TRANSPLANTAČNÍ IMUNITA Transplantace je přenos buněk, tkáně nebo orgánu z jedné části těla na jinou nebo z jednoho jedince na jiného. Transplantační reakce je dána genetickými rozdíly mezi dárcem a příjemcem. VZTAH DÁRCE A PŘÍJEMCE autotransplantace - přenos v rámci jednoho organismu syngenní transplantace - přenos mezi dvěma geneticky identickými jedinci (imbrední línie) alotransplantace - přenos mezi jedinci téhož druhu - s různou mírou genetické příbuznosti xenotransplantace - přenos mezi jedinci různého druhu - významné zejména u přenosu transplantátů z prasete TRANSPLANTAČNÍ ANTIGENY A REAKCE hlavní histokompatibilitní systém - je skupinou silných transplantačních antigenů - rozhoduje o intenzitě a rychlosti transplantační reakce slabé histokompatibilitní antigeny - jsou rozptýleny po celém genomu - genetická odlišnost vede k pomalému odhojování transplantátu transplantační reakce - je reakcí imunitního systému proti MHC (a slabým) antigenům na buňkách dárce reakce štěpu proti hostiteli (GVHR) - vzniká při přenosu imunokompetentních buněk
TRANSPLANTAČNÍ REAKCE ROZPOZNÁNÍ - (aferentní fáze) přímé - rozpoznávání celých MHC aloantigenů na cizích buňkách nepřímé - rozpoznávání antigenních štěpů (MHC i slabých histokompatibilitních ) pomocí antigenní prezentace Th buňkám příjemce CENTRÁLNÍ FÁZE Th lymfocyt - kostimulace pomocí dvojice CD28 - B7, vlivem cytokinů IL-12 (IL-1) je směřován na Th1, který rozhoduje o efektivitě akutní fáze, IL4 směřují na TH2 a produkci protilátek - uplatňují se v chronické fázi TRANSPLANTAČNÍ REAKCE EFEKTOROVÉ MECHANISMY - (eferentní fáze) Tc lymfocyt - cytotoxicita buněk exprimujících cizí MHC I, za podpory cytokinů Th1 (IL-2, IFNγ) cytotoxické mechanismy: perforiny, Fas-FasL, NK buňky - absence vlastních MHC I produkce protilátek - proti aloantigenům - za spoluúčasti Th - cytotoxicky působí protilátky, které aktivují komplement Výsledkem transplantační reakce může být rejekce orgánu hyperakutní - při existenci protilátek již v době transplantace akutní - zprostředkovaná Th1 a cytotoxickými buňkami chronická - zprostředkovaná Th2 a protilátkami OPATŘENÍ PŘI TRANSPLANTACI VÝBĚR DÁRCE shoda v krevním systému shoda (alespoň částečná v antigenech MHC) test na nepřítomnost protilátek (cross-match) POTLAČENÍ TRANSPLANTAČNÍCH REAKCÍ použití imunosupresivní léčby odstranění T lymfocytů dárce, resp jejich purifikace myeloablace v případě transplantace kostní dřeně
PROTINÁDOROVÁ IMUNITA Nádorová onemocnění vznikají jako důsledek mutací v genech, které kontrolují buněčnou proliferaci a diferenciaci. Nádorové antigeny vyvolávají imunitní reakci, především cytotoxického typu, mohou však také unikat pozornosti imunitního systému. NÁDOROVÉ ANTIGENY specifické nádorové antigeny na normálních buňkách se nevyskytují molekuly MHC I s abnorm. fragmenty buněčných proteinů molekuly MHC I s fragmenty onkogenních virů abnormální formy glykoproteinů (glykosylace, sialylace) idiotopy myelomů a lymfomů antigeny spojené s nádory vyskytují se na normálních i nádorových buňkách onkofetální antigeny melanomové antigeny adhezivní molekula EPCAM diferenciační antigeny leukemických buněk - CALLA OBRANA PROTI NÁDORŮM většina nádorových antigenů je antigenní, ale špatně imunogenní cytotoxicita zprostředkovaná Tc lymfocyty prezentace prostřednictvím MHC I momolekul cytotoxicita zprostředkovaná NK buňkami nepřítomnost MHC I molekul na povrchu nádorové buňky makrofágy infiltrují nádorovou tkáň mohou vyvolat vaskularizaci a růst nádoru prostřednictvím TNFα, IL-6 aj. mohou vyvolat cytolýzu úloha protilátek je nejasná
IMUNOTERAPIE NÁDORU nespecifická stimulace LAK nebo TIL buněk zlepšením funkce antigen prezentujících buněk dendritickými buňkami specifická aktivní - vakcíny aplikace ozářených nádorových buněk izolace a aplikace nádorových antigenů příprava rekombinantních antigenů pasivní přenos T lymfocytů aplikace protilátek PREPARÁTY PRO IMUNOMODULAČNÍ LÉČBU ROZDĚLENÍ IMUNOMODULAČNÍ TERAPIE Nespecifická imunostimulace Substituční terapie (imunoglobuliny) Imunosuprese Protizánětlivá léčba
IMUNOSTIMULAČNÍ PREPARÁTY přirozené - nutriční látky (Se, vitamín E, A, C) mikrobiální preparáty (Baypamun, Bronchovaxom) chemické látky (levamisol, Isoprinosin) biologické regulátory (Lydium, cytokiny) IMUNOSUPRESIVNÍ PREPARÁTY Kortikosteroidy Látky zasahující do metabolismu DNA azathioprin, cyklofosfamid, metotrexát, Látky selektivně inhibující buněčné složky imunity imunosupresivní antibiotika protilátky proti lymfocytům T Imunoglobuliny v imunosupresivní indikaci ÚČINKY KORTIKOSTEROIDŮ regulace syntézy proteinů vazba na intracelulární receptory transkripce genů efekt-inhibice fosfolipázy A snížení exprese molekul na zánětlivých buňkách snížení sekrece prozánětlivých cytokinů snížení aktivity NO syntázy snížení exprese HLA II. třídy inhibice uvolńování histaminu z bazofilů vysoké dávky- indukce aktivity endonukleáz- apoptóza lymfocytů terapie lymfoprolif. onemocnění a autoimunitních chorob
Protizánětlivá léčba nesteroidní protizánětlivé léky -inhibitory cyklooxygenázy a leukotrienů- terapie astmatu, záněty střeva sulfasalazin -terapie zánětů střev -antibakteriální efekt a artritíd antihistaminika -atopické reakce,snižují sekreci histaminu, inhibují migraci eozinofilů, tvorba kyslíkových radikálů I.-III. III. generace antihistaminika inhibitory zánětlivých cytokinů -Crohnova nemoc, cerebrální malárie enzymoterapie - systémová PROTILÁTKY V DIAGNOSTICE A LÉČBĚ POLYKLONÁLNÍ PROTILÁTKY Polyklonální protilátky jsou protilátky získané ze séra obsahující směs imunoglobulinů s různou specifitou Monospecifické specifita namířena proti jednomu antigenu Polyklonální protilátky vznikají sběrem séra z více dárců rekonvalescentní nebo cílenou imunizací - hyperimunní Pro aplikaci in vivo se používají autologní nebo heterologní- purifikovaná séra Jejich využití v diagnostice ustupuje do pozadí
MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY Monoklonální protilátky vznikají z jednoho klonu buněk po fúzi buněk myelomových a buněk produkujících protilátky a jsou namířeny proti jednomu apitopu antigenu Postup přípravy Množení myelomové linie buněk a linie aktivovaných B lymfocytů Fúze buněčných linií vznik hybridomu Vyhledávání klonu buněk s produkcí žádoucí protilátky Produkce monoklonálních protilátek (ve tkáňových kulturách v ascitické tekutině laboratorních myší) Monoklonální protilátky mají nezastupitelnou roli v laboratorních testech i jako léčebné preparáty