2014 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Transkript

1 1

2 2 ZÁKONNÉ NORMY PRO MATERIÁLY PRO TKÁŇOVÉ INŽENÝRSTVÍ MUDr. Tomáš Boráň Technická univerzita v Liberci, Fakulta textilní

3 3 Obsah základní legislativní pojmy registrace chemické látky nanotechnologie (předpisy a doporučení EU) regulace zdravotnických prostředků (ZP) regulace léčivých přípravků (LP): LP moderní terapie (LPMT), kombinované LPMT, kombinace LP a ZP vstupní materiály lidského původu (SOHO = Substances of Human Origin)

4 4 Základní legislativní pojmy EU Nařízení (regulation) má obecnou působnost a je přímo použitelné ve všech členských státech Směrnice (directive) vyžaduje implementaci do národní legislativy Rozhodnutí (decision) je závazné pro ty, jimž jsou určena Doporučení (recommendation) nezávazně prezentují očekávaný způsob chování Stanovisko (opinion) je nezávazným posouzením právně relevantní věci

5 5 Základní legislativní pojmy ČR Zákon Vyhláška Nařízení vlády Technický předpis právní předpis obsahující technické požadavky na výrobek Technická norma v ČR ČSN (světové ISO, evropské EN) není právně závazná, ale závaznost může vyplynout z jiné právní normy Doporučení např. doporučení SÚKL

6 6

7 7 Registrace chemické látky REACH (Nařízení ES č. 1907/2006) ECHA Evropská agentura pro chemické látky z povinnosti registrace jsou m.j. vyjmuty: LP, polymery (příslušné monomery je nutno registrovat), látky pro aplikovaný výzkum a vývoj povinnost registrovat mají výrobci a dovozci nad 1 tunu / rok MPO, MŽP, SZÚ Nařízení ES č. 1272/2008 o klasifikaci, označování a balení látek a směsí

8 8 Nanotechnologie (předpisy a doporučení EU) Doporučení Komise o definici nanomateriálu (2011/696/EU) Reflection paper on nanotechnology-based medicinal products for human use (EMA), červen 2006 Druhý regulační přezkum týkající se nanomateriálů 2012/0572

9 9

10 10

11 11 Regulace zdravotnických prostředků Definice ( 2 zákona o ZP): nástroj, přístroj, zařízení, programové vybavení včetně programového vybavení určeného jeho výrobcem ke specifickému použití pro diagnostické nebo léčebné účely a nezbytného ke správnému použití zdravotnického prostředku, materiál nebo jiný předmět, určené výrobcem pro použití u člověka za účelem a) stanovení diagnózy, prevence, monitorování, léčby nebo mírnění onemocnění, b) stanovení diagnózy, monitorování, léčby, mírnění nebo kompenzace poranění nebo zdravotního postižení, c) vyšetřování, náhrady nebo modifikace anatomické struktury nebo fyziologického procesu, nebo d) kontroly početí, a které nedosahují své hlavní zamýšlené funkce farmakologickým, imunologickým nebo metabolickým účinkem

12 12 Regulace zdravotnických prostředků Zákon č. 268/2014 Sb., o zdravotnických prostředcích Vyhláška č. 62/2015 Sb., o provedení některých ustanovení zákona o zdravotnických prostředcích Nařízení vlády č. 56/2015 Sb., o technických požadavcích na diagnostické zdratovnické prostředky in vitro Nařízení vlády č. 55/2015 Sb., o technických požadavcích na aktivní implantabilní zdravotnické prostředky Nařízení vlády č. 54/2015 Sb., o technických požadavcích na zdravotnické prostředky Zákon č. 22/1997 Sb., o technických požadavcích na výrobky a o změně a doplnění některých zákonů, ve znění pozdějších předpisů

13 13 Doporučující a interpretační dokumenty MEDDEV MEDDEV = doporučení (guidelines pro notifikované osoby a výrobce v rámci EU (harmonizace) 2.1 Aplikace směrnic a definice 2.2 Základní požadavky 2.4 Klasifikace ZP 2.5 Proces posuzování shody 2.7 Klinické zkoušky a klinické hodnocení 2.10 Notifikované osoby 2.12 Následný dozor a systém vigilance 2.13 Přechodné období 2.14 IVD 2.15 Ostatní

14 14

15 15 Klasifikace ZP ( 6 zákona o ZP) Aktivní ZP (aktivní diagnostický, aktivní terapeutický) Neinvazivní, Invazivní, Implantabilní ZP (aktivní implantabilní ZP) ZP s měřící funkcí; Sterilní ZP; ZP in vitro ZP třídy I, IIa, IIb, III: ZP se zařazuje do uvedené třídy podle míry rizika, kterou představuje jeho použití pro uživatele, popřípadě pro jinou fyzickou osobu. Zařazování ZP do některé z uvedených tříd se provádí dle pravidel uvedených v příloze 9 nařízení vlády č. 336/2004 Sb., případně v příloze IX směrnice Rady 93/42/EEC týkající se ZP, ve znění pozdějších předpisů. V případě 52 Přechodné ustanovení zákona odpovídá za zařazení ZP, na které se vztahují ustanovení odstavců 3 a 4, do tříd podle výše uvedených právních předpisů poskytovatel ( 52 odst. 5)

16 16 MEDDEV 2. 4/1 Rev. 9 June 2010

17 17 MEDDEV 2. 4/1 Rev. 9 June 2010

18 18 MEDDEV 2. 4/1 Rev. 9 June 2010

19 19 MEDDEV 2. 4/1 Rev. 9 June 2010

20 20 MEDDEV 2. 4/1 Rev. 9 June 2010

21 21 MEDDEV 2. 4/1 Rev. 9 June 2010

22 22 MEDDEV 2. 4/1 Rev. 9 June 2010

23 23 Vývoj ZP Preklinické testy (in vitro, in vivo) Klinická zkouška ZP Posouzení shody (vydání CE certifikátu notifikovanou osobou) Výrobce vydá Prohlášení o shodě / Declaration of Conformity (písemné prohlášení o splnění požadavků a získání CE značky) Notifikace před uvedením na trh

24 24

25 25 Preklinické testy Preklinické testy (in vitro, in vivo) ČSN EN ISO 10993: Biologické hodnocení prostředků zdravotnické techniky: Pokyny pro výběr zkoušek; Požadavky na ochranu zvířat; Zkouška genotoxicity, karcinogenity a reprodukční toxicity; Výběr zkoušek interakcí s krví; Zkoušky cytotoxicity - metody in vitro; Zkoušky lokálních účinků po implantaci; Rezidua po sterilizaci ethylenoxidem; Klinické zkoušky; Degradace materiálů ve vztahu k biologickým zkouškám; Zkoušky dráždivosti a alergizace; Zkoušky systémové toxicity; Příprava vzorků a referenčních materiálů; Identifikace a kvantifikace degradačních produktů z polymerů; Identifikace a kvantifikace degradačních produktů z keramických materiálů; Identifikace a kvantifikace degradačních produktů z povrchově upravených a neupravených kovů a slitin; Všeobecné pokyny pro návrh toxikokinetické studie degradačních produktů a vyluhovatelných látek; Rezidua glutaraldehydu a formaldehydu v průmyslově sterilizovaných prostředcích zdravotnické techniky Test biokompatibility musí být v souladu s GLP (Správná laboratorní praxe) a/nebo ISO (Systém řízení kvality ve zkušebních a kalibračních laboratořích )

26 26

27 27 Klinická zkouška ZP ( 13 zákona o ZP) ČSN EN ISO (klinické zkoušky zdravotnických prostředků pro humánní účely správná klinická praxe): obecné požadavky: ochrana práv, bezpečnosti a pohody lidských subjektů zajištění vědeckého provedení klinické zkoušky a spolehlivost výsledků klinické zkoušky definuje odpovědnost zadavatele a hlavního zkoušejícího pomoc zadavatelům, zkoušejícím, etickým komisím, regulačním úřadům a dalším orgánům účastnícím se posuzování shody ZP Díl 2 (klinické hodnocení) zákona o ZP Klinickým hodnocením se rozumí proces, jehož účelem je kritické vyhodnocení klinických údajů a prokázání bezpečnosti a účinnosti hodnoceného zdravotnického prostředku při dodržení určeného účelu stanoveného výrobcem v běžných podmínkách jeho použití Klinickou zkouškou se rozumí používání zdravotnického prostředku na subjektu hodnocení v procesu systematického zkoušení u poskytovatele zdravotních služeb

28 28 Kompetence SÚKL v oblasti KZZP 9 a 80 Registruje zadavatele klinických zkoušek Povoluje provedení KZZP a vydává souhlas se změnami Rozhoduje o přerušení nebo zastavení KZZP Zveřejňuje prostřednictvím Registru zdravotnických prostředků (RZPRO) informace o registrovaných osobách (zadavatel) zacházejících se zdravotnickými prostředky (ZP) Zajišťuje předávání údajů do Evropské databanky ZP (EUDAMED) Vykonává kontrolu nad plněním povinností podle zákona č. 286/2014 Sb., ze strany osob zacházejících se ZP Vede a zveřejňuje seznam poskytovatelů zdravotních služeb, kteří ustavili etickou komisi (webové stránky SÚKL)

29 29 Dokumentace KZZP Souhlas etické komise (EK) etická komise jednoho poskytovatele může působit na základě smlouvy i pro poskytovatele, který etickou komisi neustavil zadavatel předkládá dokumentaci EK dle 21 odst. 1 písm. a), s výjimkou bodů 5 a 6 zadavatel žádá EK o písemný souhlas se změnami podmínek KZZP a předkládá návrh na změny

30 30 Dokumentace KZZP Informovaný souhlas (IS) pokud není subjekt hodnocení s ohledem na svůj zdravotní stav schopen udělit IS před zahájením KZZP, poskytne souhlas dodatečně. Podmínkou pro zařazení do KZZP je provedení záznamu o této skutečnosti do zdravotnické dokumentace podepsaný zkoušejícím a svědkem zjištění názoru nezletilé osoby, která není plně svéprávná k možné účasti na KZZP, zjištěný názor je zaznamenán do zdravotnické dokumentace

31 31 Dokumentace KZZP Povinnosti zadavatele informovat neprodleně SÚKL a příslušnou EK o zahájení KZZP poskytnout SÚKL a příslušné EK roční zprávu o průběhu a hodnocení bezpečnosti KZZP (nejpozději do 31. ledna následujícího roku) informovat nejpozději do 30 dnů SÚKL a EK o přerušení, ukončení nebo předčasném ukončení KZZP předložit po ukončení KZZP závěrečnou zprávu SÚKL a EK

32 32 Dokumentace KZZP Povinnosti zadavatele posoudit se zkoušejícím všechny SAE (závažná nežádoucí příhoda) a informovat o nich neprodleně SÚKL, EK a ostatní zkoušející (Dle 19 odst. 2 písm. n); MEDDEV 2.7/3) uchovávat záznamy o SAE a nepříznivých událostí vzniklých při zkoušení (5 let u ZP a 15 let u AIZP ode dne výroby posledního výrobku) zahájit KZZP do 1 roku ode dne nabytí právní moci rozhodnutí SÚKLu o povolení KZZP nebo ode dne kdy uplynulo 60 dní od doručení žádosti o povolení v případě, že SÚKL o žádosti nerozhodl

33 33 Regulace léčivých přípravků Definice LP ( 2 zákona č. 378/2007 Sb. zákon o léčivech): Léčivým přípravkem se rozumí a) látka nebo kombinace látek prezentovaná s tím, že má léčebné nebo preventivní vlastnosti v případě onemocnění lidí nebo zvířat, nebo b) látka nebo kombinace látek, kterou lze použít u lidí nebo podat lidem, nebo použít u zvířat či podat zvířatům, a to buď za účelem obnovy, úpravy či ovlivnění fyziologických funkcí prostřednictvím farmakologického, imunologického nebo metabolického účinku, nebo za účelem stanovení lékařské diagnózy

34 34 Regulace léčivých přípravků

35 35 Léčivé přípravky moderní terapie léčivý přípravek pro genovou terapii (LPGT) léčivý přípravek pro somatobuněčnou terapii (LPBT) přípravek tkáňového inženýrství (TI)

36 36 Legislativa EU Nařízení Evropského parlamentu a Rady(ES) č. 1394/2007 o léčivých přípravcích pro moderní terapii a o změně směrnice 2001/83/ES a nařízení (ES) č. 726/2004 (TI) část IV přílohy I směrnice 2001/83/ES (LPGT a LPBT) transponováno do zákona o léčivech (a vyhlášky o registraci LP) doporučení EMA (právně nezávazné) guidelines

37 37

38 38 Kritéria pro zařazení mezi LPMT Jedná se o léčivý přípravek? Obsahuje životaschopné buňky? Jsou tyto buňky podstatně manipulované? Jsou tyto buňky použity ve stejné základní funkci?

39 39 Somatobuněčná terapie Léčebný efekt na základě farmakologického, imunologického nebo metabolického působení Buňky jsou podstatně manipulovány nebo nejsou určeny k použití ve stejné základní funkci Podstatná manipulace = jiná, než ta, která je uvedena v příloze 1 nařízení 1394/2007 LPGT TI LPBT

40 40 Nepodstatné manipulace Řezání, rozmělňování, tvarování, odstřeďování, namáčení v antibiotických nebo antimikrobiálních roztocích, sterilizace, ozařování, oddělení, zahušťování nebo čištění buněk, filtrování, lyofilizace, zmrazení, kryokonzervace, vitrifikace

41 41 Nepodstatné manipulace V případě jiných manipulací se posuzuje případ od případu, zda se jedná nebo nejedná o podstatnou manipulaci (např. použití kolagenázy pro rozvolnění buněk)

42 42 Příklad LPBT Provenge autologní mononukleární buňky z periferní krve aktivované PAP-GM-CSF, určené pro léčbu metastatického, kastrát rezistentního karcinomu prostaty Podstatná manipulace pozitivní stanovisko CHMP

43 43

44 44 Příklad, co není LPBT Transplantace Langerhansových ostrůvků Není podstatná manipulace, použity ve stejné základní funkci

45 45 Tkáňové inženýrství K obnově, opravě nebo nahrazení lidských tkání Buňky jsou upravené (podstatně manipulovány nebo nejsou určeny k použití ve stejné základní funkci) Vždy musí obsahovat buňky nebo tkáně lidského nebo zvířecího původu (životaschopné nebo neživotaschopné)

46 46 Příklad TI MACI - charakterizované autologní kultivované chondrocyty nasazené na matrici Upravené buňky (podstatná manipulace kultivace) registrace v EU

47 47

48 48 Příklad, co není TI Autologní kolagen derivovaný z lidské tukové tkáně Neobsahuje buňky

49 49 Genová terapie Rekombinantní nukleová kyselina (rna) K regulaci, opravě, výměně, doplnění nebo odstranění genetické sekvence, Účinek se vztažen přímo na sekvenci rna nebo na produkt genetické exprese této sekvence Vakcíny (proti infekčním onemocněním) jsou vyňaty

50 50

51 51 Příklad LPGT Glybera - varianta LPLS 447X lidského genu pro lipoproteinovou lipázu (LPL) ve vektoru Pro léčbu familiárního deficitu lipoproteinové lipázy Registrace v EU

52 52 zdroj:

53 53 Příklad, co není GT Adenovirový vektor odvozený z adenoviru ChAd3 exprimující NS region HCV Určen k léčbě HCV a HCV indukovaného hepatocelulárního karcinomu Jedná se o vakcínu pro léčbu infekčního onemocnění mimo LPMT

54 54 LPMT kombinovaný se zdravotnickým prostředkem Jeho nedílnou součástí je ZP A Jeho buněčná nebo tkáňová část musí obsahovat životaschopné buňky nebo tkáně NEBO V případě neživotaschopných buněk je jejich účinek hlavní (ve srovnání se ZP)

55 55 LPMT kombinovaný se zdravotnickým prostředkem - příklad MSC z tukové tkáně v kombinaci s beta-trikalcium fosfátem Léčba kostních defektů Kultivované buňky + ZP (trikalcium fosfát je integrální součástí ZP)

56 56 Vývoj léčivého přípravku

57 57 Historie regulace LP - EU Evropa thalidomid, 10 tisíc dětí se narodilo s fokomelií a jinými deformitami UK Committee on the Safety of Drugs (CSD) ICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration on Pharmaceuticals for Human Use) 1993 EMA, CHMP 2007 harmonizace v oblasti moderní terapie

58 58

59 59 ICH Guidelines Q quality S safety E efficacy M - multidisciplinary

60 60

61 61

62 62

63 63

64 64 Klinické hodnocení LP Po schválení SÚKL a souhlasu Etické komise Zákon o léčivech Vyhláška o správné klinické praxi

65 65 Vstupní materiály lidského původu Zákon č. 296/2008 Sb. (Zákon o LTB) Odběrové zařízení, tkáňové zařízení, výrobce LPMT Dovoz a vývoz LTB rozhoduje MZ Dovoz ze 3. zemí propouštění do EU Před propuštěním výrobci LPMT jako surovina, podle zákona o LTB Po propuštění výrobci LPMT jako LP, podle ZoL

66 66 Děkuji za pozornost STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, Praha 10 tel.: