicní onemocnění. /5/ - Pleuritida - je většinou asymptomatická, pleurální výpotky jsou většinou transsudáty, někdy může předcházet před artritidou, většinou je však přítomna při vyšší celkové aktivitě, přetrvávající výpotky mohou vést k fibróze. /6, 7/ - Revmatoidní uzly - nacházíme většinou u séropozitivních pacientů s vyšší aktivitou choroby a při přítomnosti revmatických uzlů v jiné lokalizaci. Často jsou uloženy periferně-subpleurálně. Parenchymové revmatické uzly jsou většinou asymptomatické, při solitárním plicním uzlu se provádí biopsie k potvrzení diagnózy. /1, 7/ - Caplanův syndrom - je charakterizovaný plicní revmatoidní nodulózou a pneumokoniózou u revmatoidní artritidy. Uzly jsou mnohočetné a nacházejí se po celé periferii plicního pole. Rtg připomíná obraz masivní plicní fibrózy. Vyskytuje se u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří byli masivně vystaveni uhelnému prachu. Podobný obraz vzniká i při expozici křemičitému a azbestovému prachu. /1, 7/ - Difuzní intersticiální plicní fibróza - její výskyt je relativně častý. Pro diagnózu i časných stadií je metodou volby HRCT. Plicní fibróza je častější u žen, více se vyskytuje u séropozitivních pacientů s vysokou kloubní aktivitou. Při funkčním vyšetření se nachází porucha difuzní plicní kapacity a arteriální hyposaturace. Typický rtg obraz voštinovité plíce je konečným stadiem. Další (málo častá) postižení: - bronchiolitis obliterans - dobře reaguje na kortikosteroidy - konstriktivní bronchiolitida - má špatnou prognózu, neodpovídá na terapii - lékové toxické projevy na plicích - popisují se po solích zlata, penicilaminu, metotrexátu. /1, 7, 8/
Systémový lupus erythematodes Toto onemocnění je nejvýznačnějším představitelem celé skupiny systémového onemocnění pojiva. Probíhá chronicky jako zánětlivý proces postihující kůži, klouby, ledviny, serózní blány, plíce, oběhový systém, CNS a případně další orgány. Charakteristickým rysem je vedle multiorgánového poškození cyklický průběh choroby a přítomnost prokazatelných imunologických abnormalit, předně vysoce nadměrná tvorba autoprotilátek, jež mají různou specifičnost a mohou způsobovat přímé poškození buněk nebo vytváří cirkulující imunokomplexy, které hrají významnou úlohu jako podnět zánětu v různých lokalitách. /9/ Klinické projevy postižení respiračního systému jsou velmi různorodé (tab. č. 2). A) Akutní plicní choroba - se odvíjí od všeobecné klinické aktivity systémového onemocnění. Patří sem: 1) akutní lupusová pneumonitida - je charakterizována zvýšenými teplotami, kašlem, hypoxemií a na rtg objevením se skvrnitých alveolárních infiltrátů bez přítomnosti infekce. K zachycení co nejčasnějšího stadia postižení plicního parenchymu užíváme BAL s i dif. rozpočtem získaných buněk, příp. galiový scan. Na základě BAL rozlišujeme neutrofilní a lymfocytární alveolitidu. Histologicky se jedná o akutní zánětlivé alveolární poškození s intersticiálním edémem a případně i známkami akutní exsudativní alveolitidy. 2) alveolární krvácení - má podobné klinické příznaky a navíc dochází k akutnímu poklesu hemoglobinu, jenž je vyvolán krvácením do plic. Obě jednotky jsou méně časté, ale život ohrožující komplikace SLE, jsou důsledkem poškození alveolokapilární jednotky. /6, 7, 10/ 3) akutní reverzibilní hypoxemie - patogeneze tohoto syndromu je nejasná. Předpokládá se, že prokazatelně snížená oxygenační kapacita plic je vyvolána agregací neutrofilních leukocytů, jež obsahují též rozpadové produkty komplementu v plicních cévách. /2, 7, 8, 10/ B/ Chronické plicní onemocnění - postupuje nezávisle na aktivitě