Tomáš Kašpárek Psychiatrická klinika LF MU Brno Pátek 4. prosince 2009
Máme možnost odhadovat, u kterých pacientů hrozí riziko komplikací odvykacího stavu při závislosti na alkoholu? Existují jiné cesty, než klinické vyšetření? nejvýznamnějším rizikem je množství konzumovaného alkoholu, což je značně nevěrohodný údaj budeme mít možnost použít laboratorní testy? jaký je význam molekulární genetiky?
Mechanismy účinku alkoholu na organismus Receptorové mechanismy účinku alkoholu Odvykací syndrom Důsledky odvykacího stavu a jeho komplikací: Neurotoxicita
působení alkoholu na organismus komplexní ovlivnění systému odměny chronické užívání dlouhodobé změny závislost, craving, dlouhodobé přetrvávání symptomů/rizik relapsu při abstinenci adaptační změny organismu neurotoxické poškození organismu míra poškození organismu koncentrace alkoholu délka expozice individuální vulnerabilita
akutní intoxikace = inhibice NMDA chronické užívání = upregulace NMDAR zejména kortex, hipokampus; 2A a 2B podjednotky odnětí alkoholu, odvykací stav = hyperaktivita NMDA tremor, anxieta, ataxie, křeče neurotoxické poškození CNS opakování odvykacího syndromu zvyšuje riziko křečí zábrana upregulace NMDA v animálním modelu = prevence rozvoje křečí v odvykacím stavu acamprosat redukce glutamátergní transmise léčba syndromu závislosti
akutní intoxikace = potenciace GABAA chronické užívání odvykací stav = nedostatek GABAA funkce snížení exprese alfa1 podjednotky snížení efektu na GABA receptory = tolerance může se projevit anxietou, hyperexcitabilitou, křečemi látky posilující GABA pozitivně ovlivňují odvykací stav benzodiazepiny, barbituráty, antikonvulziva
ak. intoxikace = zesílení aktivity DA neuronů VTA odvykací stav = hypofunkce DA může se manifestovat dysforií Opioidní systém zvýšení výdeje DA v mezolimbickém systému odměny = pozitivní posilování a rozvoj závislosti chronický abusus snižuje expresi mireceptorů v mezolimbickém systému odměny naltrexon = antagonista snižuje vliv alkoholu na systém odměny = snižuje požitek z konzumace alkoholu 5HT systém ak. intoxikace = zvýšení funkce 5HT1B, 2, 3 antagonista 5HT3 ondansetron účinný u mladých pacientů
projev fyzické závislosti komplikace (delirium, křeče) = potenciálně fatální klinický stav nejvýraznější příznaky v prvním týdnu po odnětí alkoholu, možnost přetrvávání potíží až měsíce nespavost, pokles energie, změny nálad mohou být příčinou relapsu závažnost značně variabilní znalost rizikových faktorů je klinicky žádoucí
množství konzumovaného alkoholu nízká subjektivní odpověď na alkohol (level of response) variabilita metabolismu alkoholu (enzymatické výbavy) osobnostní charakteristiky míra adaptace organismu metabolismus, tolerance individuální vulnerabilita neurobiologické varianty i malé dávky mohou způsobovat výrazné komplikace
5HT systém krátká alela pro serotoninový transportér význam pro hladiny serotoninu na synapsi (Hinckers et al., 2006) GABA systém variabilita genu pro alfa2 podjednotku GABAA (PierucciLagha et al., 2005) variabilita genu pro alfa6 podjednotku GABAA (Schuckit et al., 1999)
Alkoholdehydrogenáza vysoce aktivní enzymy = rychlé odbourání alkoholu bez nárůstu koncentrace + hromadění acetaldehydu špatná tolerance alkoholu = protektivní vliv rozvoje závislosti variabilita genů ADH1B (alely ADH1B*2, ADH1B*3), ADH1C (alela ADH1C*1) Acetaldehyddehydrogenáza zjevný vztah k riziku závislosti v euroamerických populacích (Edenberg et al., 2006) odbourává acetaldehyd vysoké hladiny subjektivně nepříjemné neaktivní varianta (ALDH2*2) vysoce zastoupená v asijských populacích (Goedde et al., 1992) CYP P450 2E1 význam roste u chronické expozice alkoholu může dojít až k 10ti násobnému zvýšení aktivity varianta (CYP 2E1*1D) spojena s rizikem závislosti (Howard et al., 2003)
vysoká úroveň vyhledávání nového (novelty seeking), extroverze, impulzivita, neuroticismus, nízká úroveň vyhýbání se poškození (harm avoidance) spojeny s konzumací vyššího množství alkoholu polymorfysmus serotoninového transportéru spojen s rysy vyhledávání nového a vyhýbání se poškození (Sander et al., 1998)
DRD3 Wodarz 2003 Sander 1995 79 DT vs. 61 ALK 55 DT vs. 111 nonalk + jen u M + Ball RFLP Ball RFLP DAT (SLC6A3) Sander 1997 Limosin 2004 Kohnke 2005 Wernicke 2002 59 DT vs. 93 nonalk 9 DT vs. 55 ALK 83 DT vs. 97 nondtw 70 DT vs. 336 nonalk + + podskup. DAT A9 VNTR DAT A9 VNTR DAT A9 VNTR DAT G2319A BDNF Matsushita 2004 125 DT vs. 252 ALK + G196A CNR1 Schmidt 2002 Preuss 2003 73 DT vs. 136 nonalk 31 DT vs. 210 nonalk vs. 165 ALK + G1359A G1359A GRIK3 Preuss 2006 45 DT vs. 309 nonalk vs. 188 ALK + Ser310Ala TH Sander 1998 63 DT vs. 204 nonalk + THA10 GABAA Soyka 2008 291 ALK s DT vs. 295 nonalk + TCACATTC haplotyp
5HTT (SLC6A4) Ishiguro 1999 Matsuchita 2001 165 DT vs. 290 nonalk 122 DT vs. 248 ALK 5HTT prom 44bp ins/del CCK Okubo 2000 93 DT vs. 98 nonalk 45 C/T COMT Kohnke 2003 Ishiguro 1999 62 DT vs. 67 ALK 54 DT vs. 354 nonalk Val158Met Val158Met DRD1 Sander 1995 53 DT vs. 101 nonalk Bsp 1286I RFLP DRD2 Cruz 1995 Sander 1995 Johann 2005 10 DT vs. 38 nonalk 54 DT vs. 113 nonalk 152 DT vs. 957 ALK TaqA RFLP TaqA RFLP 141CDel NMDA Rujescu 2005 Tadic 2005 Tadic 2005 68 DT vs. 184 ALK vs. 442 nonalk 64 DT vs. 464 nonalk vs. 239 ALK GRIN1 G2108A GRIN2B A3743G GRIN2B C2873T mglut Preuss 2002 Preuss 2002 37 DT vs. 117 nonalk vs. 145 ALK mglurr7 Tyr433Phe mglurr8 C2756T NPY Koehnke 2002 83 DT vs. 92 nondtw T1128C GSTM1 Okubo 2003 93 DT vs. 134 nonalk GSTM1
Obdobné nálezy jako u DT Popisován též vztah k homocysteinu, ApoE
Kombinace vlivu alkoholu, karenčních vlivů, neurotoxického vlivu odvykacích stavů Odvykací syndrom vede v animálním modelu k redukci neuropilu i neuronů (CadeteLeite et al., 1990) Humánní postmortem studie Zobrazovací studie atrofie mozku, redukce neuronů v kortikálních a limbických oblastech (Haper 1998) redukce zejména pyramidových neuronů (Kril et al., 1997) výrazně postižena též bílá hmota (Kril et al., 1997) redukce FT oblastí, rozšíření komor a sulků (Jernigan et al., 1991; Pfefferbaum et al., 1997, 1998) nález změn mozku je spojen s křečemi, nutriční karencí a hepatopatií (Barthauer et al., 1992; Sullivan et al., 1996) reverzibilní změny! dochází ke zvýšení objemu šedé hmoty, zmenšení komor i sulků (Pfefferbaum et al., 1995; Gazdzinski et al., 2005) Kognitivní dysfunkce chronický abusus a opakované odvykací stavy (Duka et al., 2003) reverzibilita vs. trvalé reziduální změny vs. alkoholová demence (Fabian et al., 1983; Jenkins et al., 1979; Smith and Atkinson 1995)
Rizikové faktory zahrnují behaviorální, metabolické i neurobiologické faktory (receptorové mechanismy, faktory odolnosti CNS proti poškození) Existuje komplexní vztah mezi jednotlivými rizikovými faktory Zatím se zdá, že se rizikové faktory pro závislost na alkoholu i pro komplikace odvykacího stavu překrývají může jít o problematiku metodiky: srovnání pacientů s prostým a komplikovaným průběhem nebyl studován vliv variability metabolismu alkoholu Molekulární genetika může pomoci detekovat biologické odlišnosti spojené s komplikacemi odvykacího stavu a vést k alternativním, cíleným terapeutickým postupům