PREKLINICKÉ HODNOCENÍ LÉČIV Hradec Králové, 5.2.2014 Role preklinické toxikologie v procesu farmaceu6ckého a biotechnologického vývoje Ing. Jana Nováková
1. Fáze vývoje léčiv 2. Legisla6vní prostředí 3. Požadavky na preklinické hodnocení pro jednotlivé fáze vývoje léčiv
Fáze vývoje léčiv 1. Základní výzkum vyhledávací (screeningový) výzkum syntéza substance, vývoj lékové formy 2. Preklinické testování nežádoucí účinky většinou použia zvířat 3. Klinické zkoušky Fáze I - bezpečnost Fáze II - účinnost Fáze III mul6centrické studie Fáze IV postmarke6ngové monitorování
Vývoj nových léčiv je rizikový, zdlouhavý a velmi nákladný proces Zdroj: www.aifp.cz
Registrace léčiv Rozhodnua o registraci (Marke6ng Authoriza6on) Vyhláška ČR č. 228/2008 Sb. o registraci léčivých přípravků 5 modulů: Administra6vní informace Souhrny Chemické, farmaceu6cké a biologické informace o přípravcích Neklinické zprávy Zprávy o klinických studiích
Legisla6vní prostředí Metody Laboratorní zvířata směrnice, doporučení ochrana a použia, welfare Standardy Správná laboratorní praxe (SLP)
EMA (Europen Medicinal Agency) - EU hmp://www.ema.europa.eu FDA (Food and Drug Administra6on) USA hmp://www.fda.gov ICH - The Interna6onal Conference on Harmoniza6on of Technical Requrements for Registra6on of Pharmaceu6cals for Human Use hmp://www.ich.org VICH - The Interna6onal Coopera6on on Harmoniza6on of Technical Requirements for Registra6on of Veterinary Products hmp://www.vichsec.org OECD - Guidelines for Tes6ng of Chemicals hmp://new.sourceoecd.org
SÚKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv) hmp://www.sukl.cz ÚSKVBL (Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv) hmp://www.uskvbl.cz ISO 10993 Biologické hodnocení zdravotnických prostředků
Zákon č. 246/1992 Sb. v platném znění o ochraně zvířat pro6 týrání Vyhláška č. 419/2012 o pokusných zvířatech Směrnice 2010/63/EU evropského parlamentu a rady o ochraně zvířat používaných pro vědecké účely
Standardy Správná laboratorní praxe (SLP) Preklinické studie dokládané k registraci musí být provedeny v systému SLP OECD Principles of GLP [C(97)186/Final] EU Commission Direc6ve 2004/9/EC and 2004/10/EC USA FDA 21 CRF Part 58 Good Laboratory Prac6ce Regula6ons
Požadavky na preklinické studie farmakologické hodnocení na modelech in vitro a in vivo mechanismus účinků volba vhodného zvířecího druhu možnost srovnání s člověkem studie farmakokine6ky a biotransformace (ADME) toxikologické hodnocení - vedlejších účinků (KVS, CNS) akutní toxicita subchronická a chronická toxicita speciální toxikologie mutagenita, karcinogenita, reprodukční a vývojová toxicita
Typical pre-clinical program In- house discovery, candidate seleccon (in vitro early discovery) Chemistry, stability, (bio)analy6cal development Preliminary BA/PK/TK, non- regulatory toxicology, safety pharmacology Regulatory toxicology, regulatory documenta6on Phase I Clinical trial 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 18 24 months
Preclinical studies suppor6ng clinical trial phases Study/Status Dura6on Clinical phase Preliminary BA/PK/TK/ADME Non- GLP To be ready 3 6 weeks n/a Early development TK/PK studies (single and repeated admin.) Genotoxicity studies (core bazery) GLP- compliant 2 6 weeks I/II Complete prior to phase I 8 16 weeks I/II Start prior to phase I, complete prior to phase II Single dose toxicity (dose escalacon studies) Non- GLP, GLP- compliant Several weeks depending on test and species type I Prior to phase I Repeated dose toxicity study GLP- compliant 2-4 weeks study I/II Complete to phase I
Preclinical studies suppor6ng clinical trial phases Study/Status Dura6on Clinical phase Repeated dose toxicity study GLP- compliant Safety pharmacology Local tolerance studies using relevant route of administracon GLP- compliant Toxicity to reproduccon Carcinogenicity studies 3 6(9/12) month study 1 4 weeks, depending on kinecc data III I/II To be ready Start prior to phase III Start prior to phase II Several weeks I/II To be completed prior to phase I/II Depending on type of the test Depending on the test type I/II Complete prior to phase I/ II for pregnant females and females of child- bearing potencal and pediatric trials Long- term pediatric trial To be completed prior to pediatric trials
Výsledky preklinických studií bezpečnost údaje týkající se toxicity nežádoucí účinky reverzibilita dávková závislost iden6fikace cílových orgánů a efekty testovaného léčiva v orgánech určení dávky pro člověka pro klinické studie
Thank you for amen6on!