Neinvazivní diagnostika jaterních chorob Radan Brůha IV. interní klinika 1.LF UK a VFN v Praze
Jaterní choroby Akutní jaterní léze přechodné zvýšení transamináz či cholestatických enzymů v průběhu života se může objevit u každého jedince jako následek různých inzultů. Chronická jaterní léze trvalá či fluktuující elevace jaterních testů / nebo přítomnost chronického zánětu s normálními jaterními testy - může vést k jaterní fibróze a cirhóze. - 5-8% populace má trvale vyšší hodnoty transamináz -!! Normální ALT nevylučuje přítomnost jaterní léze (včetně pokročilé fibrózy/cirhózy) NAFLD, HCV.
Absolutní počet úmrtí / 1 rok (2008) 29 miliónů jedinců v Evropě trpí chronickou jaterní chorobou Blachier M, J Hepatol 2013
NAFLD, NASH Non-alcoholic fatty liver disease; Non-alcoholic steatohepatitis Prostá jaterní steatóza je histologicky charakterizována makrovezikulární steatózou a žádnou jinou abnormitou. Považuje se se za zcela benigní. NASH je histologicky charakterizován - steatózou - lobulárním zánětem - péřovitou degenerací hepatocytů (tzv. balooning) Může se vyvinout do jaterní cirhózy se všemi jejími důsledky.
NAFLD Nejčastější jaterní onemocnění v západních zemích Postihuje 17-46% dospělé populace Prevalence NAFLD u pacientů s DM je 40-83%. Osoby s NAFLD mají vyšší riziko úmrtí na jaterní choroby (20x), celkového úmrtí (2.3x), úmrtí na kardiovaskulární choroby (2.1 x). Marchesini G, EASL 2016
Příčiny fibrózy v běžné populaci Elastografie ve screeningu významné fibrózy: 89 osob (z 1200 vyšetřených, Francie) HBV + HCV 11% PBC 1% NAFLD + ALD 8% ALD 22% NAFLD 58% Roulot D, Gut 2011
Kumulativní přežití NAFLD/NASH vliv na přežití Ostatní populace NAFLD NASH NASH cirhóza Mann J, EASL 2016 Follow-up: 14 let
NAFLD doporučení ke screeningu se opírají o pozorování, že někteří jedinci mají vyšší riziko této choroby než jiní. Liver Diabetes Obesity
Prevalence NAFLD % 80 70 75% 70% 70% 60 50 40 30 20 10 0 20% 30% Zdravá populace Obezita MS Hypertenze DM Targher 2007
Neinvazivní diagnostika NAFLD Steatóza: Přítomnost steatózy USG, sérové parametry Přesná kvantifikace MR, biopsie fatty liver index: (váha, výška, obvod pasu, GGT, triglyceridy) http://www.medicalalgorithms.com/fatty-liver-index-fli-of-bedogni-et-al-for-predictinghepatic-steatosis hodnota indexu > 60 - pozitivní nález ve smyslu steatózy
Neinvazivní diagnostika NAFLD Steatóza: NASH Přítomnost steatózy USG, sérové parametry Přesná kvantifikace MR, biopsie Biopsie Sérové parametry fragmenty C18 (M30) CK-18 M30 Se 0,75 Sp 0,81 CK-18 M65 Se 0,80 Sp 0,81 Dvorak K, PlosOne 2014
Neinvazivní diagnostika NAFLD Steatóza: NASH Přítomnost steatózy USG, sérové parametry Přesná kvantifikace MR, biopsie Biopsie Sérové parametry fragmenty C18 (M30) Fibróza Biopsie Elastografie Sérové parametry F0-2 x F3-4
Jaterní biopsie invazivní vysoká cena různé závěry od různých patologů malý vzorek tkáně (1:50.000).
Tuhost jaterní tkáně (kpa) Elasticita jaterní tkáně - FibroScan - ARFI (Siemens) - SWE (Aixplorer),.. Fyzikální princip Tuhost jaterní tkáně (fibróza) - Rychlost šíření vibrací UZ sonda vibrátor Vyšetřovaný objem Stupeň fibrózy (Metavir) Castera L, 2008
Limity elastografie Fyzikální princip Prospektivní studie (5 let): 13.369 vyšetření Selhání vyšetření: Castera L, Hepatology 2010
Nepřímé markery fibrózy Biochemické (+klinické) parametry AST/ALT APRI FIB-4 Forns index založeny na fyziologických a funkčních změnách spojených s jaterní fibrózou specificita HCV indukovaná trombocytopenie NASH, ALD
Biochemické (+klinické) parametry Rozlišení stádia F0-F1 od F2-F4 s použitím nepřímých sérových markerů Parametr n etiologie AUROC ref. Forns index 1 476 HCV 0,78 Forns, Hepatology 2002 APRI 2 192 HCV 0,80 Wai, Hepatology 2003 FIB-4 3 847 HCV 0,85 Pichard, Hepatology 2004 1) GGT, cholesterol, plt, věk 2) AST (ULN)/plt (10 9 /l) 0,5v.s.>1,5 3) plt, AST, ALT, věk (F0-2 vs. F3-4)
Kombinované sérové markery Biochemické (+klinické) parametry FibroTest 1, Fibrometer 2, OELF 3, ELF-test 4, NAFLD Fibrosis Score 5 kombinace faktorů, zahrnují i prvky remodelace ECM 1) bil., GGT, γ-glob., haptoglobin, α2m, věk 2) HA, TIMP-1, α2m 3) HA, TIMP-1, PIIINP, věk 4) HA, TIMP-1, PIIINP 5) Věk, BMI, DM, AST/ALT, PLT, albumin
Biochemické (+klinické) parametry Rozlišení stádia F0-F1 od F2-F4 s použitím kombinovaných sérových markerů Parametr n etiol. AUROC ref. FibroTest 352 HCV 0,76 Poynard, Hepatology 2003 FibroTest 209 HBV 0,78 Myers, J Hepatol 2003 FibroSpect 694 HCV 0,81 Patel, Clin Gastro 2007 ELF-test 921 vše 0,82 Guha, Hepatol 2008 Fibrometer 383 HCV 0,88 Cales, Hepatology 2005 Fibrometer 95 alk. 0,96 Hepascore 391 HCV 0,83 Becker, Clin Gastro 2009
Kwok R, 2014 Biochemické (+klinické) parametry Metaanalýza neinvazivní parametry fibrózy u NAFLD
Crossan C, 2015 Cena neinvazivní jaterní testy, biopsie (UK) Test Cena ( ) AST/ALT 0.90 APRI 4.05 Forns index 4.26 FIB-4 4.40 Hepascore 16.24 Fibrotest 43.60 ELF 108.00 ARFI 51.00 Fibroscan 51.00 CT 105.00 MR elastografie 199.00 Jaterní biopsie 956.60
Skupina pacientů s NAFLD diagnostikováni v létech 2010 2013 112 pacientů (79 mužů / 33 žen) jaterní biopsie u 56 pacientů (13 transjugulárně) neinvazivní parametry k hodnocení přítomnosti NASH, kvantifikaci jaterní fibrózy cytokeratin-18 APRI, BARD, FIB-4, NAFLD FS, OELF, ELF, HA Dvorak K, 2014
ELF skóre - senzitivita a specificita v rozlišení pokročilé jaterní fibrózy hyaluronová kys. cut-off 30μg/l Se 80 %, Sp 91 % FIB-4 skóre: AUROC 0,83 OELF cut-off -3,24 Se 92 %, Sp 93 % ELF cut-off -3,37 Se 90 %, Sp 97 % Dvorak K, PlosOne 2014 NAFLD Fibrosis Score: AUROC 0,81
Kumulativní přežití Kumulativní přežití Portální hypertenze prognostický význam 154 pacientů s jaterní cirhózou Podrobně vyšetřeni včetně invazivní katetrizace JŽ Medián sledování 3,7 roku (0,2-7 roků) HVPG (cut-off 10 mm Hg) Osteopontin (cut-off 80 ng/ml) 1,0 1,0 0,9 0,9 Cumulative proportion surviving 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 p=0.0086 >10 mm Hg) 10 mm Hg Cumulative proportion surviving 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 p=0.00035 >80 ng/ml) 80 ng/ml) 0,2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0,2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Čas Time (roky) (years) Čas (roky) Time (years) Bruha R et al, World J Gastroenterol 2016
Screening NAFLD - doporučení EASL Úvodní diagnostickou metodou pro NAFLD Sonografie + transaminázy Ev. sérové biomarkery: (Fatty Liver Index, SteatoTest, NAFLD Fat score) Při abnormitě: Některé z metod pro zjištění přítomnosti fibrózy: Elastografie Sérové parametry (indexy): NAFLD Fibrosis Score, FIB-4, komerční testy (FibroTest, FibroMeter, ELF). UK Guidelines 2016: Screeningovým testem fibrózy u pacientů s NAFLD by mělo být skóre ELF EASL+EASD+EASO, Diabetologia 2016, J Hepatol 2016
Screening NAFLD praxe v ČR Úvodní diagnostickou metodou pro NAFLD Sonografie + transaminázy Ev. sérové biomarkery: (Fatty Liver Index, SteatoTest, NAFLD Fat score) Při abnormitě: Některé z metod pro zjištění přítomnosti fibrózy: Sonografie + Elastografie (běžně dostupná ve všech centrech) Sérové parametry (indexy): NAFLD Fibrosis Score, FIB-4, komerční testy (FibroTest, FibroMeter, ELF). UK Guidelines 2016: Screeningovým testem fibrózy u pacientů s NAFLD by mělo být skóre ELF EASL+EASD+EASO, Diabetologia 2016, J Hepatol 2016
Závěr Neinvazivní testy většinou nahradí jaterní biopsii: Detekce steatózy Hodnocení pokročilosti fibrózy / cirhózy Mohou mít prognostický význam Elastografie je většinou součástí UZ vyšetření. Sérové testy umožňují cílený či plošný screening. Jaterní biopsie má stále své místo při diagnostických pochybách.
Děkuji za pozornost