Hormonální léčba ve vztahu k onkologickému onemocnění

Hormonální léčba ve vztahu k onkologickému onemocnění SOUHRN V současné době existuje na trhu nepřeberné množství preparátů hormonální antikoncepce a hormonální substituční terapie. Článek shrnuje současné názory na vztah mezi užíváním hormonální léčby a rizikem vzniku nádorového onemocnění. Vzhledem ke značné variabilitě preparátů a někdy protichůdným závěrům publikovaných studií je stanovení konkrétních závěrů obtížné. Literární průzkum byl proveden v databázi PubMed s použitím vybraných hesel. KLÍČOVÁ SLOVA hormonální antikoncepce, hormonální substituční terapie, onkologická onemocnění, relativní riziko Vít Weinberger Onkogynekologické centrum, FN a LF MU, Brno SUMMARY There are currently on the market a plethora hormonal contraception and hormone replacement therapy formulations. This article summarizes current views on the relationship between the use of hormonal contraception, replacement therapy and the risk of cancer. Given the significant variability of drug formulations and sometimes contradictory conclusions of published studies, it is difficult to determine the specific conclusions. Literary survey was conducted in the PubMed database using selected passwords. KEY WORDS hormonal contraception, hormone replacement therapy, oncology, relative risk 25 / ÚVOD Přes celkové pozitivní přijetí hormonální antikoncepce (HAK) a hormonální substituční terapie (HRT) může hormonální léčba vzbuzovat obavy ze vzniku zhoubného nádorového onemocnění. Cílem přehledového článku je podat aktuální pohled na problematiku hormonální terapie ve vztahu k hrozbě vzniku zhoubného nádorového onemocnění. Na druhou stranu má hormonální terapie i jednoznačně pozitivní vliv v protekci vzniku některých druhů zhoubných nádorů žen, uvádíme jejich přehled. Zaměříme se na ženy, které mají dědičnou predispozici vzniku zhoubného nádorového onemocnění (syndrom hereditárního onemocnění prsu a vaječníku) a popíšeme, jaká rizika či benefity pro ně plynou z užívání hormonální terapie. Cílem je poskytnout aktuální informace o současné klinické praxi, zejména za účelem poradenství ženám, které se obrátí pro odbornou radu a pomoc na svého gynekologa či klinického onkologa. KARCINOM PRSU Rakovina prsu je nejčastějším zhoubným nádorem u žen v České republice. Hlavními rizikovými faktory jejího vzniku jsou rodinná anamnéza, zvýšená denzita prsní tkáně, atypická hyperplazie prsu a předchozí radioterapie na oblast hrudníku. Tyto všechny faktory zvyšují relativní riziko vzniku karcinomu více než čtyřikrát. Ostatní faktory, včetně endogenních a exogenních hormonů, působí s relativně nižším nárůstem rizika a představují méně než dvojnásobné zvýšení (1). Vliv hormonální antikoncepce na vznik rakoviny prsu Experimentální údaje naznačují, že by estrogen mohl hrát negativní roli při vzniku rakoviny prsu. Estrogeny podporují rozvoj prsní tkáně a vykazují přímé i nepřímé proliferační účinky na kultivovaných buňkách rakoviny prsu. Progestiny jsou schopné se vázat na různé steroidní receptory a progesteron je metabolizován na působky s různou biologickou aktivitou, mnoh- dy protichůdnou ve smyslu pro i proti proliferační (2, 3). Ve většině dosud publikovaných velkých studií nezvyšuje HAK riziko vzniku rakoviny prsu. Ve studiích, které referovaly malé navýšení relativního rizika (RR) vzniku zhoubného nádoru prsu, negativní účinek antikoncepce vymizel velmi rychle po ukončení jejího užívání. Jako nejvýznamnější rizikový faktor pro vznik rakoviny prsu v souvislosti s užíváním HAK se jeví časný začátek jejího užívání před porodem prvního dítěte, neboť hormony mohou negativně dlouhodobě působit na méně diferencovanou prsní tkáň. Studie hodnotící vlivy HAK na ženy jsou dlouhodobé, observační a většina jich začala v době tzv. vysokodávkované HAK, kdy preparáty obsahovaly 50 mg ethinyl estradiolu. Jediná norská studie referovala o přímé souvislosti mezi obsahem estrogenu a rizikem rakoviny prsu, zůstává však jedinou studií s tímto výsledkem (4). Ostatní studie, sledující aplikační formu HAK či její konkrétní složení (preparát a dávku), neprokázaly vliv

26 / na zvýšení rizika onemocněním rakovinou prsu (5 7). Vliv HRT na vznik rakoviny prsu Ženy, které onemocněly rakovinou prsu v postmenopauze, mají vyšší hladinu endogenního estrogenu v krvi, ten je prokázaným rizikový faktorem vzniku zhoubného nádoru prsu (8). Každý rok, kdy žena zůstává v premenopauze, se riziko vzniku karcinomu prsu zvyšuje o 2,8 %, při užívání HRT ročně stoupá o 2,3 % (9). Riziko rapidně klesá k nule po vysazení HRT. Na druhé straně má rakovina prsu u uživatelek HRT lepší prognózu, nádor je dobře diferencovaný, lymfatické spádové uzliny častěji negativní a přežití je lepší (10, 11). V rozsáhlé studii Million Women Study bylo prokázáno vyšší riziko pro vznik karcinomu prsu u uživatelek HRT (RR 1,66; 95% CI 1,58 1,75) a pro úmrtí na karcinom prsu RR 1,22 (95% CI 1,00 1,48). Po ukončení užívání HRT nebylo detekováno zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu nebo úmrtí na něj (RR 1,01; 95% CI 0,94 1,09 a RR 1,05; 95% CI 0,82 1,34). Incidence karcinomu prsu byla méně zvýšena u skupiny žen užívajících čistě estrogenní substituční terapii (RR 1,30; 95% CI 1,21 1,40) než estrogen-gestagenní (RR 2,00; 95% CI 1,88 2,12), nebo než tibolon (RR 1,45; 95 % 1,25 1,68). Největší riziko vzniku karcinomu prsu je u uživatelek estrogen-gestagenní hormonální substituční terapie (p < 0,0001). Relativní riziko vzniku karcinomu prsu se liší i v závislosti na aplikační formě HRT, kde perorální forma představuje RR 1,32 (95% CI 1,21 1,45), transdermální RR 1,24 (95% CI 1,11 1,39) a implantace čistě estrogenního depotního preparátu RR 1,65 (95% CI 1,26 2,16). Se vzrůstající délkou užívání HRT roste i riziko vzniku karcinomu prsu, kdy desetileté užívání čistě estrogenní HRT představuje navíc 5 karcinomů a užívání kombinované substituční terapie navíc 19 karcinomů na 1000 uživatelek (12). Hormonální antikoncepce u žen s karcinomem prsu Dle stávající praxe, v momentě diagnózy hormonálně závislého karcinomu prsu, je pacientce doporučeno okamžité vysazení HAK. Vysazení antikoncepce by ale mělo být indikováno až po podrobném a důkladném pohovoru pacientky se svým gynekologem a onkologem, kdy jsou s pacientkou probrány jak nehormonální kontracepční metody, tak jsou prodiskutovány metody, které umožňují zachovat fertilitu i po ukončené onkologické léčbě (zamražení ovariální tkáně, zamražení oocytů, zamražení embryí, protekce gonád GnRH analogy). Nejsou studie, které by prokázaly bezpečnost pokračování HAK u diagnostikovaného hormonálně dependentního karcinomu prsu, na druhou stranu otěhotnění po nepromyšleném vysazení HAK je v dané situaci diagnostikovaného karcinomu prsu nežádoucí (13). Z bezpečných a spolehlivých kontracepčních metod je na zvážení zavedení nehormonálního intrauterinního tělíska s mědí, u žen neplánujících další těhotenství je na prvním místě zvážení sterilizace formou salpingektomie, či sterilizace partnera formou vasektomie (14). Hormonální substituční terapie u žen s karcinomem prsu Léčba neurovegetativního klimakterického syndromu u těchto žen může být problematická. U dvou třetin pacientek se jeví jako účinná především na vazomotorické symptomy, podání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Systémová hormonální substituce je u většiny pacientek s karcinomem prsu kontraindikovaná a musí být zvažována přísně individuálně (15). Dvě studie, které zkoumaly možnost podání hormonální substituce tibolonem (látkou s kombinovaným estrogenním a gestagenním účinkem, avšak nízkým vlivem na prsní žlázu) u žen po léčbě pro karcinom prsu, byly předčasně ukončeny pro nárůst recidiv (16, 17). Nízkodávkovaná vaginálně aplikovaná estrogenní substituce je mnohými považována za bezpečnou; určité opatrnosti je třeba u uživatelek inhibitorů aromatáz, kde byly pozorovány vyšší systémové hladiny estrogenů i při vaginálním podání. Hormonální léčba u žen s potenciálním rizikem rozvoje karcinomu prsu Kromě velmi časného začátku užívání HAK a její absolutní délky před porodem prvního dítěte nebyl v žádné z předchozích studií detekován významný a zásadní rizikový faktor, který by zvyšoval pravděpodobnost vzniku zhoubného nádoru prsu při užívání HAK. Pro lékaře je důležité vědět, zda HAK zvyšuje riziko vzniku rakoviny prsu u pacientek s primárně zvýšeným rizikem jejího vzniku. BENIGNÍ ONEMOCNĚNÍ PRSŮ Nejčastějším benigním onemocněním prsu je fibroadenom. Ten sám o sobě nezvyšuje riziko vzniku zhoubného nádoru prsu. Fibrocystická nemoc s proliferativní lézí je spojena se zvýšeným rizikem vzniku karcinomu a atypická hyperplazie je považována za prekancerózu s významným zvýšením rizika rakoviny prsu. Bylo publikováno několik studií, jejichž závěrem je, že HAK svoji délkou užívání snižuje přímo úměrně výskyt benigních onemocnění prsu fibroadenomu a fibrocystické nemoci (18, 19). Některé studie ukázaly, že ochranný efekt HAK ale neplatí u lézí, které již vykazují proliferativní aktivitu, u těch je zvýšeno riziko zvratu v karcinom při užívání HAK (20, 21). Zatížená rodinná anamnéza Důležitou otázkou je, zda HAK zvyšuje riziko onemocnění karcinomem prsu u žen, které mají v první či druhé příbuzenské linii rodinného příslušníka nemocného karcinomem prsu bez prokázané rodinné hereditární zátěže. Data jsou kontroverzní z důvodu nedostatečně velkých souborů pacientek, dále z důvodů nekonzistentní a nehomogenní populace zařazené do studií a kvůli odlišným definicím rodinné anamnézy (22). Byly publikovány tři velké souhrnné studie, které neprokázaly statisticky významný rozdíl v incidenci rakoviny prsu u žen, které mají v rodině příbuznou s invazivním karcinomem prsu a užívají HAK (23 25). Na druhé straně byly publikovány dvě studie, které ukázaly zvýšené riziko onemocnění karcinomem prsu RR 3,3; 95% CI 1,6 6,7 u žen, které mají v první linii příbuznou s rakovinou prsu (26, 27). U žádné z výše zmíněných studií nebyl znám BRCA statut sledovaných pacientek. BRCA1 a 2 mutace Zdravé ženy, nosičky mutace v genu BRCA1 nebo 2, jsou celoživotně nejvíce ohroženy vznikem karcinomu prsu a vaječníku. Riziko karcinomu prsu stoupá od 20. roku života žen, riziko onemocnění karcinomem ovaria začíná dramaticky stoupat od 35. 40. roku života u BRCA1 pozitivních žen, u BRCA2 pozitivní od 50. roku života. S rostoucím věkem dominuje riziko onemocnění karci-

27 / nomem prsu. HAK u těchto žen má zásadní protektivní roli před vznikem karcinomu ovaria (viz text dále). BRCA1 či 2 mutované pacientky mohou užívat HAK s tím, že se mírně zvyšuje riziko (RR 1,2 4,3) onemocněním karcinomem prsu (28, 29). Nebyl popsán rozdíl v efektu různých preparátů, ani vliv odlišných hladin estrogenů v různých preparátech HAK. Volba preparátu je tedy v závislosti na toleranci pacientky, popřípadě na žádoucích pozitivních vedlejších efektech. Zároveň bychom vždy měli zvážit jinou možnost spolehlivé antikoncepce, především nitroděložní tělísko, které je dnes již k dispozici i pro ženy, které nerodily. Menopauzální příznaky a jejich management u BRCA pozitivních žen Existuje zatím jediná studie, která hodnotí krátkodobé podání hormonální substituce (hormone replacement therapy HRT, nebo estrogen replacement therapy ERT) zdravým nosičkám mutací po profylaktické operaci (30) a považuje je za bezpečné za podmínky vysazení HRT ve věku předpokládané menopauzy, tj. kolem 50. roku života. Vzhledem k nedostatku dalších studií je dobré poučit pacientky o tom, že užívání HRT po profylaktické operaci je relativně bezpečné, mohlo by však nepatrně snížit benefit redukce rizika karcinomu prsu. Při ponechání dělohy je třeba, aby byla pacientka substituována kombinovanou léčbou (estrogen + gestagen), ev. lze kombinovat i nitroděložní tělísko s obsahem gestagenu a estrogenní substituci. Po hysterektomii je dostatečná čistě estrogenní substituce. Vždy začínáme nejnižší dávkou a popřípadě ji stupňujeme do potlačení příznaků menopauzy. U post menopauzálních žen bylo popsáno významnější zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu u uživatelek kombinované HRT ve srovnání s uživatelkami čistě estrogenní léčby (31). Tyto závěry však nelze vztahovat na ženy s arteficiální menopauzou, a navíc nebyl potvrzen tento efekt u BRCA pozitivních žen, které užívaly HRT po profylaktické adnexektomii (32). KARCINOM OVARIA Pozitivní vliv HAK na redukci vzniku karcinomu vaječníku je diskutován již od sedmdesátých let minulého století. V roce 2008 byla publikována metaanalýza, potvrzující významné snížení rizika vzniku karcinomu ovaria u pacientek, které užívaly HAK v průběhu svého života (33, 34). Teorie vzniku ovariálního karcinomu Existuje několik teorií vzniku karcinomu ovaria a všechny jsou potenciálně ovlivnitelné užíváním HAK. Teorie ovulace předpokládá, že rozvoj rakoviny vaječníků je na podkladě opakovaných mikrotraumat povrchu ovaria během ovulace. Spolu s těhotenstvím a kojením by i užívání HAK vysvětlovalo svůj efekt na snížení incidence karcinomu ovaria (35, 36). Gonadotropinová hypotéza je založená na negativním vlivu gonadotropinů na vaječník, kdy HAK snižuje hladinu gonadotropinů. Tím by byl vysvětlitelný i prudký nárůst incidence ovariálního karcinomu v menopauze. Teorie je ale v rozporu s faktem, že kojení (hladiny FSH jsou vysoké) snižuje riziko vzniku karcinomu ovaria a nedokáže vysvětlit fakt, proč hormonální léčba v menopauze (snižuje hladinu FSH) zvyšuje riziko onemocněním karcinomem ovaria (12, 37). Hormonální hypotéza předpokládá rozhodující roli progesteronu v protekci vzniku karcinomu ovaria. Progesteron má antiproliferační efekt v ovariu a způsobí apoptózu poškozených buněk na povrchu vaječníku, tím má projektivní vliv před rozvojem karcinomu ovaria (38, 39). Nová teorie vzniku karcinomu ovaria předpokládá jeho vznik z buněk Müllerova kanálu (40). Ten je podkladem pro vytvoření vejcovodu, dělohy, čípku a horní části pochvy. HAK může působit protektivně díky inhibici ovulace a sníženému odlupování buněk z endometria a vejcovodu díky zásahu do jejich transformace, čímž zabraňuje invaginaci buněk z Müllerova vývodu do ovaria (41). Vliv hormonální antikoncepce na vznik karcinomu ovaria Největší metaanalýza, publikovaná v roce 2008, potvrdila závěry předešlých analýz (33, 34, 42). HAK významně snižuje relativní riziko (RR 0,81) onemocnění karcinomem vaječníku a její ochranný účinek přetrvává i po dvaceti letech po ukončení jejího užívání (33, 43). HAK snižuje incidenci serózního i endometroidního karcinomu, její vliv na snížení borderline tumorů ovaria je nejednoznačný. Významné snížení dávky estrogenu v průběhu posledních třiceti let neoslabilo její ochranný účinek (43, 44). Vliv HRT na vznik karcinomu ovaria Riziko vzniku karcinomu ovaria v post menopauze u uživatelek kombinované HRT je zvýšeno na HR 1,58; 95% CI 0,77 3,24 (37). V rámci další velké studie Million Women study byl zkoumán efekt HRT na riziko vzniku karcinomu ovaria a výsledkem bylo zvýšení relativního rizika u uživatelek hormonální terapie RR 1,2 a zvýšení rizika úmrtí na karcinom ovaria RR 1,32. Z histotypů vzniká oproti ostatním nejčastěji serózní karcinom RR 1,53. Riziko stoupá s délkou užívání a není závislé ani na složení HRT, ani na způsobu užívání (12). Hormonální antikoncepce a HRT u žen s karcinomem ovaria Karcinom ovaria ve většině případů nedovoluje zachovat fertilitu mladým pacientkám. V přísně indikovaných případech, ve stadiu I ovariálního karcinomu, který je dobře diferencován (G1), je omezen na jeden vaječník, bez penetrace povrchu vaječníku a při negativní laváži, lze uvažovat o fertilitu záchovné operaci. Z dostupných studií není kontraindikace k HAK po zaléčeném karcinomu ovaria premenopauzálně. Není rovněž kontraindikace k nasazení HRT u pacientek v postmenopauze, trpícími závažným neurovegetativním klimakterickým syndromem, léčba nezvyšuje procento rekurence onkologického onemocnění (45). BRCA1 a 2 mutace Největší dosud publikovaná studie, hodnotící vliv HAK u žen s BRCA1 (670 žen) a BRCA2 (128 žen) mutací, ukázala, že HAK významně snižuje riziko onemocnění rakovinou ovaria u pacientek s BRCA1 i BRCA2 mutací OR 0,53; 95% CI 0,43 0,66 (46). KARCINOM DĚLOŽNÍHO TĚLA Karcinomu endometria dělíme na dva odlišné klinicko-patologické i molekulárně biologické podtypy. Typ I reprezentuje 70 80 % všech nově diagnostikovaných karcinomů, jedná se o hormonálně dependentní endometroidní karcinom. Druhým podtypem je non-endometroidní karcinom děložního těla, který není hormonálně dependentní, je zastoupen nejčastěji serózním nebo světlobuněčným karcinomem. Estrogen stimuluje dělení buněk endometria, je zodpovědný za

28 / proliferační fázi menstruačního cyklu a je podkladem vzniku hyperplazie sliznice. Progesteron naopak tlumí proliferační aktivitu, transformuje endometriální buňky do sekreční fáze a dlouhodobým efektem způsobuje atrofizaci endometria (47). Vliv hormonální antikoncepce na vznik karcinomu děložního těla Více než 15 studií prokázalo, že HAK snižuje riziko onemocnění karcinomem endometria o 50 % a ochranný účinek přetrvával více než dvacet let po ukončení hormonální léčby (48). Ochranný efekt je přímo úměrný délce užívání. Protektivní účinek antikoncepce není závislý na konkrétním preparátu, složení, dávce či způsobu aplikace, není ani ovlivněn známými rizikovými faktory vzniku endometroidního karcinomu, jako jsou obezita a nuliparita (48, 49). Kouření je díky zvýšenému jaternímu metabolizmu estrogenů protektivním faktorem vzniku karcinomu endometria a ani tento faktor není ovlivněn užíváním HAK (50). Vliv HRT na vznik karcinomu endometria Riziko vzniku endometroidního karcinomu v postmenopauze u uživatelek kombinované HRT je sníženo na HR (hazard ratio) 0,81; 95% CI 0,48 1,36. Na druhou stranu u žen s kombinovanou HRT docházelo k častějšímu výskytu nepravidelného krvácení, které vyvolalo větší množství zákroků biopsií endometria (37). Hormonální antikoncepce a HRT u žen s karcinomem dělohy v anamnéze U pacientek ve fertilním věku s nálezem atypické hyperplazie endometria či endometroidního karcinomu G1 bez invaze do myometria je, při požadavku pacientky na fertilitu zachovávající léčbu, indikována hormonální terapie. Nejprve se začne s kontinuálním podáváním gestagenního preparátu, jako je medroxyprogesteron acetát, megestrolacetát, nebo je pacientce zaveden na 6 9 měsíců intrauterinní systém Mirena (51). Kontrola efektu léčby je prováděna hysteroskopicky á 3 měsíce užívání hormonální léčby. Při negativním bioptickém nálezu je možné pacientce nasadit dlouhodobě HAK, která sama o sobě snižuje incidenci karcinomu děložního těla. Dosud žádná studie neprokázala negativní účinek HRT u pacientek s vyjádřeným neurovegetativním klimakterickým syndromem po kompletní léčbě pro časné stadium karcinomu endometria. U pokročilého karcinomu endometria není HRT doporučeno, neboť by mohlo dojít ke stimulaci reziduálních nádorových buněk a k rekurenci onemocnění (52). Karcinom hrdla dělohy Kauzální příčinou vzniku karcinomu děložního hrdla je infekce lidským papilomavirem (53, 54). Mezi kofaktory vzniku karcinomu řadíme antikoncepci, kouření, multiparitu, sexuálně přenosné choroby, jako je Chlamydia trachomatis, herpes simplex typu 2. Závěr rozsáhlé metaanalýzy ukazuje na zvýšené riziko vzniku karcinomu hrdla dělohy u pacientek užívajících HAK déle než pět let s relativním rizikem RR 1,9; 95% CI 1,69 2,13. Negativní vliv po vysazení klesá a vymizí po deseti letech od ukončení užívání antikoncepce. Riziko u uživatelek HAK bude v budoucnu vykompenzováno díky screeningovému programu a zavedení očkování do praxe. U pacientek s karcinomem hrd la dělohy v ana mnéze není po jejich zaléčení kontraindikace k preskripci HAK či HRT (55). OSTATNÍ ZHOUBNÉ NÁDORY Benigní a maligní nádory jater Benigní nádory jater, včetně hepatocelulárního adenomu (HA), fokální nodulární hyperplazie (FNH) a jaterních hemangiomů (HH) se vyskytují obecně častěji u žen než u mužů a jejich růst je ovlivňován ženskými pohlavními hormony a jimi podmíněnými stavy, jako je těhotenství, užívání HAK či HRT (56). V multicentrické studii bylo relativní riziko vzniku benigního hepatocelulárního adenomu u uživatelek HAK zvýšeno na RR 1,25; 95% CI 0,37 4,22 (57). Nebyla shledána žádná závislost s délkou či časností začátku užívaní hormonální léčby. Zvýšení incidence adenomu uživatelek HAK souvisí s užíváním preparátů starší generace s vysokým obsahem estrogenu. Současné moderní nízkodávkové hormonální preparáty ovlivňují jaterní onemocnění zcela minimálně, jestli vůbec. Riziko vzniku fokální nodulární hyperplazie je u uživatelek HAK zvýšeno RR 1,96; 95% CI: 0,8,5 4,57 (58). Vznik hepatocelulárního karcinomu u mladých žen je vzácností, u uživatelek HAK je jeho relativní riziko zvýšeno na RR 1,57; 95% CI: 0,96 2,54 (59). Je možné, že současné nízkodávkové preparáty nedosahují takového rizika a není doklad, že by riziko přetrvávalo i po vysazení hormonální terapie (60). Kolorektální karcinom V rozsáhlé metaanalýze epidemiologických studií, publikované v roce 2000, bylo riziko vzniku karcinomu kolorekta u žen, které užívaly někdy HAK, sníženo na RR 0,82. Nebyla prokázána žádná souvislost s délkou užívání hormonálních preparátů. Snížení rizika je podobné pro karcinom tlustého střeva i rekta (60, 61). Karcinom plic V německé studii, publikované v roce 2003, ženy, které užívaly HAK, měly snížené riziko vzniku karcinomu plic RR 0,69; 95% CI: 0,51 0,92 (62). V dalších dvou studiích byl výsledek bez ovlivnění rizika (63). V současné době tedy není dostatek údajů o vztahu HAK a karcinomu plic. Ostatní karcinomy V literatuře jsou uvedeny malé studie, které ukazují na domnělou souvislost HAK a zhoubného nádoru jícnu, žaludku, pankreatu, žlučníku, ledviny, neuroblastomu, Hodgkinova a non- -Hodgkinova lymfomu. U žádného výše jmenovaného zhoubného onemocnění se nepotvrdila souvislost s užíváním HAK (64). LITERATURA 1. CUMMINGS SR, TICE JA, BAUER S. et al. Prevention of breast cancer in postmenopausal women: approaches to estimating and reducing risk. J Natl Cancer Inst, 2009; 101(6): p. 384 398. 2. MEDINA D, KITTRELL FS, TSI- MELZON A, FUQUA SA. Inhibition of mammary tumorigenesis by estrogen and progesterone in genetically engineered mice. Ernst Schering Found Symp Proc, 2007; (1): p. 109 126. 3. PASQUALINI JR. Progestins and breast cancer. Gynecol Endocrinol, 2007; 23 (Suppl. 1): p. 32 41. 4. DUMEAUX V, ALSAKER E, LUND E. Breast cancer and specific types of oral contraceptives: a large Norwegian cohort study. Int J Cancer, 2003; 105(6): p. 844 850.

29 / 5. MARCHBANKS PA, McDONALD JA, WILSON HG. et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med, 2002; 346(26): p. 2025 2032. 6. ROSENBERG L, ZHANG Y, COO- GAN PF, STROM BL, PALMER JR. A case-control study of oral contraceptive use and incident breast cancer. Am J Epidemiol, 2009; 169(4): p. 473 479. 7. SHAPIRO S. Re: a case-control study of oral contraceptive use and incident breast cancer. Am J Epidemiol, 2009; 170(6): p. 802 803; author reply 803 804. 8. THOMAS HV, REEVES GK, KEY TJ. Endogenous estrogen and postmenopausal breast cancer: a quantitative review. Cancer Causes Control, 1997; 8(6): p. 922 928. 9. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet. 1997; 350(9084): p. 1047 1059. 10. SCHAIRER C, GAIL M, BYRNE C. et al. Estrogen replacement therapy and breast cancer survival in a large screening study. J Natl Cancer Inst, 1999; 91(3): p. 264 270. 11. WILLIS DB, CALLE EE, MIRA- CLE-MCMAHILL HL, HEATH CW. Estrogen replacement therapy and risk of fatal breast cancer in a prospective cohort of postmenopausal women in the United States. Cancer Causes Control, 1996; 7(4): p. 449 457. 12. BERAL V. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet, 2003; 362(9382): p. 419 427. 13. RUDDY KJ, GELBER SI, TAMIMI RM. et al. Prospective study of fertility concerns and preservation strategies in young women with breast cancer. J Clin Oncol, 2014; 32(11): p. 1151 1156. 14. GONÇALVES V, SEHOVIC I, QUINN G. Childbearing attitudes and decisions of young breast cancer survivors: a systematic review. Hum Reprod Update, 2014; 20(2): p. 279 292. 15. HOLMBERG L, ANDERSON H. HABITS steering and data monitoring committees. HABITS (hormonal replacement therapy after breast cancer-is it safe?), a randomised comparison: trial stopped. Lancet, 2004; 363(9407): p. 453 455. 16. BUNDRED NJ, KENEMANS P, YIP CH. et al. Tibolone increases bone mineral density but also relapse in breast cancer survivors: LIBERATE trial bone substudy. Breast Cancer Res, 2012; 14(1): R13 p. 17. KENEMANS P, BUNDRED NJ, FOIDART JM. et al. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol, 2009; 10(2): p. 135 146. 18. ORY H, COLE P, MacMAHON B, HOOVER R. Oral contraceptives and reduced risk of benign breast diseases. N Engl J Med, 1976; 294(8): p. 419 422. 19. VESSEY M, YEATES D. Oral contraceptives and benign breast disease: an update of findings in a large cohort study. Contraception, 2007; 76(6): p. 418 424. 20. LiVOLSI VA, STADEL BV, KEL- SEY JL, HOLFORD TR. Fibroadenoma in oral contraceptive users: a histopathologic evaluation of epithelial atypia. Cancer, 1979; 44(5): p. 1778 1781. 21. ROHAN TE, MILLER AB. A cohort study of oral contraceptive use and risk of benign breast disease. Int J Cancer, 1999; 82(2): p. 191 196. 22. GAFFIELD ME, CULWELL KR, RAVI A. Oral contraceptives and family history of breast cancer. Contraception, 2009; 80(4): p. 372 380. 23. LIPNICK RJ, BURING JE, HEN- NEKENS CH, et al. Oral contraceptives and breast cancer. A prospective cohort study. JAMA, 1986; 255(1): p. 58 61. 24. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Familial breast cancer: collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiological studies including 58,209 women with breast cancer and 101,986 women without the disease. Lancet, 2001; 358(9291): p. 1389 1399. 25. COLDITZ GA, ROSNER BA, SPEIZER FE. Risk factors for breast cancer according to family history of breast cancer. For the Nurses Health Study Research Group. J Natl Cancer Inst, 1996; 88(6): p. 365 371. 26. GRABRICK DM, HARTMANN LC, CERHAN JR. et al. Risk of breast cancer with oral contraceptive use in women with a family history of breast cancer. JAMA, 2000; 284(14): p. 1791 1798. 27. SILVERA SAN, MILLER AB, RO- HAN TE. Oral contraceptive use and risk of breast cancer among women with a family history of breast cancer: a prospective cohort study. Cancer Causes Control, 2005; 16(9): p. 1059 1063. 28. NAROD SA. Modifiers of risk of hereditary breast and ovarian cancer. Nat Rev Cancer, 2002; 2(2): p. 113 123. 29. CIBULA D, ZIKAN M, DUSEK L, MAJEK O. Oral contraceptives and risk of ovarian and breast cancers in BRCA mutation carriers: a meta-analysis. Expert Rev Anticancer Ther, 2011; 11(8): p. 1197 1207. 30. REBBECK TR, FRIEBEL T, WAG- NER T. et al. Effect of short-term hormone replacement therapy on breast cancer risk reduction after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group. J Clin Oncol, 2005; 23(31): p. 7804 7810. 31. CHLEBOWSKI RT, KULLER LH, PRENTICE RL. et al. Breast cancer after use of estrogen plus progestin in postmenopausal women. N Engl J Med, 2009; 360(6): p. 573 587. 32. REBBECK TR, FRIEBEL T, WAG- NER T. et al. Effect of short-term hormone replacement therapy on breast cancer risk reduction after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group. J Clin Oncol, 2005; 23(31): p. 7804 7810. 33. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. In: BERAL V, DOLL R, HERMON C, PETO R, REEVES G. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23,257 women with ovarian cancer and 87,303 controls. Lancet, 2008; 371(9609): p. 303 314.

30 / 34. WINER E, GRALOW J, DILLER L. et al. Clinical cancer advances 2008: major research advances in cancer treatment, prevention, and screening a report from the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol, 2009; 27(5): p. 812 826. 35. SISKIND V, GREEN A, BAIN C, PURDIE D. Beyond ovulation: oral contraceptives and epithelial ovarian cancer. Epidemiology, 2000; 11(2): p. 106 110. 36. GREER JB, MODUGNO F, AL- LEN GO, NESS RB. Short-term oral contraceptive use and the risk of epithelial ovarian cancer. Am J Epidemiol, 2005; 162(1): p. 66 72. 37. ANDERSON GL, JUDD HL, KAUNITZ AM. et al. Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: the Women s Health Initiative randomized trial. JAMA, 2003; 290(13): p. 1739 1748. 38. IVARSSON K, SUNDFELDT K, BRÄNNSTRÖM M, HELLBERG P, JANSON PO. Diverse effects of FSH and LH on proliferation of human ovarian surface epithelial cells. Hum Reprod, 2001; 16(1): p. 18 23. 39. RODRIGUEZ GC, WALMER DK, CLINE M. et al. Effect of progestin on the ovarian epithelium of macaques: cancer prevention through apoptosis? J Soc Gynecol Investig, 1998; 5(5): p. 271 276. 40. SHIH IM, KURMAN RJ. Ovarian tumorigenesis: a proposed model based on morphological and molecular genetic analysis. Am J Pathol, 2004; 164(5): p. 1511 1518. 41. CHENG W, LIU J, YOSHIDA H, ROSEN D, NAORA H. Lineage infidelity of epithelial ovarian cancers is controlled by HOX genes that specify regional identity in the reproductive tract. Nat Med, 2005; 11(5): p. 531 537. 42. HANKINSON SE, COLDITZ GA, HUNTER DJ. et al. A quantitative assessment of oral contraceptive use and risk of ovarian cancer. Obstet Gynecol, 1992; 80(4): p.708 714. 43. LURIE G, THOMPSON P, McDUFFIE KE. et al. Association of estrogen and progestin potency of oral contraceptives with ovarian carcinoma risk. Obstet Gynecol, 2007; 109(3): p. 597 607. 44. PIKE MC, PEARCE CL, PETERS R. et al. Hormonal factors and the risk of invasive ovarian cancer: a population-based case-control study. Fertil Steril, 2004; 82(1): p. 186 195. 45. BEBAR S, URSIC-VRSCAJ M. Hormone replacement therapy after epithelial ovarian cancer treatment. Eur J Gynaecol Oncol, 2000; 21(2): p. 192 196. 46. McLAUGHLIN JR, RISCH HA, LUBINSKI J. et al. Reproductive risk factors for ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case-control study. Lancet Oncol, 2007; 8(1): p. 26 34. 47. PIKE MC, SPICER DV. Hormonal contraception and chemoprevention of female cancers. Endocr Relat Cancer, 2000; 7(2): p. 73 83. 48. CIBULA D, GOMPEL A, MUECK AO. et al. Hormonal contraception and risk of cancer. Hum Reprod Update, 2010; 16(6): p. 631 650. 49. GRIMES DA, ECONOMY KE. Primary prevention of gynecolo gic cancers. Am J Obstet Gynecol, 1995; 172(1 Pt 1): p. 227 235. 50. SALVESEN HB, AKSLEN LA, ALBREKTSEN G, IVERSEN OE. Poorer survival of nulliparous women with endometrial carcinoma. Cancer, 1998; 82(7): p. 1328 1333. 51. MUECK AO, SEEGER H. Smoking, estradiol metabolism and hormone replacement therapy. Arzneimittelforschung, 2003; 53(1): p. 1 11. 52. KALOGERA E, DOWDY SC, BAKKUM-GAMEZ JN. Preserving fertility in young patients with endometrial cancer: current perspectives. Int J Womens Health, 2014; 6: p. 691 701. 53. BARAKAT RR, BUNDY BN, SPIRTOS NM, BELL J, MANNEL RS. Gynecologic Oncology Group Study. Randomized double-blind trial of estrogen replacement therapy versus placebo in stage I or II endometrial cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol, 2006; 24(4): p. 587 592. 54. COGLIANO V, BAAN R, STRAIF K. et al. Carcinogenicity of human papillomaviruses. Lancet Oncol, 2005; 6(4): 204 p. 55. LEPPÄLUOTO PA. The pill and cervical cancer: the causal association. Acta Cytol, 2006; 50(6): p. 704 706. 56. International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer. In: APPLEBY P, BERAL V. et al. Cervical cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data for 16,573 women with cervical cancer and 35,509 women without cervical cancer from 24 epidemiological studies. Lancet, 2007; 370(9599): p. 1609 1621. 57. La VECCHIA C, ALTIERI A, FRANCESCHI S, TAVANI A. Oral contraceptives and cancer: an update. Drug Saf, 2001; 24(10): p. 741 754. 58. HEINEMANN LA, WEIMANN A, GERKEN G. et al. Modern oral contraceptive use and benign liver tumors: the German Benign Liver Tumor Case-Control Study. Eur J Contracept Reprod Health Care, 1998; 3(4): p. 194 200. 59. HEINEMANN K, THIEL C, MÖH- NER S. et al. Benign gynecological tumors: estimated incidence. Results of the German Cohort Study on Women s Health. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2003; 107(1): p. 78 80. 60. MAHESHWARI S, SARRAJ A, KRAMER J, El-SERAG HB. Oral contraception and the risk of hepatocellular carcinoma. J Hepatol, 2007; 47(4): p. 506 513. 61. FERNANDEZ E, La VECCHIA C, BALDUCCI A. et al. Oral contraceptives and colorectal cancer risk: a meta-analysis. Br J Cancer, 2001; 84(5): p. 722 727. 62. KREUZER M, GERKEN M, HEINRICH J, KREIENBROCK L, WICHMANN HE. Hormonal factors and risk of lung cancer among women? Int J Epidemiol, 2003; 32(2): p. 263 271. 63. VESSEY M, PAINTER R, YEATES D. Mortality in relation to oral contraceptive use and cigarette smoking. Lancet, 2003; 362(9379): p. 185 191. 64. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Combined estrogen-progestogen contraceptives and combined estrogen-progestogen menopausal therapy. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum, 2007; 91: p. 1 528.