Komplexní léčba artrózy Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Revmatologický ústav Praha Revmatologická klinika 1. LF UK Subkatedra revmatologie IPVZ IPVZ 2016
Osteoartróza epidemiologie Prevalence kyčel 11 % (1) koleno 24 % Bolestivá gonartróza 5 % TEP do 6 let Bolestivá koxartróza 22 % Tep do 6 let (2) Pokročilá gonartróza 1) Perreira, et al. 2011 2) Kastelain et al. 2011
Individuální rizikové faktory pro OA Vnímavost Obezita Dědičnost Reprodukční faktory Osteoporóza Hypermobilita Kouření Jiné choroby Mechanické faktory Trauma Tvar kloubu Opakované přetížení (pracovní a sportovní vlivy)
Patogeneze OA Chrupavka a chondrocyty - Selhání chondrocytů dodržet dobrou kvalitu ECM buněčné faktory, rozpustné mediátory - chondrocyty hypertrofie - de-diferenciace, apoptóza - degradace a ztráta chrupavky Synoviální zánět - depozita mikrokrystalů - fragmenty matrix (neoantigens) Subchondrální kost - remodelace subchondrální kosti - sklerotické osteoblasty IL-6 - hyperkoagulace - hypertenze - tvorba osteofytů - subchondrální skleróza - kostní cysty - otok kostní dřeně BML
Změny v artrotické chrupavce Proliferace chondrocytů ( hnízda ) Fibrilace povrchu Fisury, ragády Mikroskopické artrotické změny
Zobrazovací metody u časné OA Konvenční rtg MRI-T2 relaxation mapping d GEMRIC diffusion weighted imaging of cartilage ultrazvuk SPECT/CT PET/MRI
The Lyon schuss view pozice pacienta při snímkování Pacient je v pozici, kdy je v kontaktu patelami, palci na nohou a stehny se stolem. Má flexi 20 30 v koleni. Flexe kolena je definována pro každého pacienta podle délky tibie a nohy a proto je reprodukovatelná. Pately jsou v kontaktu se stolem, tak že není možný žádný rozdíl ve velikosti zobrazení. Koeficient variace (CV) měření 1,2 %. Kahan A.: STOPP study. www.ibsa-ch.com/eular_2006_amsterdam_vignon-2.pdf; 18 September 2006
Před zahájením léčby OA Má pacient skutečně osteoartrózu? Jaký je stupeň bolesti u nemocného? Jaká je příčina bolesti u osteoartrózy? Intenzita a frekvence bolesti? Jaký je funkční pokles u jedince? Jaké je strukturální poškození kloubu? Jak rychle OA progreduje? Jde o primární či sekundární OA? Má pacient další onemocnění? Jaké pacient užívá léky? Jaká jsou očekávání pacienta? Pavelka K. Doporučení ČRS pro léčbu osteoartrózy. Česká revmatologie 2012; v tisku
Základní cíle při léčbě osteoartrózy Základními cíli při léčbě osteoartrózy jsou: zmenšit kloubní bolest a ztuhlost zlepšit nebo alespoň zachovat kloubní mobilitu zmenšit fyzickou disabilitu a hendikep zlepšit na zdraví závislou kvalitu života zmenšit progresi kloubní destrukce vzdělat pacienta o povaze jeho nemoci a její léčbě. Každý pacient by měl léčen komplexní léčbou, která se sestává z léčby nefarmakologické, farmakologické a eventuálně chirurgické
OARSI Doporučení pro léčbu artrózy kyčlí a kolenních kloubů Nefarmakologická léčba (12 způsobů) Edukace a samoléčba Regulérní kontakt telefonem Odeslání k fyzioterapeutovi Aerobní cvičení, posilování a cvičení ve vodě Redukce váhy Opěrné pomůcky Kolenní ortézy Vhodná obuv a podpatky Termální léčba TENS akupunktura Zhang et al. Osteoarthritis Cart 2008 10
OARSI Doporučení pro léčbu artrózy kyčlí a kolenních kloubů Farmakologická léčba (8 způsobů) acetaminophen COX-2 selektivní a neselektivní NSA lokální NSA a kapsaicin Intraartikulární léčba glukokortikoidy a kys. hyaluronovou glukosamin a/ nebo chondroitin sulfát (symptomatická léčba) chondroitin sulfát, glukosamin sulfát, diacerein (strukturální zlepšení) Opioidní analgetika Zhang et al. Osteoarthritis Cart 2008 11
OARSI Doporučení pro léčbu artrózy kyčlí a kolenních kloubů Chirurgické metody (5 způsobů): Totální náhrada kloubu Unikompartmentální náhrada kolena Osteotomie Kloubní laváž Artroskopické debridement u OA kolenních kloubů Zhang et al. Osteoarthritis Cart 2008 12
Doporučení pro léčbu OA kolenního kloubu Evropské společnosti pro klinické a ekonomické aspekty osteoporózy a artrózy ESCEO ZÁKLADNÍ PRINCIP A ZÁKLADNÍ SOUBOR Je doporučena kombinace léčebných modalit, včetně non-farmakologické a farmakologické léčby Základní soubor: - Informace / vzdělávání - Úbytek hmotnosti, pokud má pacient nadváhu - Cvičební program (aerobic, posilování) KROK 1: ZÁKLADNÍ LÉČBA Pacient má příznaky (paracetamol pravidelně) nebo chronická SYSADOA: předpisový glukosamin sulfát a/nebo chondroitin sulfát + dle potřeby paracetamol Pokud ještě symptomatické přidejte lokální NSA nebo lokální capsaicin Odeslání k fyzioterapeutovi pro event. korekci postavení Chrániče kolen vložky Pokud ještě symptomatické ADD kdykoliv pomůcky pro chůzi Termo pomůcky manuální terapie patelární tejpování čínská akupunktura TENS KROK 2: POKROČILÁ FARMAKOLOGICKÁ LÉČBA POKUD PŘETRVÁVAJÍ U PACIENTA BOLESTI Bruyére O, et al. Arthritis Rheum 2014;44:253-263
Doporučení pro léčbu OA kolenního kloubu Evropské společnosti pro klinické a ekonomické aspekty osteoporózy a artrózy ESCEO KROK 3: POSLEDNÍ FARMAKOLOGICKÉ POSTUPY krátkodobě slabé opioidy duloxetin KROK 4: ONEMOCNĚNÍ V KONEČNÉM STÁDIU A CHIRURGIE Závažné příznaky a špatná kvalita života totální endoprotéza (unikompartmentní náhrada kolenního kloubu) Pokud kontraindikováno opioidní analgetika Bruyére O, et al. Arthritis Rheum 2014;44:253-263
Doporučení pro léčbu OA kolenního kloubu Evropské společnosti pro klinické a ekonomické aspekty osteoporózy a artrózy ESCEO KROK 2: POKROČILÁ FARMAKOLOGICKÁ LÉČBAPOKUD PŘETRVÁVAJÍ BOLESTI U PACIENTA Pokud stále nebo silně symptomatické Přerušované nebo kontinuální (delší cykly) orální NSA Normální GIT riziko Neselektivní NSA s PPI COX-2 selektivní NSA (zvážit PPI) Zvýšené GIT riziko* COX-2 selektivní NSA s PPI Vyhnout se neselektivním NSA Zvýšené CV riziko přednostně Naproxen Vyhnout se vysokým dávkám diclofenaku a ibuprofenu (pokud je s nízkou dávkou aspirinu) Opatrnost s ostatními neselektivními NSA Vyhnout se COX-2 selektivním NSA Zvýšené renální riziko Vyhnout se NSA** *včetně jejich využití nízké dávky kyseliny acetylsalicylové **s glomerulární filtrací <30cc / min; opatrnost v ostatních případech Pokud ještě symptomatické i.a. hyaluronát i.a. glukokortikoidy Bruyére O, et al. Arthritis Rheum 2014;44:253-263
SYSADOA (Symptomatic Slow acting drugs in osteoarthritis) Profil účinnosti - opožděný nástup (2-4 týdny) - carry over x až do 6 měsíců Mechanizmus účinku - non-prostaglandin dependentní - ovlivnění metabolizmu chrupavky - protizánětlivý (?) Modifikace struktury - evidence, klinická relevance (?) Bezpečnost obecně velmi dobrá Problémy - design studií, velikost účinku - farmakokinetika, optimální dávkování, intermitentní nebo kontinuální podávání, indikovaní pacienti, různé lokalizace OA
Hyaluronan Normální kloub vel. HK 6500-10900 kda Osteartrotický kloub vel. HK 2700-4500 kda U OA HK depolymerizována ( řídký výpotek) Zhoršení rheologických vlastností Zhoršení lubrikační funkce a šok absorbujících vlastností
Mechanismus účinku kyseliny hyaluronové systematický přehled (104 publikací) Chondroprotektivní snížení apoptózy a zvýšení proliferace chondrocytů vazba na CD44 inhibice IL1β snížení sekrece MMP (1, 2, 3, 9, 13) snížení sekrece ADAMTS redukce PGE 2 a H sp 70 Zvýšení syntézy proteoglykanů a glykosamino-glykanů Protizánětlivý suprese IL-1β redukce IL-8, IL-6, TNFβ, TNR (2, 4) Mechanický obnova rheologických vlastností zlepšení absorpce šoku Analgetický interakce s volnými zakončeními nervovými Vliv na subchondrální kost redukce ADAMTS 4/5, MMP1-13 blokování ERK ½ signální transdukce Altman et al. BMC Musculoskeletal Dis 2015;16:321
Evidence o účinnosti kyseliny hyaluronové 15 metaanalýz a přehledných prací 6 jasná evidence, 4 marginální efekt, 2 negativní Velikost účinku (ES) 0,20 0,46 Heterogenita mezi studiemi Maximální efekt za 8 týdnů (ES = 0,46 95% CI 0,28-0,65) Stále prokazatelný efekt v týdnu 24 (ES = 0,21 95% CI 0,10 0,31) Cooper C, et al. Arthritis Care Res, přijato k publikaci
Chondroitin sulfate / Placebo : VAS bolest v 6 měsících Název studie Statistika pro každou studii Std diff v průměrech a 95% CI Std diff Horní Dolní v průměru limit limit Z-Value p-value Bucsi (1998) 1,04 0,59 1,50 4,5 0,00 L Hirondel (1992) 0,60 0,24 0,95 3,3 0,00 Morreale (1996) 1,50 1,12 1,89 7,6 0,00 Bourgeois (1998) 0,95 0,56 1,33 4,8 0,00 Uebelhart (1998) 0,68 0,06 1,30 2,1 0,03 Uebelhart (2004) 0,18-0,19 0,56 1,0 0,34 Pavelka (1999) 0,80 0,40 1,19 4,0 0,00 Kahan (2008) 0,22 0,07 0,38 2,8 0,01 Conrozier (1992) 0,76 0,21 1,30 2,7 0,01 Michel (2005) 0,09-0,13 0,32 0,8 0,42 0,66 0,37 0,95 4,5 0,00-2,00-1,00 0,00 1,00 2,00 Horší Lepší Intent To Treat Analysis Velikost účinku (Effect size) v 6 měsících = 0.66 (95%CI : 0.37-0.95) Vathaire F. et al. předloženo k publikaci
Metaanalýza účinnosti diacereinu Pavelka K, et al. Drugs Aging DOI 10.1007/s40266-016-0347-4
Metaanalýza účinku ASU Christensen R, Osteoarthritis Cart 2007;doi:10.1016/j.joca.2007.10.003
Potencionální, strukturu modifikující léky u OA Tetracykliny Glukosamin Chondroitin Diacerein Růstový faktor a ovlivnění cytokinů (IL-Ra, TGF-ß) Genová terapie (IL-Ra, IL-RII) Transplantace chondrocytů a krevních buněk Lozada et al. Treatment of OA in Kelly et al. 2013
0 Joint space narrowing v čase (ITT analýza, LOCT) -0,05-0,1-0,15 0.13 0.08 0.10 0.10 CS Efekt léčby se signifikantně zvyšuje s časem. -0,2 0.17 (ANOVA) -0,25-0,3 p = n.s. 0.24 PBO p = 0.06 p < 0.01 0 6 12 18 24 t [měsíc] Kahan A.: STOPP study. www.ibsa-ch.com/eular_2006_amsterdam_vignon-2.pgf; 18 September 2006
Změny šíře kloubní štěrbiny (mm) Zúžení kloubní štěrbiny u pacientů, kteří dokončili studii 0. 4 G l u c o s a m i n s u l f át (n=84,68,65) 0. 3 0. 2 0. 1 * P l a c e b o * (n=83,57,55) - 0. 0-0. 1-0. 2-0. 3 P A V J S N A C. F W P - 0. 4 0 1 2 3 *p<0.05 p<0.01 Roky # 3 60 Pavelka K et al, Arch Intern Med. 2002; 162: 2113-23
Nové terapeutické alternativy u OA Autologous Conditioned Serum 1) Platelet Rich Plasma (PRP) (2) Mesenchymal Stem Cells (3) Fibroblast growth factor 18 (FGF-18) (4) inhibitors MMP inhibitors aggrecanase K-inhibitors cathepsin inhibitors MAP kinases inhibitors Nitric Oxide Synthase (i NOS) 1) Baltzer AW. Osteoarthritis Cart 2009;7:152 2) Sanchez et al. Clin Exp Rheum 2008 3) Sagakuchi et al. Arthritis Rheum 2005 4) Krampera et al. Bone 2006
Kmenové buňky Regenerace kapacita dospělé chrupavky je limitovaná Cílem je nahradit defekt chrupavky tkání se stejnými medicínskými a biologickými vlastnostmi Adekvátní mikrookolí k zachování a stabilizaci chondrogenního fenotypu MSC transplantační techniky (scaffold trans. technics) MSC injekční techniky MSC + nosná média (PRP plasma rich plasma) Freitag et al. BMC Musculosceletal Dis 2016;17:230
Kmenové buňky preklinická data Adipose MSC buňky derivovaná z tukové tkáně úspěšná v experimentální kozí OA 1 U časné kolagenázou indukované OA 2 V kombinované imunodeficitní SCID myši 3 U mono-iodoacetátového modelu myší OA 4 1. Murphy J, et al. Arthritis Rheum 2003;48:3469-74 2. Grigolo B, et al. Tissue Eng Part C Method 2009;15:647-58 3. Toupet K, Arthritis Rheum 2013;doi:10.1002/art.37960 4. Van Bunel et al. J Orthopedic Res 2014;32:3464-74
Otevřené studie: Klinické studie s MSC uoa - Davatchi 4 pacienti redukce bolesti 1 - Centeno 339 pacientů (60 % > 50 % redukce bolesti) 2 - Emadedin 6 pacientů pozit. RCT: - Jo Ch zvýšený objem chrupavky 3 - Vega zlepšení funkce a bolesti, MRI chrupavky 4 - ADIPOA report klinické zlepšení a méně TEP 1. Davatchi F, et al. In J Rheum Dis 2011;14:211-15 2. Centeno, Pain Physic 2008;11:343-53 3. Emadedin, Arch Intern Med 2012;15:422-428 4. Vega A, Transplantation 2015;99:1681-90 5. ADIPOA Report Summing European Commission http://everdis2016
PRP (Platelet Rich Plasma) - účinnost 1. Anekdotické zprávy, série pacientů, malé studie nebo nekontrolované studie 2. Prospektivní studie u 150 pacientů s artrózou kolenních kloubů (otevřená, nekontrolovaná) PRP vs. LWHA vs. HWHA 1 po 6 měsících PRP >HWHA a LWHA 3. Studie 120 pacientů PRP vs. viskosuplementace zlepšení v obou skupinách, PRP >HA 2 4. PRP účinnější než acetaminophen (3x 500 mg) 3 1. Kon et al. Arthroscopy 2011;27:1490-1501 2. Spakova T, Am Y Phys Med Rehab 2012;91:401-12 3. Simerthal-Mendin M, et al. Arch Orthop Traum Surg Published 9 Aug 2016, doi1007/s00402
Inovativní chirurgické metodiky Artroskopické zákroky - debridement, laváž, synovektomie Osteotomie Techniky obětující kloub - alloplastika - artrodéza Techniky zachraňující kloub - transfer osteochondrálního autograftu (mozaik plastika) - transportace solidního aloštěpu - implantace autologních chondrocytů a autologních matrix indikovaná chondrocytogenóza (AMIC)
Závěr OA je heterogenní onemocnění, nutnost individuálního přístupu. Edukace pacientů je základem léčby. Komplexní léčba sestávající se z nefarmakologické, farmakologické a chirurgické léčby. Žádný DMOAD nemá jednoznačný průkaz o strukturálním efektu. Nové alternativní způsoby léčby ve vývoji.