Kombinace antidepresiv

Prof. MUDr. Eva Češková, CSc. Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno-Bohunice, Brno Souhrn Češková E.. Remedia 2005; 15: 520 524. Úvodem jsou shrnuty terapeutické možnosti při nedostačující odpovědi na první podávané antidepresivum. Detailně jsou rozebírány kombinace antidepresiv. Kombinaci antidepresiv v klinické praxi používáme hlavně pro prolomení farmakorezistence a zvládání vedlejších účinků a reziduálních příznaků. Kontrolovaných dvojitě slepých studií je velmi málo, poslední přehledná práce jich našla pouze osm. Smysluplná se jeví kombinace komplementárně nebo synergisticky působících antidepresiv. Pro prolomení farmakorezistence je nadějná kombinace specifických inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), resp. inhibitorů zpětného vychytávní serotoninu a noradrenalinu (SNRI) a mirtazapinu. Kombinace SSRI a bupropionu se nejčastěji používá ke zvládání sexuální dysfunkce při léčbě SSRI. Rizikem kombinací je možnost serotoninového syndromu. Klíčová slova: farmakorezistentní deprese reziduální příznaky vedlejší účinky augmentace kombinace antidepresiv serotoninový syndrom. Summary Češková E. Combination of antidepressants. Remedia 2005; 15: 520 524. Therapeutical possibilities in low responsiveness to the first antidepressant are summarized. Combinations of antidepressants are discussed in detail. In clinical practice, combination of antidepressants is primarily used to overcome drug resistance and to control side effects and residual symptoms. Controlled double-blind studies are scarce; the last review article only reported eight of these. Combination of complementary or synergy antidepressants appears to be of relevance. Combinations of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) or serotonin noradrenalin reuptake inhibitors (SNRI) with mirtazapine are promising in overcoming drug resistance. Combination of SSRI and bupropion is most frequently used in SSRI related sexual dysfunction management. Antidepressant combinations increase the risk of serotonin syndrome. Key words: drug resistant depression residual symptoms side effects augmentation combination of antidepressants serotonin syndrome. V souãasné dobû máme k dispozici irokou paletu antidepresiv (AD), stále v ak není léãba deprese uspokojivá. Cílem léãby je dosaïení plné remise, jak je nyní zdûrazàováno ve v ech algoritmech (návodech, vodítkách, standardech) léãby. PfiibliÏnû 50 % pacientû dosáhne remise po léãbû prvním antidepresivem podávan m v dostateãné dávce po dostateãnû dlouhou dobu. Metaanal za 36 klinick ch studií s AD ukázala, Ïe 36 % léãen ch nereagovalo na léãbu vûbec nebo jen ãásteãnû [15]. Definice remise zahrnuje hodnoty celkového skóre Hamiltonovy kály pro deprese ve verzi se 17 poloïkami 7 a ménû, respektive 10 a ménû pfii aplikaci kály Montgomeryho a Asbergové. Toto pfiedpokládá minimální poãet nebo chybûní pfiíznakû a nemocn jiï tak nespl- Àuje diagnostická kritéria pro depresivní poruchu. Dal ím aspektem je návrat k plnohodnotnému Ïivotu vãetnû pracovního zapojení [21]. Jaké jsou možnosti, když reakce na lék je nedostačující? 1. zv ení dávky (vy í dávky, neï které jsou povaïovány za standardní pro dané AD); 2. zmûna za dal í AD (stejné nebo jiné skupiny); 3. augmentace; 4. kombinace AD. Zmûna strategie se doporuãuje po 4 t dnech podávání obvykl ch klinicky úãinn ch dávek a po 1 2 t dnech podávání maximálních je tû tolerovan ch dávek. Pfii zvládání deprese pod tlakem nemocného a pfiíbuzn ch a ve snaze zachovat nemocného v pracovním procesu nebo alespoà u etfiit ho hospitalizace nedodr- Ïujeme ãasto doporuãovaná kritéria pro délku antidepresivní léãby a saháme k augmentaci, zmûnû AD nebo ke kombinaci. Augmentace Augmentace je v hodnûj í pfii ãásteãném zlep ení, zmûna léãebné strategie se doporuãuje tehdy, pokud se zdravotní stav nemocného nezlep í vûbec. Za augmentaci povaïujeme obyãejnû podání látky, která není urãena primárnû pro léãbu depresivní poruchy [32]. Kromû klasické augmentace lithiem a hormony títné Ïlázy, které mají v prûmûru 50% úãinnost, se zdají slibné nové augmentaãní strategie zahrnující atypická antipsychotika (AP), stimulancia, antiglutamátergní a hormonální léãbu. Augmentace atypick mi AP se jeví perspektivní jiï z hlediska mechanismu jejich úãinku. Zatím byly provedeny pouze malé otevfiené úspû né studie s augmentací risperidonem [36, 37], ziprasidonem [38], quetiapinem [1] a aripiprazolem [39, 44] a restrospektivní anal za chorobopisného materiálu [2]. Pouze s olanzapinem byla provedena kontrolovaná studie, která se snaïila ovûfiit v sledky úspû né pilotní studie, av ak v této nebyl efekt augmentace vût í oproti monoterapii olanzapinem, fluoxetinem a nortriptylinem, coï autofii vysvûtlují metodikou studie [43]. AP mohou jako augmentace AD urychlit odpovûì, zlep it spánek, agitovanost a depresi. Riziko spoãívá v metabolick ch a neurologick ch vedlej ích úãincích. Souãasné podávání AD a AP je doporuãovan m postupem u psychotické deprese. V souvislosti s psychotickou depresí preferujeme z pochopiteln ch dûvodû spí e v raz kombinace (primární indikací antipsychotika je psychóza). Nejnovûj í systematick pfiehled a metaanal za randomizovan ch kontrolovan ch studií u psychotické deprese (10 randomizovan ch kontrolovan ch studií) vedly autory k závûru, Ïe metodicky dobr ch studií je minimum a zûstává nejasné, zdali kombinace AD a AP je lep í neï AD v monoterapii. Je moïné sáhnout ke dvûma strategiím zaãít AD, a pokud nemocn nereaguje, pfiidat AP nebo zaãít kombinací. Z hlediska bezpeãnosti je lep í zaãít monoterapií AD [46]. Augmentace stimulancii se stává opût aktuální s dostupností nov ch látek. Slibná se jeví augmentace modafinilem [17]. Dal í zajímavou moïností je antiglukokortikoidní léãba. Dvojitû slepá úspû ná studie byla publikována s augmentací metyraponem, inhibitorem syntézy steroidû [22]. Estrogeny mohou zlep it depresi u postmenopauzálních Ïen nereagujících na SSRI [40, 41], z augmentace antikonvulzivy se dostávají do stfiedu zájmu novûj í antikonvulziva, konkrétnû lamotrigin [46]. 520

Deniban 521

Zmûna AD Zmûnu AD lze provést v rámci skupiny nebo mimo skupinu. Specifické inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu (SSRI) jsou nyní léky první volby a nejvíce pfiedepisovan mi AD, proto se nejãastûji setkáváme s neúspûchem jednoho ze SSRI. Zmûna na jiné SSRI je úspû ná hlavnû u nemocn ch netolerujících první SSRI. Dal í moïností je zmûna na AD s jin m mechanismem úãinku, respektive na AD s ir ím mechanismem úãinku, tj. na duální nebo klasická tricyklická AD [45, 30]. Zmûna AD má obecnû v hodu v jednodu í strategii, a proto i lep í compliance, k nev hodám mûïe patfiit hlavnû opoïdûn nástup úãinku druhého léku. Kombinace AD Úãinnost AD je spojována se zv ením dostupnosti monoaminû. Mechanismy jsou v ak rozdílné, coï dává teoretické zdûvodnûní pro jejich kombinaci pfii neúspûchu monoterapie. V skyt kombinace AD na rozdíl od ãetnosti podávání kombinace AP není zmapován. Na Psychiatrické klinice FN v Brnû- Bohunicích jsme proto provedli rozbor medikace nemocn ch hospitalizovan ch pro depresivní epizodu v roce 2002 a zjistili jsme, Ïe jiï 15 % nemocn ch pfiicházelo na kliniku s kombinací dvou AD [9]. Problematika kombinace AD byla relativnû nedávno zpracována v zahraniãní i na í literatufie [26, 10], av ak nové údaje se s dostupností nov ch antidepresiv s rozdíln mi mechanismy objevují velmi rychle. V klinické praxi užíváme kombinace AD nejčastěji z následujících důvodů: 1. farmakorezistence 2. pro vedlej í pfiíznaky pfii monoterapii AD a reziduální symptomatologii. Farmakorezistence Relativnû nejvíce údajû o kombinacích AD je u farmakorezistentních nemocn ch. Farmakorezistenci nejãastûji definujeme jako nedostaãující odpovûì na kúru dvûma antidepresivy s rûzn m mechanismem úãinku v dostaãující dávce po dostaãující dobu (v pfiípadû tricyklick ch antidepresiv 150 300 mg 4 8 t dnû). Nedostateãnou odpovûì definujeme jako men í neï 50% redukci celkového skóre Hamiltonovy kály pro depresi. Farmakorezistenci lze specifikovat: 1. stupeà neúspûch jednoho AD, 2. stupeà neúspûch dvou AD, 3. stupeà neúspûch kombinace a augmentace. Dal í moïností je definice vztahující se k intervenci: I. stadium selhání jednoho AD, II. stadium selhání AD z jiné farmakologické skupiny, III. stadium neúspûch tricyklického AD, IV. stadium neúspûch inhibitorû monoaminoxydázy (IMAO), V. stadium neúspûch elektrokonvulzivní léãby [45, 21]. Nezbytné je odli ení od pseudorezistence. V této souvislosti je nutné provést pfiehodnocení aspektû souvisejících s nemocn m (poãet a trvání pfiedchozích epizod, pfiedchozí reakce na léãbu, nepfiíznivé psychosociální podmínky), diagnostick ch hledisek (typ deprese, psychická a somatická komorbidita), léãebn ch aspektû (nedostateãné dávky, trvání, noncompliance) [30]. Nezbytná je úvaha o teoretickém zdûvodnûní kombinace. Podobnû jako v pfiípadû kombinace antipsychotik u schizofrenní poruchy je nejvhodnûj í pouïít AD s odli n m mechanismem úãinku. Smysluplná se jeví kombinace komplementárnû a synergisticky pûsobících AD. V souãasné dobû je úãinnost kombinace AD dokumentována pfieváïnû prostfiednictvím kazuistik a mal ch otevfien ch studií, existuje minimum dvojitû slep ch studií, u ãasto uïívan ch kombinací studie chybí. V nejnovûj ím literárním pfiehledu o kombinacích AD [13] bylo identifikováno pouze osm randomizovan ch studií. Sedm z nich mûlo monoterapeutickou vûtev a bylo dvojitû slep ch, jedna studie mûla vûtev elektrokonvulzivní léãby a hodnotitelská ãást byla zaslepená. U této studie byl efekt elektrokonvulzivní léãby lep í neï kombinace phenelzinu a amitriptylinu [11]. V echny kontrolované studie také kombinovaly AD s rozdíln mi mechanismy úãinku. V sledky 3 studií s kombinací fluoxetinu a desipraminu nebyly konzistentní, pouze jedna nejnovûj í prokázala v znamnû vût í efekt kombinace oproti monoterapii, respektive augmentaci lithiem [14, 16, 33]. Dávky fluoxetinu v kombinaci byly v uveden ch studiích 20 mg pro die, v monoterapii v rozmezí 40 60 mg [14, 16], ve studii Nelsona [33] byla dávka fluoxetinu v monoterapii také 20 mg dennû. Úspû nûj í se jevila kombinace fluoxetinu a mianserinu oproti monoterapii [29, 18], kdy dávky fluoxetinu byly 20 mg dennû a mianserinu 60 mg [18] nebo 30 mg dennû [29], zatímco kombinace sertralinu v dávce 100 mg a mianserinu 30 mg dennû byla stejnû úãinná jako sertralin v dávce 100 mg [27]. Mianserin není u nás ãasto uïíván pro moïn útlum krvetvorby. Perspektivní se jeví kombinace s mirtazapinem, coï dokumentuje otevfiená a posléze i dvojitû slepá placebem kontrolovaná studie [7, 8]. Kombinace star ích antidepresiv se dnes uïívají minimálnû. Úspû ná je klasická kombinace TCA s IMAO nebo bezpeãnûj í kombinace s reverzibilními inhibitory monoaminoxydázy (RIMA) [23]. Do popfiedí zájmu se dostává kombinace nov ch AD. Nejnovûj í AD jsou preparáty s duálním mechanismem úãinku. Duální AD tvofií z hlediska mechanismu dvû skupiny inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) a noradrenergení a specifické serotoninergní AD (NaSSA) zvy ující dostupnost noradrenalinu a serotoninu modulací pfiíslu n ch receptorû. Z hlediska teoretického i praktického je vhodná kombinace SSRI nebo SNRI s jedin m zástupcem NaSSA mirtazapinem. Ve dvojitû slepé kontrolované studii byla kombinace SSRI a mirtazapinu úspû ná u 64 % léãen ch na rozdíl od 20 % s monoterapií SSRI s placebem, coï byl statisticky signifikantní rozdíl ve prospûch kombinace aktivních látek. Dávky mirtazapinu v této kombinaci byly v rozmezí 15 30 mg dennû. Bylo pozorováno rychlé zlep ení architektury spánku. Z hlediska vedlej ích úãinkû byla nev hodou sedace a pfiírûstek hmotnosti, v hodou pak pozitivní vliv na SSRI navozenou sexuální dysfunkci [8]. Blokáda receptorû 5-HT 2 a 5-HT 3 mirtazapinem mûïe také zlep ovat spánkovou architekturu a zabránit nauzei. V sledky dal í, ve formû abstrakt publikované dvojitû slepé studie poukazují na efekt kombinace mirtazapinu a venlafaxinu, zástupce SNRI [5]. Kombinujeme tak dva mechanismy, kter mi zvy ujeme dostupnost dvou neurotransmiterû spojovan ch s depresivní poruchou. Mirtazapin je zajímav i proto, Ïe zvy uje uvolàování dopaminu v prefrontálním kortexu, a tak by mohl pfiíznivû ovlivàovat kognitivní dysfunkci, kterou u deprese nacházíme [31]. Pfies dostupnost duálních AD zûstane zfiejmû aktuální kombinace SSRI a inhibitorû zpûtného vychytávání noradrenalinu a/nebo dopaminu (NRI, NDRI), zvlá tû kdyï máme nyní k dispozici bupropion s pomal m uvolàováním (bupropion SR), kter je bezpeãnûj í z hlediska vedlej ích úãinkû. Kontrolované studie v této indikaci v ak chybí [6, 28, 12, 26, 25]. Zvládání vedlejších účinků a reziduálních příznaků âasto se i u pln ch remitérû setkáváme s izolovan mi pfiíznaky, které mohou b t pro léãeného nepfiíjemné, a neb vá snadné rozli it, zda se jedná o pfietrvávající pfiíznaky, nebo o vedlej í úãinky medikace. Ve svém dûsledku je to v ak jedno, protoïe druhé AD lze vybrat cílenû dle úãinku na pfietrvávající pfiíznak. Z reziduálních symptomû jsou ãasté poruchy spánku a únava. Nierenberg ve své studii udává u respondérû na fluoxetin v skyt poruch spánku u 44 %, únavu u 38 % a sníïení zájmu a proïitku radosti u 27 % léãen ch. Únava a letargie mohou souviset s dopaminergní dysfunkcí [35]. Pokud je v popfiedí anhedonie a apatie, snaïíme se posílit noradrenergní/dopaminergní transmisi napfiíklad kombinací s desipraminem, bupropionem, reboxetinem nebo augmentací AP (olanzapin, risperidon). Pfii trvající nespavosti je moïné pfiidat 522

více anxiolyticky pûsobící AD, napfiíklad mirtazapin nebo trazodon. Ve dvojitû slepém placebem kontrolovaném pokusu u 17 depresivních nemocn ch s insomnií související s aplikací fluoxetinu nebo bupropionu byl trazodon signifikantnû úãinnûj í v dávce 50 100 mg neï placebo [34]. Vzhledem k sedativním vlastnostem a pfiíznivému vlivu na spánkovou architekturu je uïíván trazodon souãasnû jako hypnotikum [4]. Pfii v skytu sexuální dysfunkce hlavnû pfii léãbû SSRI je vhodná kombinace s bupropionem SR nebo s mirtazapinem. V otevfien ch studiích se jevilo jako úspû né pfiidání bupropionu SR (150 mg pro die) u léãen ch venlafaxinem, paroxetinem nebo fluoxetinem s v razn mi sexuálními vedlej ími úãinky na monoterapii. Bylo pozorováno nejen zmírnûní sexuální dysfunkce, ale také zmírnûní deprese. Tato kombinace v ak také nese urãité riziko lékov ch interakcí vzhledem k tomu, Ïe bupropion je inhibitor jaterního enzymatického systému CYP-450 2D6 [24]. Rizika kombinace Vzhledem ke skuteãnosti, Ïe kombinace SSRI s jin mi serotoninergnû pûsobícími AD jsou v popfiedí zájmu, mûli bychom myslet na moïnost rozvoje serotoninového syndromu. Vynikající pfiehled celé problematiky byl nedávno publikován v New England Journal of Medicine [3]. I kdyï byl popsán serotononinov syndrom i po jedné dávce SSRI a pfii pfiedávkování, nejãastûj í je tato komplikace pfii souãasném podávání SSRI a inhibitorû enzymatického systému CYP-450, serotoninergních AD (trazodon, clomipramin, venlafaxin), IMAO, lithia a celé fiady dal ích preparátû. K tûmto patfií nûkterá analgetika (tramadol, fentanyl, pentazocin), antiemetika (metoclopramid), antimigrenika (sumatriptan), antibiotika (linezolid), ritonavir, léky na nachlazení (dextromethorphan), extase, LSD, dietní a herbální produkty. Pfiíznaky se rozvíjejí velmi rychle, do 6 hodin po poïití kombinace. K projevûm patfií neuromuskulární pfiíznaky akatizie, tfies, hyperreflexie, myoklonus (navozen, spontánní), hypertonicita, dále zmûna psychického stavu agitovanost, delirium a autonomní hyperaktivita tachykardie, midriáza, pocení, zv ená motilita stfiev, prûjem, hypertermie. Pro diagnostiku je dûleïit klonus (navozen, spontánní nebo okulární). U Ïivot ohroïujících stavû je v popfiedí hypertermie a hypertonicita, která mûïe maskovat klonus a hyperreflexii. Nûkdy mûïe b t problematická diferenciální diagnóza oproti malignímu neuroleptickému syndromu, kter má pomalej í zaãátek, a anticholinergnímu syndromu. U tohoto je nápadná horká ãervená suchá kûïe, agitované delirium, oblenûná stfievní motilita, retence moãi. U maligní hypertermie je dûleïit údaj o expozici inhalaãnímu anestetiku. Základem léãby je pochopitelnû odstranûní inkriminované látky, u vût iny ustoupí pfiíznaky do 24 hodin po vysazení a je dostaãující podpûrná péãe. Pfii agitovanosti pouïíváme benzodiazepiny, lze aplikovat cyproheptadin (antagonista serotoninov ch receptorû typu 5-HT 2A, které zfiejmû hrají roli v etiopatogenezi). Hypotenzi v rámci autonomní instability je vhodné zvládat pfiímo úãinkujícími sympatomimetiky (noradrenalin, adrenalin, atypická AP). Hypertermie nereguje na bûïná antipyretika a nadmûrná svalová aktivita nûkdy vyïaduje navození paral zy, coï je jiï specializovaná záleïitost. Nedoporuãuje se podání succinylcholinu pro riziko arytmie z hyperkalémie spojené s rabdomyol zou [3, 19]. Nové moïnosti léãby deprese V souãasné dobû se nabízejí dva hlavní pfiístupy pro rozvoj nov ch antidepresiv. První jsou více irokospektrá antidepresiva, která by souãasnû specificky zvy ovala dostupnost noradrenalinu, dopaminu a serotoninu, tfií biogenních aminû nejvíce souvisejících s depresí. Druh pfiístup pfiedstavuje pokus obejít monoaminergní synapsi, coï by teoreticky mohlo zv it úãinnost a posunout hranice dostupné léãby. Jednou z moïností je ovlivnûní jin ch neurotransmiterov ch a neuromodulátorov ch systémû, napfiíklad melatoninu nebo glutamátu, dal í cesta vede pfies stresovou osu. Literatura [1] Adson DE, Kushner MG, Eiben KM, Schulz SC. Preliminary experience with adjunctive quetiapine in patients receiving selective serotonin reuptake inhibitors. Depress Anxiety 2004; 19: 121 126. [2] Barbee JG, Conrad EJ, Jamhour NJ. The effectiveness of olanzapine, risperidone quetiapine and ziprasidone as augmentation agents in treatment-resistant major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2004; 65: 975 981. [3] Boyer EW, Zhanob M. The serotonin syndrome. N Engl J Med 2005; 352: 112 120. [4] Bertschy G, Fagana-Pardos E, Muscionico M, et al. Trazodone addition for insomnia in venlafaxine-treated, depressed inpatients: a semi-naturalistic study. Pharmacol Res 51, 2005; 51: 79 84. [5] Blier P, Tremblay PM, Ward HE, et al. Antidepressant drug combination from treatment initiation to improve therapeutic response in major depression. European Neuropsychopharmaology, 15, 2005; 15 (suppl. 3): Abstracts of the 18th ECNP. Congress, Amsterdam, The Neatherlans, October 22 26, 2005, S449-50. [6] Camarasa X, Polez-Marinez E, Duboc A, et al. Escitalopram/reboxetine combination in depressed patients with substance use disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005; 29: 165 8. [7] Carpenter LL, Jocic Z, Hall JM, et al. Mirtazapine augmentation in the treatment of refractory depression. J Clin Psychiatry 1999; 60: 45 49. [8] Carpenter LL, Yasmin S, Price LH. A doubleblind, placebo-controlled study of antidepressant augmentation with mirtazapine. Biol Psychiatry 2002; 51: 183 188. [9] âe ková E, Ka párek T. Polyfarmakoterapie u depresivní poruchy. âes Slov Psychiatrie 2002; 98: 128 134. [10] âe ková E. v klinické praxi. Psychiatrie pro praxi 2003; 4: 154 158. [11] Davidson J, McLeod M, Law-Yone B, Linnoila M. A comparison of electroconvulsive therapy and combined phenelzine-amitriptyline in refractory depression. Arch Gen Psychiatry 1978; 35: 639 642. [12] DeBattista C, Solvason HB, Poirier J, et al. A prospective trial of bupropion SR augmentation of partial and non-responders to serotonergic antidepressants. J Clin Psychopharmacol 2003; 23: 27 30. [13] Dodd S, Horgan D, Malhi GS, Berk M. To combine or not to combine? A literature review of antidepressant combination therapy J Affective Disorders 2005, in press. [14] Fava M, Rosenbaum J, McGrath PJ, et al. Lithium and tricyclic augmentation of fluoxetine treatment for resistant major depression. Am J Psychiatry 1994; 15:1372 1374. [15] Fava M, Davidson KG. Definition and epidemiology of treatment-resistant depression. Psychiatr Clin North Am 1996; 19: 179 200. [16] Fava M, Albert J, Nierenberg A, et al. Doubleblind study of high-dose fluoxetine versus lithium or desipramine augmentation of fluoxetine in partial responders and nonresponders to fluoxetine. J Clin Psychopharmacol 2002; 22: 379 387. [17] Fava M, Thase ME, Debattista C. A multicenter, placebo-controlled study of modafinil augmentation in partial responders to selective serotonin reuptake inhibitors with persistent fatigue and sleepiness. J Clin Psychiatry 2005; 66: 85 93. [18] Ferreri M, Lavergne F, Berlin I, et al. Benefits from mianserin augmentation of fluoxetine in patients with major depression non-responders to fluoxetine alone. Acta Psychiatr Scand 2001; 103: 66 72. [19] Gillman PK. Serotonin syndrome. History and risk. Fundamental Clin Pharmacol 1998; 12: 482 491. [20] Gutierrez RL, McKercher R, Galea J, Jamison KL. Lamotrigine augmentation strategy for patients with treatment-resistant depression. CNS Spectrums 2005; 10: 800 805. [21] Hirschfeld RMA, Montgomery SA, Aguglia E, et al. Partial response and non-response to antidepressant therapy: current approaches and treatment options. J Clin Psychiatry 2002; 63: 826 837. [22] Holger J, Schick M, Kiefer F, et al. Metyrapone as addictive treatment in major depression. A double-blind and placebo-controlled trial Arch Gen Psychiatry 2004; 61: 1235 1244. [23] Joffe RT, Bakish D. Combined SSRI-moclobemide treatment of psychiatric illness. J Clin Psychiatry 1994; 55: 24 25. [24] Kennedy SH, McCann SM, Masellis M, et al. Combining bupropion SR with venlafaxine, paroxetine, or fluoxetine. A preliminary report on pharmacokinetic, therapeutic, and sexual dysfunction effects. J Clin Psychiatry 2002; 63: 181 186. 523

[25] Lam RW, Wan DD, Cohen NL, Kennedy SH. Combining antidepressants for treatment-resistant depression: a review. J Clin Psychiatry 2002; 63: 685 693. [26] Lam RW, Hostie H, Solomons K, Yatham L. Citalopram and bupropion-sr: combining versus switching in patientes with treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry 2004; 65: 337 340. [27] Licht RW, Qvitzau S. Treatment strategie in patiens with major depression not responding to firstline sertraline treatment. A randomised study of extended duration of treatment, dose increase or mianserin augmentation. Psychopharmacology 2002; 161: 143 151. [28] Lucca A, Serretti A, Smeraldi E. Effect of reboxetine augmentation in SSRI resistant patients. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2000; 15: 143 145. [29] Maes M, Libbrecht I, van Hunsel F, et al. Pindolol and mianserin augment the antidepressant activity of fluoxetine in hospitalized major depressed patients, including those with treatment resistance. J Clin Psychopharmacol 1999; 19: 613 616. [30] Moller HJ. Therapieresistenz auf Antidepresiva. Nervenarzt 2004; 75: 499 517. [31] Nakayama K, Samuraj T, Katsu H. Mirtazapine increases dopamine release to prefrontal cortex by 5-HT1A receptor activation. Brain Research Bulletin 2004; 63: 237 241. [32] Nelson JC. Augmentation strategies in depression 2000. J Clin Psychiatry 2000; 61(suppl. 2): 13 19. [33] Nelson JC, Mazure CM, Jatlow PI, et al. Combining norepinephrine and serotonin reuptake inhibition mechanisms for treatment of depression: a double-blind, randomized study. Biol Psychiatry 2004; 55: 296 300. [34] Nierenberg AA, Adler LA, Peselow, E et al. Trazodone for antidepressant-associated insomnia. Am J Psychiatry 1994; 151: 1069 72. [35] Nierenberg AA, Keefe BR, Leslie VC, et al. Residual symptoms in depressed patients who respond acutely to fluoxetine. J Clin Psychiatry 1999; 60: 221 225. [36] O Connors SH. Adding risperidone to selective serotonin reuptake inbhibitor improves chronic depression. J Clin Psychopharmacol 1998; 18: 89 91. [37] Ostroff RB, Nelson JC. Risperidone augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors in major depression. J Clin Psychiatry 1999; 60: 256 259. [38] Papakostas GI, Peterson TJ, Nierenberg AA, et al. Ziprasidone augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors in SSRI-resistant major depressive disorders. J Clin Psychiatry 2004; 65: 217 221. [39] Papakostas GI, Petersen TJ, Kinrys G, et al. Aripiprazol augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors for treatment-resistant major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2005; 66: 1326 1332. [40] Schneider LS, Small GW, Hamilton SH, et al. Estrogen replacement and response to fluoxetine in a multicenter geriatric depression trial Fluoxetine Collaborative Study Group. Am J Geriatr Psychiatry 1997; 5: 97 106. [41] Schneider LS, Small GW, Clary CM. Estrogen replacement therapy and antidepressant response to sertraline in older depressed women. Am J Geriatr Psychiatry 2001; 9: 393 399. [42] Shelton RC, Tollefson GD, Tohen, et al. A novel augmentation strategy for treating resistant major depression. Am J Psychiatry 2001; 158: 131 134. [43] Shelton RC, Williamson DJ, Corya SA, et al. Olanzapine/fluoxetine combination for treatment resistant depression: a controlled study of SSRI and nortriptyline resistance. J Clin Psychiatry 2005; 66: 1289 1297. [44] Simon JS, Nemeroff ChB. Aripiprazole augmentation of antidepressants for the treatment of partially responding and nonresponding patients with major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2005; 66: 1216 1220. [45] Thase ME, Rush AJ. When at first you don t succeed sequential strategie for antidepressant non-responders. J Clin Psychiatry 1997; 58 (suppl 13): 23 29. [46] Wijkstra J, Lijmer J, Balk FJ, et al. Pharmacological treatment for psychotic depression: Cochrane systematic reveiw and meta-analysis. European Neuropsychopharmacology 2005; 15 (Suppl. 3): Abstracts of the 18th ECNP Congress, Amsterdam, The Neatherlans, October 22 26, S392. [47] Mann J. The medical management of depression. N Engl J Med 2005; 353: 1819 1834. 524