Centrální nervový systém (CS) = část nervové soustavy zahrnující mozek a část míchy.. Funkce CS: smyslové vnímání umožnění komunikace s okolím paměť myšlení výtváření emocí a nálady CS vytváří individualitu jedince. 1
eurony (nervové buňky) Horák J., Linhart I., Klusoň P.: Úvod do toxikologie a ekologie pro chemiky. Vydavatelství VŠCHT, Praha 2004. 2
Vznik a vedení nervového signálu o o o o o signál vedený od somy ke konci neuronu = elektrický signál rozdílné koncentrace iontů a +, K +, a Cl - uvnitř a vně neuronu => elektrické napětí na neuronální membráně (v klidu 60 až 70 mv, záporný pól na vnitřní straně) vyšší koncentrace a + a Cl - vně neuronu než uvnitř vyšší koncentrace K + uvnitř neuronu než vně polymerní anionické polyelektrolyty uvnitř neuronu o další ionty, např Ca 2+ o iontové kanály v neuronové membráně otvírání/zavírání => propouštění/nepropouštění iontů o řízení otvírání/zavírání iontových kanálů elektrickým potenciálem chemické většinou voblasti synaptické štěrbiny na postsynaptickém neuronu, látka zprostředkovávající přenos = neurotransmiter 3
Vznik a vedení nervového signálu Horák J., Linhart I., Klusoň P.: Úvod do toxikologie a ekologie pro chemiky. Vydavatelství VŠCHT, Praha 2004. 4
eurony (nervové buňky) Hampl F., Rádl S., Paleček J.: Farmakochemie. Vydavatelství VŠCHT, Praha 2007. 5
Vznik a vedení nervového signálu neurotransmiter (T, nervový přenašeč) = látka přítomná v nervových zakončeních uvolňovaná akčním potenciálem při exogenním podání vyvolávající v tkáni stejnou odpověd, jako podráždění nervu s tímto T Mechanismus neurotransmise (přenosu signálu nervem) uvolnění T z presynaptického neuronu do synaptické štěrbiny navázání T jako ligandu na příslušný receptor postsynaptického neuronu konformační změna proteinu tvořícího iontový kanál otevření kanálu snížení rozdílu koncentrací iontů na obou stranách membrány postsynaptického neuronu => pokles napětí na membráně (depolarisace membrány) otevření napěťově řízených kanálů vokolí elektrický impuls šířící se axonem otevření napěťově řízených vápníkových kanálů v oblasti zakončení axonu influx iontů Ca 2+ do neuronu zvýšení koncentrace iontů Ca 2+ uvnitř neuronu koalescence vesiklů obsahujících T s neuronální membráou exocytosa T do synaptické štěrbiny uzavření iontových kanálů a ustavení původních koncentrací iontů pomocí enzymů (a + -ATPasa - tzv. sodíková pumpa, K + -ATPasa tzv. draslíková pumpa,... 6
Vznik a vedení nervového signálu Horák J., Linhart I., Klusoň P.: Úvod do toxikologie a ekologie pro chemiky. Vydavatelství VŠCHT, Praha 2004. 7
Synapse 8
eurotransmitery Me 3 acetylcholin Me Produkty dekarboxylace heterocyklických aminokyselin H 2 H H serotonin 5-hydroxytryptamin 5-HT H histamin H 2 9
eurotransmitery Katecholaminy H 2 H H 2 H H Me H H H H H H dopamin noradrenalin norepinefrin adrenalin epinefrin 10
eurotransmitery Excitační kyseliny HC CH HC CH H 2 kyselina L-asparagová H 2 kyselina L-glutamová bě kyseliny jsou významné pro paměťové funkce mozku a pro učení. 11
eurotransmitery Inhibiční T H 2 CH kyselina 4-aminobutanová kyselina -aminomáselná GABA Působení GABA: v mozku; ligand, který otvírá chloridové kanály v neuronální membráně změny koncentrací iontů Cl - hyperpolarisace membrány nezbytná pro navození fyziologického spánku GABA receptorový komplex: 4 podjednotky = 2 podjednotky α + 2 podjednotky β podjednotky α = GABA A receptory, několik typů vazebná místa pro hypnotika podjednotky β vazebná místa pro GABA 12
Rozdělení léčiv ovlivňujících CS celková anestetika sedativa hypnotika psychofarmaka antiepileptika antiparkinsonika antimigrenika Léčiva ovlivňující CS 13
Léčiva ovlivňující CS > Celková anestetika Potlačení bolesti při chirurgických zákrocích dlouho používány pouze ethanol a opiáty 1846, W. Morton první operace v celkové anestesii s použitím diethyletheru Celková anestesie = současně analgesie = stav bez bolesti amnesie = oslabení nebo ztráta paměti ztráta vědomí inhibice sensorických a autonomních reflexů mnohdy i relaxace kosterního svalstva William Thomas Green Morton 9. 8. 1819 15. 7 1868 americký stomatolog, propagátor a průkopník anestézie 14
Léčiva ovlivňující CS > Celková anestetika Mechanismus účinku celkových anestetik: potlačení šíření nervového vzruchu aktivací GABA A -receptorů chloridových kanálů. eobsazují vazebné místo pro GABA. Dělení celkových anestetik podle způsobu podání: inhalační intravenosní Dělení celkových anestetik podle doby účinku krátkodobá střednědobá dlouhodobá 15
Léčiva ovlivňující CS > Celková anestetika > Inhalační anestetika Společné vlastnosti: lipofilní těkavé sloučeniny. Anestetické účinky má řada lipofilních těkavých organických sloučenin (uhlovodíky, halogenderiváty, ethery), ale jejich použití v klinické praxi je velmi omezené. Požadavky na inhalační anestetika: vysoká účinnost nízká toxicita strmý nástup účinku rychlé odeznění po ukončení podávání nehořlavost a nevýbušnost 16
Léčiva ovlivňující CS > Celková anestetika > Inhalační anestetika ejstarší inhalační anestetika Et 2 CHCl 3 2 diethylether hořlavý, tvořící výbušné směsi se vzduchem nyní nepoužívaný chloroform příliš toxický nyní nepoužívaný oxid dusný (ITIX) (azoxid, rajský plyn) stále používaný Účinky pozoroval již Sir Humphry Davy (1778 1829) angl. chemik, zakladatel elektrochemie, který elektrolyticky připravil a, K, Mg, Ca, Sr, Ba a Cl 2. 17
Léčiva ovlivňující CS > Celková anestetika > Inhalační anestetika ovější inhalační anestetika cyklopropan hořlavý, výbušný nyní nepoužívaný CHCl=CCl 2 1,1,2-trichlorethen = trichlorethylen příliš toxický nyní nepoužívaný 18
Léčiva ovlivňující CS > Celková anestetika > Inhalační anestetika Fluorované a chlorované uhlovodíky a ethery - nyní nejpoužívanější - vysoce účinné - relativně málo toxické - omezeně metabolizované - nehořlavé CF 3 CHBrCl 2-brom-2-chlor-1,1,1-trifluorethan halotan (ARCTA) - používaný od 50. let 20. století - jediný halogenovaný uhlovodík používaný do nedávné minulosti 19
Léčiva ovlivňující CS > Celková anestetika > Inhalační anestetika CF 3 CHBrCl CHFCl CF 2 CH 3 CF 3 CHCl CHF 2 CF 3 CHF CHF 2 2-brom-2-chlor-1,1,1-trifluorethan halotan (ARCTA) - používaný od 50. let 20. století - jediný halogenovaný uhlovodík používaný do nedávné minulosti (2-chlor-1,1,2-trifluorethyl)difluormethylether enfluran (ETHRAE) 1-chlor-2,2,2-trifluorethyl)difluormethylether isofluran (FRAE, AERRAE) 1,2,2,2-tetrafluorethyl)difluormethylether desfluran (SUPRAE) Vykazuje nejrychlejší nástup anestézie a její odeznění. 20
Léčiva ovlivňující CS > Celková anestetika > Inhalační anestetika CHCl 2 CF 2 CH 3 (2,2-dichlor-1,1-difluorethyl)methylether methoxyfluran (PETHRAE) Vysoce účinné inhalační anestetikum, částečně se metabolizuje za uvolnění toxických iontů F -, proto bylo jeho používání omezené. F 3 C F 3 C F 1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-(fluormethoxy)propan sevofluran (SEVRAE, ULTAE) - jedno z nejnovějších inhalačních anestetik - rychlý nástup a rychlé odeznění účinku - minimální dráždění dýchacího systému - rychlá eliminace z organismu - pomalé metabolické přeměny 21
Johann Friedrich Wilhelm Adolf Baeyer od r. 1885 Ritter von Baeyer (31. 10. 1835 20. 8. 1917 ) C 1905 za chemii za výzkum organických barviv a hydroaromatických sloučenin 1864 syntéza barbiturové kyseliny CH 3 + H 2 + CH 3 CH 2 a a + 3 CH 3 CH 2 H H 2 H CH 3 diethylester kyseliny malonové sodná sùl barbiturové kyseliny esubstituovaná barbiturová kyselina nevykazuje přímý účinek na centrální nervový systém. 22
1903 badatelé pracující u fy Bayer, J. E. Fischer a J. Mering objev, že barbital velmi účinně uspává psy Et Et H a 5,5-diethyl-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-olát sodný barbital (VERAL) první prodávaný barbiturát 23
Hermann Emil Fischer (9. 10. 1852-15. 6. 1919) C 1902 za chemii jako ocenění jeho mimořádných zásluh, kterých dosáhl svou prací v oborech cukrů a purinů Syntetizoval barbital. Josef Freiherr von Mering (28. 2. 1849-5. 1. 1908) lékař, badatel ve fyziologii a farmakologii Zkoušel účinky barbitalu. 24
Barbituráty a thiobarbituráty Podmínka pro účinnost: 7,8 pk a 8,3 pk a < 7,8 (silnější kyseliny) ve fyziologickém prostředí (7,4 ph 7,5) značná ionizace => hydrofilní => obtížný přestup přes hematoencefalickou bariéru pk a > 8,3 (slabší kyseliny) nízký stupeň disociace v krvi => nízká rozpustnost 25
Barbituráty a thiobarbituráty R 1 R 2 R 3 X X =, S a sedativa a hypnotika, anxiolytika, intravenosní anestetika, antiepileptika Bylo připraveno a zkoušeno více než 2500 derivátů kyseliny barbiturové. 26
Léčiva ovlivňující CS > Intravenózní anestetika > > Barbituráty a thiobarbituráty a 5-(hex-3-yn-2-yl)-1-methyl-4,6-dioxo-5-(prop-2-en-1-yl)- 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-olát sodný methohexital (BREVAE, BREVITAL) H Sa 5-ethyl-4,6-dioxo-5-(pentan-2-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-thiolát sodný thiopental (HYPSTA, ITRAVAL, PETHTAL) 27
Léčiva ovlivňující CS > Intravenózní anestetika > I. a. nebarbiturátového typu Me Ph CEt (R)-(+)-ethyl-1-(1-fenylethyl)imidazol-5-karboxylát etomidát (HYPMIDATE) na trhu od r. 1971 rychlý nástu anestézie, 4 účinnější než thiopental, minimální vedl. účinky na dýchání a krevní oběh účinný jen (R)-enantiomer H 2,6-bis(isopropyl)fenol propofol (DIPRIVA) nástup anestézie stejně rychlý jako u barbiturátů rychlé probuzení z anestézie, bez komplikací nepotřebný dlouhodobý dohled nad pacienty vhodný pro ambulantní zákroky 28
Léčiva ovlivňující CS > Intravenózní anestetika > I. a. nebarbiturátového typu HMe Cl (±)-2-(2-chlorfenyl)-2-(methylamino)cyklohexanon ketamin (CALYPSL, ARKAM SPFA) nevýhoda: delirogenní účinky (S)-(+)-2-(2-chlorfenyl)-2-(methylamino)cyklohexanon dexketamin bez delirogenních účinků 29
Léčiva ovlivňující CS > Celková anestetika Et EtBr Eta, EtH Et Et Pr Me Br Eta, EtH Pr Et Me Et ethyl-kyanoacetát ethyl-2-kyanobutanoát ethyl-2-kyano-2-ethyl- -4-methylpentanoát H 2 SH H Eta, EtH Et Pr Me H H Sa H 2 Pr Et Me H Sa thiopental 30
Léčiva ovlivňující CS > Celková anestetika Syntéza propofolu H + 2 Me CH 2 alumina, 400 C Me Me H Me Me propofol 31