KOGNITIVNÍ FUNKCE U EUTHYMICKÝCH

Vzdìlávání PSYCHIATRIE ROÈNÍK 1 2014 ÈÍS LO 1 Rubrika pøináší uèební texty urèené celoživotnímu vzdì lá vá ní lékařù. Je pøipravována redakcí ve spolupráci a s garancí Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti (akreditace ÈLK è. 0011/16/2001). Cí lem je po skyt nout lékaøské veøejnosti uce le ný pohled na vybrané psy chi at ric ké pro blé my z hle dis ka nejno vìj ší ho vý vo je oboru a umožnit zpìt no va zeb ní vy hod no ce ní di dak tic ké úèin nos ti textu for mou tes tù. Vì øí me, že tato ko re spon denè ní forma ce lo ži vot ní ho vzdì lá vá ní lékařù bude pro vìt ši nu zá jem cù o kontinuální vzdì lá vá ní v psy chi at rii užiteèným pomocníkem. prim. MUDr. Ivan Tùma, CSc. KOGNITIVNÍ FUNKCE U EUTHYMICKÝCH PACIENTÙ S BIPOLÁRNÍ PORUCHOU COGNITIVE FUNCTIONING IN EUTHYMIC PATIENTS WITH BIPOLAR DISORDER JAN HUBEÒÁK, IVAN TÙMA Psychiatrická klinika, LF UK a FN Hradec Králové SOUHRN Bipolární afektivní porucha je doprovázena poruchou poznávacích funkcí pøetrvávající i mezi jednotlivými fázemi nemoci. Kognitivní porucha má zøejmì genetický podklad a je jen èásteènì ovlivòována medikací a prùbìhovými charakteristikami nemoci. Kognitivní porucha je významnì spojena s narušením funkèních schopností pacientù a možnost jejich zlepšení terapeutickými intervencemi je aktuálnì zkoumána. Klíèová slova: bipolární porucha, kognitivní porucha, euthymie SUMMARY Bipolar affective disorder is accompanied by an impairment in cognitive functions. Such impairment remains stable even in affective remission. Cognitive disturbance basis is likely genetic and being in part worsened by psychofarmacotherapy and influenced by the course of bipolar disorder itself. Cognitive impairment show significant connection with functional impairment and its possible improvement using therapeutic interventions is a recent object of study. Key words: bipolar disorder, cognitive impairment, euthymia Hubeòák J., Tùma I. Kognitivní funkce u euthymických pacientù s bipolární poruchou. Psychiatrie 2014;18(1):26-31. Úvod Studium kognice u bipolární afektivní poruchy se dostalo do popøedí zájmu až v posledním desetiletí. Nejpravdìpodobnìjší pøíèinou pozdního zaujetí tématem je historická premisa. Ta oznaèovala bipolární afektivní poruchu za onemocnìní, které na rozdíl od schizofrenie není spojeno s poruchou poznávacích funkcí, jež by byla pøítomna i mimo období akutního vzplanutí nemoci. Od poèátku tohoto tisíciletí narùstají doklady významného kognitivního deficitu v remisi, tj. v interfázickém odbdobí, nebo také v euthymní fázi bipolární poruchy (Bearden et al., 2001; Martínez-Arán et al., 2004). Významnì postiženy jsou exekutivní funkce, pozornost, verbální uèení a pamìś (Bourne et al., 2013). Postižení pøetrvává po dobu trvání nemoci a v oblasti exekutivních funkcí dochází k jeho progresi (Torrent et al., 2012). Postupnì se množí dùkazy obdobného kognitivního postižení u pøíbuzných prvního stupnì, kteøí nejsou nemocní bipolární poruchou (Bora et al., 2009), což nasvìdèuje pro alespoò èásteèný genetický podklad postižení a je dùvodem pro to, aby bylo oznaèováno za možný endofenotyp bipolární poruchy. Výzkum je zamìøen také na pátrání po neurochemickém a neuroanatomickém podkladu kognitivního postižení. Recentnì publikované práce ukazují na mitochondriální dysfunkci s poruchou neuronální plasticity u bipolární poruchy (Machado-Vieira et al., 2013) a poruchu mikrostrukturální integrity corpus callosum a fronto-limbických drah (Oertel-Knöchel et al., 2013). V nedávné dobì byly podrobnì studovány funkèní schopnosti u pacientù se schizofrenií a doklady kognitivní poruchy u bipolárních pacientù vzbudily zájem o tuto oblast i v pøípadì bipolární poruchy. Víme, že snížený výkon v testech kognitivních funkcí je významnì spojen 26

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 18 2014 ÈÍS LO 1 Vzdìlávání Tabulka 1: Názvy a zkratky neuropsychologických testù Zkratka Původní název Český název CPT Continuous performance test Test setrvalé pozornosti CVLT California verbal learning test Kalifornský test verbálního učení TMT-A Trail making test A Test cesty A TMT-B Trail making test B Test cesty B WCST Wisconsin card sorting test Test třídění wisconsinských karet s poklesem funkèních schopností. Mezi nì patøí samostatnost, schopnost péèe o finance, mezilidské vztahy, plánování volnoèasových aktivit (Bonnín et al., 2010). Kognitivní výkon je také významným prediktorem funkènosti v zamìstnání, zachování pracovního pomìru na plný nebo èásteèný úvazek (Tse et al., 2013). Je známo, že bipolární pacienti jsou skupinou, jíž je poskytována snížená kvalita péèe o jejich tìlesné nemoci a právì kognitivní porucha a z ní vyplývající omezená schopnost své problémy u lékaøe komunikovat je toho možnou pøíèinou (Roshanaei-Moghaddam a Katon, 2009). Dobrou zprávou posledních let je rozvoj psychoedukaèních programù cílených na remediaci kognitivních a s nimi souvisejících funkèních schopností bipolárních pacientù (Demant et al., 2013). Nìkteré z nich vedou k významnému zlepšení funkèních schopností (Torrent et al., 2013). Kognitivní porucha v euthymní fázi U euthymních bipolárních pacientù je nejstabilnìji prokazována porucha exekutivních funkcí, pozornosti a selhávání v testech verbální pamìti a uèení. Velikost efektu tìchto nálezù (effect size) je støední až velká. V poslední dobì bylo publikováno sedm metaanalýz, které poukazují na široké spektrum neuropsychologických poruch v porovnání s kontrolními soubory zdravých osob (Robinson et al., 2006; Torres et al., 2007; Arts et al., 2008; Bora et al., 2009; Kurtz a Gerraty, 2009; Mann-Wrobel et al., 2011; Bourne et al., 2013). Robinson et al. (2006) zpracovali 26 studií publikovaných mezi lety 1980 a 2005, které celkovì zahrnovaly 689 pacientù a 721 zdravých kontrol. Ve všech použitých testových metodách pro domény exekutivní funkce, verbální uèení a pamìś i pozornost a psychomotorická rychlost vykázali pacienti významnì horší výkon oproti kontrolám (p < 0,004). Nejvìtší postižení bylo nalezeno v exekutivních funkcích a verbálním uèení, ménì byly narušeny pozornost, psychomotorická rychlost a okamžitá pamìś. Testy exekutivních funkcí pro kategorickou fluenci vykázaly nejvìtší effect size (d 0,8). Støední velikost effect size (0,5 d < 0,8) mìly inhibice odpovìdi ve Stroopovì testu, øešení problému ve WCST (tabulka 1) a kognitivní flexibilita v TMT-B (tabulka 1) a WCST. Jen malý effect size (0,2 d < 0,5) mìla verbální fluence. V testech verbální pamìti a uèení mìla velký effect size (d = 0,9) subškála suma vybavení v 1. až 5. pokusu v CVLT (tabulka 1). Výsledky v testech pozornosti a psychomotorické rychlosti mìly støední velikost efektu (effect size). Èím je hodnota effect size vyšší, tím je testový výkon pacientù oproti kontrolám horší. Negativní nebo také záporné hodnoty effect size by tak znamenaly lepší výkon pacientù oproti kontrolám. Výsledky metaanalýzy nebyly zkresleny rozdíly v IQ ani poètu let vzdìlání, které byly mezi pacienty a kontrolami zanedbatelné. Pøestože v metaanalýze zpracované studie pocházely z kulturnì odlišných oblastí po celém svìtì, všechny shledaly významný kognitivní deficit u bipolární poruchy. Slabinou metaanalýzy je fakt, že zahrnuté práce používaly rùzná kritéria euthymie (rùzné hodnoty na afektivních škálách) a reziduální pøíznaky poruchy nálady tak mohly zhoršovat kognici vyšetøovaných pacientù. Nebylo také možno statisticky odfiltrovat potenciálnì zkreslující vliv psychofarmakoterapie. Torres et al. (2007) zahrnuli do metaanalýzy publikace z let 1980 až 2005. V tomto pøípadì to bylo 39 studií s 948 pacienty a 1128 zdravými kontrolami. V testech pozornosti byl effect size (ES) støední až vysoký (hodnoty 0,62 až 0,79). V testech verbální pamìti a uèení mìla velký effect size (d = 0,81) opìt subškála suma vybavení v 1. až 5. pokusu v CVLT. Ostatní subškály mìly ES støední až nízký (hodnoty 0,43 až 0,74). V testech exekutivních funkcí bylo dosaženo støedních ES (hodnoty 0,54 až 0,71). Autoøi metaanalýzy naznaèují, že pozorovaný kognitivní deficit by mohl být patognomickým rysem (trait markerem) bipolární poruchy, jelikož nálezy kognitivních deficitù byly mezi zahrnutými pracemi relativnì homogenní. Pøitom u sledovaných pacientù nebyly nalezeny významné poruchy IQ nebo slovní zásoby, které by mohly výsledek zkreslovat. Ani tato metaanalýza nemìla možnost zohlednit vliv psychofarmakoterapie na kognici. I zde je zmiòován potenciálnì zkreslující faktor v heterogenitì kritérií euthymie mezi hodnocenými studiemi, kdy subklinické afektivní pøíznaky mohly ovlivnit kognitivní výkon. Arts et al. (2008) v metaanalýze zhodnotili 28 prací publikovaných v letech 1985 až 2006. Do hodnocení zaøadili studie, které euthymii definovaly jako hodnotu menší než 8 bodù na Youngovì škále mánie (YMRS) i Hamiltonovì škále deprese (HDRS), aby tak vylouèili zkreslující vliv reziduálních afektivních pøíznakù. Pacienti vykázali horší výsledky oproti kontrolám ve všech neuropsychologických doménách kromì IQ a vizuokonstrukèních schopností (hodnoceno Rey Osterriethovou komplexní figurou). Nejvìtší ES (hodnota d > 0,8) byla nalezena pro exekutivní funkce (pracovní pamìś, exekutivní kontrola a verbální fluence) a pro verbální pamìś. Støední velikost ES (0,5 < d < 0,8) byla popsána pro další aspekty exekutivních funkcí (schopnost pøizpùsobení zmìnì konceptu), pro psychomotorické tempo, vizuální pamìś a udržení pozornosti. Nejmenší ES (d < 0,5) byl v metaanalýze nalezen pro vizuální percepci. Bora et al. (2009) v metaanalýze hodnotili 45 studií s celkem 1446 euthymními pacienty a 1524 zdravými kontrolami. Jednalo se o práce publikované mezi lety 1995 a 2007. Nebyl pøítomen významný rozdíl ve vìku, délce vzdìlání ani IQ mezi skupinami. Prakticky ve všech doménách kognice pacienti opìt vykázali významnì horší výkon. Støední až velký ES byl stanoven pro výkon v testech exekutivních funkcí, verbální pamìti, pozornosti a psychomotorické rychlosti. Autoøi zvažovali, že neuroanatomickým podkladem kognitivní dysfunkce by mohlo být postižení lokalizované ve ventrálním 27

Vzdìlávání prefrontálním kortexu, který je funkènì spojován s testem inhibice odpovìdi. Postižen by mohl být i dorzální prefrontální kortex, který je spojován s kognitivní flexibilitou. Kurtz a Gerraty (2009) v metaanalýze zahrnuli i pacienty v akutních fázích bipolární poruchy, ale výsledky pro celkem 1197 euthymních pacientù z 42 studií ve srovnání s kontrolami zmiòují zvlášś. V euthymii byl nejvyšší ES zaznamenán pro poruchu verbálního uèení (d = 0,81) a oddálenou verbální pamìś (d = 0,78). V testech pozornosti byl ES malý až støední (0,41 < d < 0,69) a v testech exekutivních funkcí støední (0,54 < d < 0,75). Postižení však bylo opìt nalezeno prakticky ve všech doménách kognice s typicky dominující poruchou verbálního uèení a pamìti. Zajímavé je srovnání s výkony pacientù v akutních fázích. Pacienti v manické èi smíšené fázi vykazovali støední až vysoký ES (0,79 < d < 0,9) v testech pozornosti a došlo ke zvýšení ES v testech verbální pamìti a uèení (1,05 < d < 1,43). ES pro exekutivní funkce byl støední (0,64 < d < 0,72). Pacienti v depresivní fázi mìli vysoký ES (d = 1,13) pro poruchu verbálního uèení a støední ES pro poruchu pozornosti (d = 0,7) a exekutivní funkce (d = 0,55). Práce tak dobøe demonstruje, že kognitivní deficit v euthymii pøetrvává a zhoršuje se v akutních fázích nemoci. Mann-Wrobel et al. (2011) v metaanalýze shrnují výsledky z 20 studií s celkem 1026 pacienty a 1384 zdravými kontrolami. S cílem získat maximálnì konzistentní a nezkreslené výsledky, zahrnuli jen ty práce, které používaly komplexní neuropsychologické baterie a testovaly nejménì tøi domény kognice. Použili také pouze ta data, jež vycházela ze studií definujících euthymii jako skóre menší než osm v HDRS a YMRS. Postiženy byly opìt všechny domény kognice. Prùmìrný ES za všechny domény pøi srovnání se zdravými kontrolami stanovili jako d = 0,6. Narùstající délka vzdìlání v letech zmenšovala narušení kognice. To mùže být vysvìtleno tím, že pacienti s pozdním rozvojem nemoci nebo jejím lehèím prùbìhem mohou dosáhnout vyššího vzdìlání než ti, kterým nemoc zaèala v raném vìku nebo mìla tìžký prùbìh. V kontrastu s oèekáváním autoøi zjistili, že kognitivní porucha se zmíròovala s vìkem a délkou trvání nemoci. Jako možnou pøíèinu zlepšení zvažovali zlepšující se adaptaci pacientù na nemoc úmìrnì s délkou jejího trvání a také eventualitu, že se tíže nemoci s èasem zmíròuje. Bourne et al. (2013) publikovali metaanalýzu založenou na datech pro každého jednotlivého pacienta, která získali od autorù pùvodních prací z let 2007 až 2010. Autoøi také získali dosud nepublikovaná data. Podaøilo se jim tak získat soubor 1267 euthymních pacientù a 1609 zdravých kontrol. I zde pacienti vykázali významnì horší výkon ve všech sledovaných doménách kognice oproti kontrolám. Dosahovaný ES byl ale støední až nízký. Nejvìtší ES byl zaznamenán pro TM- T-B (d = 0,63) a nejmenší pro WCST (d = 0,26). Skóre pro depresivní pøíznaky na afektivních škálách souviselo s horšími výkony v kognitivních testech, ale ES byl jen malý. Skóre pro mánie kognitivní výkon nijak neovlivòovalo. Práce konstatuje, že i po korekci výpoètu pro reziduální afektivní pøíznaky a vliv psychofarmak zùstává podstatná èást kognitivní poruchy nevysvìtlena a je tak zøejmým rysem nemoci samotné. Kognitivní funkce u pacientù s bipolární poruchou a psychofarmaka Výkon v testech pracovní pamìti u nemocných v remisi (euthymních) je ovlivnìn podávanými psychofarmaky (antipsychotika ve skupinì bipolární porucha I. typu BP I PSYCHIATRIE ROÈNÍK 1 2014 ÈÍS LO 1 a antidepresiva ve skupinì bipolární porucha II. typu BP II). Antipsychotika ve skupinì BP I významnì ovlivnila výkon v testech verbálního uèení. Vizuálnì konstrukèní praxe byla ve skupinì BP II negativnì ovlivnìna karbamazepinem, opoždìná pamìśová reprodukce byla negativnì ovlivnìna podáváním lithia a karbamazepinu (Dittmann et al., 2008). Podobné nálezy vlivu psychofarmak na kognitivní funkce u bipolárních nemocných publikovali i jiní autoøi (Donaldson et al., 2003; Frangou et al., 2005). Protože medikace obvykle zhoršuje kognitivní funkce, ve kterých se bipolární nemocní nejvíce liší od zdravých kontrolních osob, nìkteøí autoøi pøedpokládají, že farmaka zhoršují nebo demaskují preexistující subtilní poruchy (Dittmann et al., 2008). V menší studii (Mur et al., 2008) porovnávající kognitivní výkon 15 euthymních bipolárních pacientù léèených v monoterapii lithiem a stejného poètu zdravých dobrovolníkù autoøi u nemocných shledali jako nejstabilnìjší a nejrobustnìjší kognitivní postižení v poruše exekutivních funkcí, pozornosti a rychlosti zpracování informací. Kognitivní dysfunkce v tìchto doménách se nezhoršila v prùbìhu dvouletého sledování. Oproti jiným studiím nebyl nalezen výraznìjší deficit v oblasti verbální pamìti. Autoøi se domnívají, že narušení verbální pamìti by mohlo souviset s vlivem psychofarmak více než deficit v jiných kognitivních doménách. V jedné z metaanalýz (Bora et al., 2009) se ukázalo, že èím vyšší byl podíl antipsychotik v medikaci pacientù, tím vyšší ES pro poruchu psychomotorické rychlosti a opomenutí v CPT (tabulka 1) byl pozorován. Stejnì i užívání antidepresiv vedlo ke snížení psychomotorické rychlosti a prodloužení doby v TMT-A (tabulka 1). Novìjší metaanalýza (Bourne et al., 2013) porovnávala vliv medikace na kognici bipolárních pacientù na vìtších poètech probandù. 652 pacientù užívalo lithium, 337 antikonvulziva, 209 antidepresiva a dalších 209 užívalo antipsychotika. Ani lithium, ani antidepresiva neovlivnili žádnou z kognitivních domén. Antikonvulziva mìla malý vliv na výkon ve WCST a antipsychotika vykázala nízký vliv na snížení výkonu v pamìśovém testu uèení. Pacienti bez medikace oproti pacientùm s medikací nicménì vykazovali lepší výkon v pamìśovém testu uèení (d = - 0,35 až - 0,39). Je však otázkou, zda právì mírný prùbìh nemoci nevyžadující psychofarmakoterapii není pravým dùvodem lepšího kognitivního výkonu než potenciálnì negativní vliv farmak na poznávací funkce. Kognitivní funkce u pacientù s bipolární poruchou v závislosti na prùbìhu nemoci Nìkteré práce se vìnují souvislosti kognitivního deficitu euthymních bipolárních pacientù s demografickými a prùbìhovými promìnnými. Již citovaná metaanalýza (Bora et al., 2009) popisuje, že prùmìrný vìk pacientù je nepøímo úmìrný poètu opomenutí v CPT. Èasnìjší vìk onemocnìní bipolární poruchou je pak spojen s vyšším ES pro verbální uèení a rychlost zpracování informací vyjádøenou èasem k dokonèení TMT-A. Aktuálnì zveøejnìná práce (Bourne et al., 2013) zjistila, že poèet manických epizod v anamnéze pacientù s malým ES ovlivòuje výkon v pamìśovém testu uèení i TMT-A. I celkový poèet afektivních epizod ovlivòoval výkon v TMT-A. Poèet depresivních epizod nijak kognici neovlivnil, ale poèet hospitalizací pro depresivní epizody výkon v TMT-A ovlivnil. Závažnìjší rekurence afektivních fází tedy zøejmì rychlost zpracování informací u pacientù zhoršuje. 28

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 18 2014 ÈÍS LO 1 Vìtšina studií se zabývala kognitivním deficitem u bipolární poruchy I. typu. Jedna z prací (Dittmann et al., 2008) zjišśovala rozdíl poznávacích funkcí mezi pacienty s bipolárními poruchami I. a II. typu. Neuropsychologickou baterií vyšetøili 65 bipolárních I pacientù (BP I) a 38 bipolárních II pacientù (BP II). Všichni nemocní byli nejménì jeden mìsíc v euthymní fázi. Kontrolní skupinu tvoøilo 62 zdravých dobrovolníkù, srovnatelných pohlavím, vzdìláním a vìkem. Skupiny nemocných se výsledky kognitivního testového vyšetøení nelišily. BP I pacienti se od zdravých kontrol lišili nižším psychomotorickým tempem, výkonem v testech pracovní pamìti, ve verbálním uèení, oddáleném vybavení verbální pamìti a v testech exekutivních funkcí. Pacienti BP II se od zdravých kontrol lišili ve stejných kognitivních doménách a navíc ve vizuálnì konstrukèní praxi. V obou skupinách nemocných souviselo s vìkem psychomotorické tempo, kdy nemocní ve vyšším vìku mìli horší výkon. U BP II pacientù zhoršoval výkon v testech psychomotorického tempa i poèet pøedchozích epizod nemoci. Metaanalýza z roku 2010 (Bora et al., 2010) shledala menší narušení verbální pamìti a sémantické fluence u pacientù s BP II oproti pacientùm s BP I. Jinak ale BP I i BP II pacienti vykazovali srovnatelný zhoršený výkon ve všech dalších doménách kognice ve srovnání se zdravými kontrolami. Kognitivní deficit a funkèní poruchy u bipolárních nemocných Pozornost autorù je stále èastìji zamìøována na oblast každodenního fungování bipolárních pacientù a na to, jak je jejich funkènost ovlivnìna poruchou kognice. Metaanalýza z roku 2012 (Depp et al., 2012) hodnotila 22 pùvodních prácí z let 1990 až 2010 s 1344 pacienty, kteøí byli vyšetøeni jednak neurokognitivními bateriemi a jednak škálami funkèních schopností (napø. Global Assessment of Functioning GAF, Functioning Assessment-Short Test FAST atd.). Nalezli významnou korelaci mezi kognitivní výkonností a každodenním fungováním u pacientù. ES pro vliv sledovaných domén kognice na funkèní schopnosti byl støední až malý. Novìjší metaanalýza z roku 2013 (Tse et al., 2013) zahrnula 22 studií z let 2000 až 2011 s celkem 6301 probandy. Zjistili, že pacienti s dobrou výkonností v zamìstnání mají lepší výkony v testech kognitivních funkcí (verbální pamìś, exekutivní funkce) a mají mírnìjší prùbìhové charakteristiky nemoci (tzn. ménì psychiatrických hospitalizací, depresivních pøíznakù a projevují i menší závažnost osobnostní psychopatologie). Významná multicentrická studie (Torrent et al., 2013) porovnávala efektivitu novì vytvoøeného terapeutického programu remediace kognitivních funkcí s bìžnou psychoedukací a pouhou psychofarmakoterapií. Zjistili velmi významné zlepšení funkènosti pacientù v programu remediace oproti pouhé farmakoterapii. Zlepšení ve funkènosti ve vztahu k zamìstnání mìlo dokonce za následek, že 5,4 % nemocných si po absolvování programu našlo zamìstnání. Pacienti v remediaèní skupinì vykázali významné zlepšení verbální pamìti oproti poèátku programu, ale srovnání s ostatními skupinami pøi ukonèení sledování statisticky významné nebylo. Kognitivní deficit a genetická dispozice k bipolární poruše Vyšetøování nemocných ve fázi euthymie, v remisi onemocnìní, je významné pro rozpoznání neurokognitivních trait markerù nemoci, pøíznakù, které patøí k jádrovému postižení, které je trvalé, nezlepšuje se v dobì euthymické remise a je èasto pozorováno u zdravých pøíbuzných tìchto nemocných. Význam tìchto trvalých fenotypových znakù spoèívá i v jejich užití v genetickém výzkumu. Zda endofenotypem skuteènì mùže být neurokognitivní postižení, se zabývalo nìkolik prací. Výše zmínìná metaanalýza (Arts et al., 2008) zahrnula celkem 14 studií, které souèasnì posuzovaly kognitivní výkon i u pøíbuzných prvního stupnì bipolárních pacientù. Pøíbuzní ve shodì s pacienty vykazovali horší kognitivní výkon pøi srovnání se zdravými kontrolami. ES byly nicménì nižší než v porovnání pacientù s kontrolami. Pro test oddálené verbální pamìti byl ES støednì vysoký (d = 0,56). Pro testy exekutivních funkcí byly ES nižší (Stroopùv test d = 0,49 a Test cesty B d = 0,37). Výsledky vyšetøení pøíbuzných prvního stupnì jsou cenné i vzhledem k tomu, že u tìchto probandù nehrají roli nejèastìjší zkreslující faktory, tj. neužívají psychofarmaka a nemají afektivní pøíznaky. Další meta-analýza (Bora et al., 2009) zpracovala 17 studií sledujících kognici bipolárních pacientù a výsledky vyšetøení 443 pøíbuzných prvního stupnì ve srovnání se 797 zdravými kontrolami. Nejvíce byla postižena inhibice odpovìdi ve Stroopovì testu pøi støedním ES (d = 0,51). Nízký ES mìlo snížení výkonu v testech exekutivních funkcí TMT-B (d = 0,38) a poètu perseverativních chyb ve WCST (d = 0,36). Nízký ES byl shledán i v testu pozornosti, tj. poètu opomenutí v CPT, i v testech verbálního uèení a okamžitého vybavení verbální pamìti. Inhibice odpovìdi mìla ve srovnání pacientù a kontrol ES støední až vyšší (d = 0,76) a støední ve srovnání pøíbuzných a kontrol. Je tedy nejpravdìpodobnìjším kandidátem pro kognitivní endofenotyp bipolární poruchy. Dalšími kandidáty jsou kognitivní flexibilita, verbální pamìś a pozornost, i když jejich ES byly nižší. Závìr Vzdìlávání Bipolární afektivní porucha je chronickým onemocnìním, které i v remisi zanechává postižení kognitivních a funkèních schopností pacientù. Práce z posledních tøiceti let zahrnuté v nìkolika metaanalýzách se shodují na tom, že kognice pacientù je postižena napøíè všemi doménami s rùznou mírou. Nejvíce vyjádøeny jsou poruchy exekutivních funkcí, verbální pamìti a uèení a pozornosti. Porucha kognice je s velkou pravdìpodobností endofenotypem bipolární poruchy, vzhledem k podobnému, ale mírnìjšímu postižení v øadách pøíbuzných prvního stupnì. Poznávací funkce jsou zøejmì negativnì ovlivòovány psychofarmakoterapií, ale ne v takové míøe, která by kompletnì vysvìtlovala jejich narušení. Poèátek onemocnìní v mladším vìku a tìžší prùbìh nemoci jsou spojeny s narušením rychlosti zpracovávání informací. Kognitivní porucha je zhruba stejnì závažnì vyjádøená mezi pacienty s bipolární poruchou I. i II. typu. Tréninkem lze ovlivnit narušené funkèní schopnosti bipolárních pacientù jen èásteènì. Prozatím neexistuje dostatek prací, které by prokázaly významné celkové zlepšení kognice pomocí edukaèních a terapeutických programù. Souèasné znalosti jsou dostateèné pro konstatování existence kognitivní poruchy. Nedostaèující jsou ale data pro zhodnocení modifikujících faktorù, které mohou mít významný vliv. Napøíklad spolupodíl psychofarmakoterapie na kognitivní poruše je ve dvou metaanalýzách posuzován, ale výsledky obou prací jsou rozdílné. Velkým tématem u bipolárního onemocnìní je preexistence metabolické 29

Vzdìlávání PSYCHIATRIE ROÈNÍK 1 2014 ÈÍS LO 1 poruchy (Hubeòák a Tùma, 2012). A pøitom víme, že patologicky zvýšené hodnoty krevního tlaku a body mass indexu u schizofrenních pacientù vedou ke zhoršení výkonu v testech pamìti (Friedman et al., 2010). Data k posouzení vlivu metabolických ukazatelù na poznávací funkce u bipolární populace v literatuøe dosud chybí. Další výzkum by se proto mìl zabývat nejen možnostmi pøímého terapeutického ovlivnìní kognice, ale i studiem vlivu medikace a metabolických poruch, což jsou oblasti potenciálnì ovlivnitelné a jejich úprava by mohla zlepšit poznávací funkce u bipolárních pacientù. Podpoøeno MZ ÈR RVO (FNHK, 00179906). LITERATURA MUDr. Jan Hubeòák Psychiatrická klinika Fakultní nemocnice Hradec Králové Sokolská 581 500 05 Hradec Králové e-mail: hubenakj@lfhk.cuni.cz Arts B, Jabben N, Krabbendam L, van Os J. Meta-analyses of cognitive functioning in euthymic bipolar patients and their first-degree relatives. Psychol Med 2008;38(6):771-785. Bearden CE, Hoffman KM, Cannon TD. The neuropsychology and neuroanatomy of bipolar affective disorder: a critical review. Bipolar Disord 2001;3(3):106-150. Bonnín CM, Martínez-Arán A, Torrent C, Pacchiarotti I, Rosa AR, Franco C, Murru A, Sanchez-Moreno J, Vieta E. Clinical and neurocognitive predictors of functional outcome in bipolar euthymic patients: a long-term, follow-up study. J Affect Disord 2010;121(1-2):156-160. Bora E, Yücel M, Pantelis C, Berk M. Meta-analytic review of neurocognition in bipolar II disorder. Acta Psychiatr Scand 2011;123(3):165-174. Bora E, Yucel M, Pantelis C. Cognitive endophenotypes of bipolar disorder: a meta-analysis of neuropsychological deficits in euthymic patients and their first-degree relatives. J Affect Disord 2009;113(1-2):1-20. Bourne C, Aydemir Ö, Balanzá-Martínez V, Bora E, Brissos S, Cavanagh JT, Clark L, Cubukcuoglu Z, Dias VV, Dittmann S, Ferrier IN, Fleck DE, Frangou S, Gallagher P, Jones L, Kieseppä T, Martínez-Aran A, Melle I, Moore PB, Mur M, Pfennig A, Raust A, Senturk V, Simonsen C, Smith DJ, Bio DS, Soeiro-de-Souza MG, Stoddart SD, Sundet K, Szöke A, Thompson JM, Torrent C, Zalla T, Craddock N, Andreassen OA, Leboyer M, Vieta E, Bauer M, Worhunsky PD, Tzagarakis C, Rogers RD, Geddes JR, Goodwin GM. Neuropsychological testing of cognitive impairment in euthymic bipolar disorder: an individual patient data meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 2013;128(3):149-162. Demant KM, Almer GM, Vinberg M, Kessing LV, Miskowiak KW. Effects of cognitive remediation on cognitive dysfunction in partially or fully remitted patients with bipolar disorder: study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2013;14:378. Depp CA, Mausbach BT, Harmell AL, Savla GN, Bowie CR, Harvey PD, Patterson TL. Meta-analysis of the association between cognitive abilities and everyday functioning in bipolar disorder. Bipolar Disord 2012;14(3):217-226. Dittmann S, Hennig-Fast K, Gerber S, Seemüller F, Riedel M, Emanuel Severus W, Langosch J, Engel RR, Möller HJ, Grunze HC. Cognitive functioning in euthymic bipolar I and bipolar II patients. Bipolar Disord 2008;10(8):877-887. Donaldson S, Goldstein LH, Landau S, Raymont V, Frangou S. The Maudsley Bipolar Disorder Project: the effect of medication, family history, and duration of illness on IQ and memory in bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2003;64(1):86-93. Frangou S, Donaldson S, Hadjulis M, Landau S, Goldstein LH. The Maudsley Bipolar Disorder Project: executive dysfunction in bipolar disorder I and its clinical correlates. Biol Psychiatry 2005;58(11):859-864. Friedman JI, Wallenstein S, Moshier E, Parrella M, White L, Bowler S, Gottlieb S, Harvey PD, McGinn TG, Flanagan L, Davis KL. The effects of hypertension and body mass index on cognition in schizophrenia. Am J Psychiatry 2010;167(10):1232-1239. Hubeòák J, Tùma I. Metabolický syndrom a bipolární afektivní porucha. Psychiatrie 2012;16(1):29 36. Kurtz MM, Gerraty RT. A meta-analytic investigation of neurocognitive deficits in bipolar illness: profile and effects of clinical state. Neuropsychology 2009;23(5):551-562. Machado-Vieira R, Soeiro-De-Souza MG, Richards EM, Teixeira AL, Zarate CA Jr. Multiple levels of impaired neural plasticity and cellular resilience in bipolar disorder: Developing treatments using an integrated translational approach. World J Biol Psychiatry 2013; [Epub ahead of print]. Mann-Wrobel MC, Carreno JT, Dickinson D. Meta-analysis of neuropsychological functioning in euthymic bipolar disorder: an update and investigation of moderator variables. Bipolar Disord 2011;13(4):334-342. Martínez-Arán A, Vieta E, Reinares M, Colom F, Torrent C, Sánchez- Moreno J, Benabarre A, Goikolea JM, Comes M, Salamero M. Cognitive function across manic or hypomanic, depressed, and euthymic states in bipolar disorder. Am J Psychiatry 2004;161(2):262-270. Mur M, Portella MJ, Martínez-Arán A, Pifarré J, Vieta E. Neuropsychological profile in bipolar disorder: a preliminary study of monotherapy lithium-treated euthymic bipolar patients evaluated at a 2-year interval. Acta Psychiatr Scand 2008;118(5):373-381. Robinson LJ, Thompson JM, Gallagher P, Goswami U, Young AH, Ferrier IN, Moore PB. A meta-analysis of cognitive deficits in euthymic patients with bipolar disorder. J Affect Disord 2006;93(1-3):105-115. Roshanaei-Moghaddam B, Katon W. Premature mortality from general medical illnesses among persons with bipolar disorder: a review. Psychiatr Serv 2009;60(2):147-156. Torrent C, Bonnín CM, Martínez-Arán A, Valle J, Amann BL, González- Pinto A, Crespo JM, Ibáñez Á, Garcia-Portilla MP, Tabarés-Seisdedos R, Arango C, Colom F, Solé B, Pacchiarotti I, Rosa AR, Ayuso-Mateos JL, Anaya C, Fernández P, Landín-Romero R, Alonso-Lana S, Ortiz-Gil J, Segura B, Barbeito S, Vega P, Fernández M, Ugarte A, Subirà M, Cerrillo E, Custal N, Menchón JM, Saiz-Ruiz J, Rodao JM, Isella S, Alegría A, Al-Halabi S, Bobes J, Galván G, Saiz PA, Balanzá-Martínez V, Selva G, Fuentes-Durá I, Correa P, Mayoral M, Chiclana G, Merchan-Naranjo J, Rapado-Castro M, Salamero M, Vieta E. Efficacy of functional remediation in bipolar disorder: a multicenter randomized controlled study. Am J Psychiatry 2013;170(8):852-859. Torrent C, Martinez-Arán A, del Mar Bonnin C, Reinares M, Daban C, Solé B, Rosa AR, Tabarés-Seisdedos R, Popovic D, Salamero M, Vieta E. Long-term outcome of cognitive impairment in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2012;73(7):e899-905. Torres IJ, Boudreau VG, Yatham LN. Neuropsychological functioning in euthymic bipolar disorder: a meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 2007;116(Suppl. 434):17-26. Tse S, Chan S, Ng KL, Yatham LN. Meta-analysis of predictors of favorable employment outcomes among individuals with bipolar disorder. Bipolar Disord 2013; [Epub ahead of print]. 30

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 18 2014 ÈÍS LO 1 Vzdìlávání Test: Kognitivní funkce u euthymických pacientů s bipolární poruchou 1. Kognitivní dysfunkce u bipolární afektivní poruchy je pøítomna a. pouze v manické fázi b. pouze v depresivní fázi c. jen v akutních fázích nemoci d. v akutních fázích i v období afektivní remise nemoci 2. Za euthymii oznaèujeme a. dobrou náladu v hypománii b. období afektivní remise mezi akutními fázemi bipolární poruchy c. smíšenou fázi bipolární poruchy d. akutní fázi bipolární poruchy 3. Kritéria euthymie s cílem možnosti srovnávat jednotlivé studie definují nejlépe a. subjektivnì sami pacienti b. dávky užívaných thymostabilizérù c. rozmezí hodnot na objektivních škálách manických a depresivních pøíznakù d. subjektivnì pøíbuzní pacientù 4. Jednou z nejèastìji narušených domén kognice v euthymii je a. intelekt b. abstraktní myšlení c. verbální pamìś a uèení d. sémantická pamìś 5. Skupinou nejèastìji pozorovaných poruch kognice v euthymii je a. verbální pamìś a uèení, exekutivní funkce, pozornost b. porozumìní øeèi, prostorová orientace, aritmetické schopnosti c. kognitivní odhad, sémantická pamìś, abstraktní myšlení d. dlouhodobá pamìś, intelekt, psychomotorické tempo 6. Psychofarmakoterapie a. jen èásteènì pøispívá ke kognitivní poruše v euthymii b. je kompletnì zodpovìdná za vznik kognitivní poruchy v euthymii c. v žádné ze studií nepøispìla ke kognitivní poruše v euthymii d. narušuje vždy jen exekutivní funkce 7. Závažnìjší rekurence afektivních fází a. zlepšuje rychlost zpracování informací b. zøejmì zhoršuje rychlost zpracování informací c. v žádné ze studií neovlivnila kognitivní funkce v euthymii d. zhoršuje verbální pamìś 8. Narušené funkèní schopnosti u bipolární poruchy a. nebyly nikdy popsány b. nevyskytují se souèasnì s poruchou kognitivních funkcí c. nelze tréninkem ovlivnit d. lze tréninkem èásteènì ovlivnit 9. Kognitivní porucha je pozorována také u pøíbuzných a. prvního stupnì b. druhého stupnì c. tøetího stupnì d. ètvrtého stupnì 10. Kandidátem pro kognitivní endofenotyp bipolární poruchy je narušení v a. abstraktním myšlení b. inhibici odpovìdi ve Stroopovì testu c. intelektu d. porozumìní øeèi Odpovìdi na testové otázky mohou ètenáøi zasílat s oznaèením CME test na adresu: Psychiatrická klinika FN, Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové, faxem 495 833 041 nebo e-mailem: bryknarovam@lfhk.cuni.cz do 30. 5. 2014. Pøi minimálnì 80 % správných odpovìdí bude respondentùm zasláno potvrzení o získání kreditu v rámci projektu celoživotního vzdìlávání. Správné odpovìdi z èísla 4/2013: 1a, 2a, 3b, 4b, 5d, 6a, 7c, 8d, 9d, 10d. 31