EEG V PREDIKCI ODPOVÌDI NA ANTIDEPRESIVA U PACIENTÙ S DEPRESIVNÍ PORUCHOU: PØEHLED A ROZŠÍØENÁ PILOTNÍ DATA

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 10 2006 ÈÍS LO 4 Pùvodní práce EEG V PREDIKCI ODPOVÌDI NA ANTIDEPRESIVA U PACIENTÙ S DEPRESIVNÍ PORUCHOU: PØEHLED A ROZŠÍØENÁ PILOTNÍ DATA EEG IN PREDICTION OF ANTIDEPRESSANT RESPONSE IN PATIENTS WITH DEPRESSIVE DISORDER: REVIEW AND EXTENDED PILOT DATA MARTIN BAREŠ 1,2,3, MARTIN BRUNOVSKÝ 1,2,3, MILOSLAV KOPEÈEK 1,2,3, PAVLA STOPKOVÁ 1,2,3, TOMÁŠ NOVÁK 1,2,3, JIØÍ KOŽENÝ 1,2,3, JAN ÈERMÁK 1,2,3, PETR ŠOŠ 1,2,3, CYRIL HÖSCHL 1,2,3 1 Psychiatrické centrum Praha, Praha 8 2 3. lékaøská fakulta Univerzity Karlovy, Praha 10 3 Centrum neuropsychiatrických studií SOUHRN Úvod: Pøedchozí studie u pacientù s unipolární depresí ukázaly, že èasný pokles EEG (nová metoda kvantitativního EEG QEEG) mùže predikovat odpovìï na antidepresivní léèbu. Parametr kombinuje komplementární informace absolutního a relativního výkonového EEG spektra. Souèasné studie prokázaly, že hodnota koreluje s perfuzí mozku. Autoøi diskutují vztah a aktivity pøedního cingula. Cílem studie bylo prokázat, zda èasný pokles EEG pøedstavuje obecný fenomén, který souvisí s odpovìdí na léèbu u pacientù s rezistentní depresí. Metoda: Do studie bylo zaøazeno 24 pacientù trpících rezistentní depresí. Jedná se o doplnìný soubor 17 pacientù, jehož analýza již byla publikována. Klinický stav a odpovìï na léèbu byly hodnoceny pøed zahájením léèby, po jejím 1. a 4. týdnu. EEG byla vypoètena ze 3 frontálních elektrod ve frekvenèním pásmu theta pøed zahájením a po 1. týdnu léèby. Výsledky: Všech 24 pacientù dokonèilo 4týdenní studii. U všech 6 respondérù byl zaznamenán pokles v prefrontální kordanci po 1. týdnu léèby. Ve skupinì nonrespondérù to bylo pouze u 4 pacientù z 18. Pokles prefrontální u respondérù, stejnì jako její nárùst u nonrespondérù po 1. týdnu, byl statisticky významný (p=0,03 v obou skupinách) a rozdíl ve zmìnì se mezi obìma skupinami lišil (p = 0,001). Závìr: Naše výsledky naznaèují, že QEEG mùže být slibným nástrojem v predikci odpovìdi na antidepresivní léèbu. Klíèová slova: EEG, QEEG,, deprese, antidepresiva, odpovìï na léèbu, predikce SUMMARY Introduction: Previous studies of patients with unipolar depression have shown that early decreases of EEG cordance (a new quantitative EEG method) can predict clinical response. Cordance combines complementary informations, from absolute and relative power of EEG spectra. Recent studies have shown that cordance correlates with cortical perfusion. The authors discuss connection between cordance and activity of anterior cingulum. The aim of study was to examine whether early QEEG decrease represents a phenomenon associated with response to treatment with different antidepressants in patients with treatment resistant depression. Method: The subjects were 24 inpatients with treatment resistant depression. It is extended sample (17 inpatients) from our work, which was published previously. Clinical status and response to treatment were monitored at baseline and after 1 and 4 weeks on an antidepressant treatment. QEEG cordance was computed at 3 frontal electrodes in theta frequency band in baseline and after week 1. Results: All 24 patients completed the 4-week study. All six responders showed decreases in prefrontal cordance after the first week of treatment. Only 4 of the 18 nonresponders showed early prefrontal cordance decrease. The decrease of prefrontal QEEG cordance after week 1 in responders as well as the increase in nonresponders were both statistically significant (p-value 0.03 in both groups) and the changes of prefrontal cordance values were different between both groups (p-value 0.001). Conclusion: Our results suggest that QEEG cordance may become a useful tool in the prediction of response to antidepressants. Key words: EEG, QEEG, cordance, depression, antidepressants, response to treatment, prediction Bareš M, Brunovský M, Kopeèek M, Stopková P, Novák T, Kožený J, Èermák J, Šoš P, Höschl C. EEG v predikci odpovìdi na antidepresiva u pacientù s depresivní poruchou: pøehled a rozšíøená pilotní data. Psychiatrie 2006;10(4): 205 210 Úvod a pøehled dosavadních poznatkù Elektroencefalografie (EEG) a kvantitativní elektroencefalografie (QEEG) Elektroencefalografie (EEG) je funkèní vyšetøovací metoda, jež s velkou èasovou pøesností (øádovì milisekundy) zaznamenává elektrickou aktivitu mozku. Záznam této aktivity (elektroencefalogram) je výsledkem prostorové a èasové sumace postsynaptických potenciálù, které jsou generovány neurony. Závisí tudíž na cytoarchitektuøe neuronálních populací, jejich konektivitì a na geometrii jejich extracelulárních elektromagnetických polí. 205

Pùvodní práce EEG se v podobì nových neurofyziologických metod v souèasné dobì pøipravuje na velký comeback, a to ze tøí hlavních dùvodù: 1. je spojeno s minimálními ekonomickými náklady ve srovnání s funkèní magnetickou rezonancí (fmri), pozitronovou emisní tomografií (PET) nebo jednofotonovou emisní výpoèetní tomografií (SPECT) a na rozdíl od nich nevyžaduje podání radioaktivních látek nebo generování silného magnetického pole. 2. nové techniky zpracování EEG signálù zlepšují prostorovou rozlišovací schopnost pøi nedostižné èasové rozlišovací schopnosti. 3. EEG je metodou neinvazivní, nevzbuzuje obavy z vyšetøení a je snadno proveditelná a replikovatelná (Brunovský, 2004). Vznik QEEG lze datovat do 50. let 20. století, kdy se objevila první generace (semi)automatických frekvenèních analyzátorù. Mnohem rychlejší vývoj byl pak nastartován zavedením rychlé Fourierové transformace (Cooley a Tukey, 1965), matematického základu pro analýzu výkonových spekter. Nejbìžnìjším principem QEEG je vizuální selekce nìkolika bezartefaktových úsekù (v celkové délce 1 2 minuty) vícekanálového EEG (obyèejnì 19 21 elektrod v standardním rozložení), které jsou pak analyzovány pomocí rychlé Fourierové transformace. Jejím výsledkem je odhad zastoupení rùzných frekvencí (tzv. power spectral density) napøíè celým frekvenèním spektrem (tzv. výkonové spektrum = power spectrum). Výsledek z každé elektrody pak mùže být vyjádøen jako absolutní výkon v každém frekvenèním pásmu (delta, theta, alfa a beta) nebo jako procentuální hodnota celkového výkonu v každém kanálu (relativní výkon). EEG Novým nástrojem QEEG je metoda EEG, kterou vyvinul Dr. Leuchter a spolupracovníci v University of California, Los Angeles (UCLA) a prvnì byla publikována v roce 1994 (Leuchter et al., 1994). Poèítaèové stanovení EEG pøedstavuje komplexní mìøení výkonových spekter každé z povrchových elektrod, tj. dává do vzájemného vztahu jejich normalizované absolutní (μv/hz) i relativní (%) hodnoty. Metoda vzešla z èastého pozorování, že u øady nemocných existují mozkové oblasti, které se v EEG projevují snížením absolutního, ale zvýšením relativního výkonového spektra. Pozdìji bylo i kvantitativnì prokázáno, že vykazuje korelaci s mozkovou perfuzí, mìøenou pomocí PET (Leuchter et al., 1999) a SPECT (Cook et al., 1998). Podle autorù této metody, pøipouští možnost zhodnotit celistvost aferentních vstupù v urèité mozkové oblasti, kde regiony s deaferentací mozkové kùry typicky vykazují nízkou hodnotu absolutního spektra a souèasnì vysokou hodnotu spektra relativního ( diskordantní stav). Algoritmus pro výpoèet umožòuje výstupy ve formì dvou ukazatelù pro každou elektrodu v každém frekvenèním pásmu: kategoriální hodnotu (konkordantní nebo diskordantní stav, tj. pozitivní resp. negativní asociace absolutních a relativních hodnot výkonového spektra) a èíselnou hodnotu (Leuchter et al., 1994; Leuchter et al.,1999). PSYCHIATRIE ROÈNÍK 10 2006 ÈÍS LO 4 Depresivní porucha Depresivní porucha je relativnì èasté onemocnìní souèasné populace. Celoživotní prevalence èiní 5 12 % u mužù a 9 26 % u žen. Výsledky klinických studií ukazují, že 30 40 % pacientù neodpoví (< 50 % redukce pøíznakù) na adekvátní léèbu prvním antidepresivem (AD) èi ji netoleruje (Fava, 2000). Pouze mezi 30 40 % pacientù dosáhne remise po léèbì (bezpøíznakový stav) jedním antidepresivem (O Reardon a Amsterdam, 1998), jak to mimo jiné dokládají i výstupy multicentrické studie STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression, Rush et al., 2006, Trivedi; et al., 2006). Nedostateèná odpovìï na léèbu (rezistence) pøedstavuje závažný zdravotní i ekonomický problém. EEG a deprese výsledky pøedchozích studií EEG jako kategoriální hodnota byla v predikci odpovìdi na fluoxetin poprvé použita v roce 1999 (Cook et al., 1999). U 13 pacientù léèených 8 týdnù fluoxetinem v rámci dvojitì slepé studie bylo provedeno EEG pøed zahájením léèby. Po jejím ukonèení byla analyzována skupina s globálním mozkovým diskordantním stavem v pásmu theta (diskordantní stav ve 30 % a více elektrodách nebo pacienti, u kterých byl detekován extrémnì diskordantní stav ve více než 2 elektrodách) oproti skupinì s konkordantním stavem v frekvenèním pásmu theta. V konkordantní skupinì bylo 7 z 8 pacientù respondéry, zatímco v diskordantní skupinì (n = 5) žádný subjekt na léèbu neodpovìdìl. Rozdíl v koneèném skóre ve škále HAMD (Hamiltonova stupnice pro hodnocení deprese) byl mezi obìma skupinami statisticky významný ve prospìch konkordantní skupiny (8,0 vs 19,6, p = 0,01). Další 2 práce Leuchterova a Cookova týmu používaly již numerické hodnoty a de facto opakovanì analyzovaly výsledky dvou 8týdenních studií, které porovnávaly èinnost fluoxetinu a venlafaxinu oproti placebu (celkový poèet pacientù v obou studiích n = 51) (Leuchter et al., 2002; Cook et al., 2002). V první z uvedených prací (Leuchter et al., 2002) byly prezentovány data EEG vyšetøení pøed zahájením léèby po 2, 4 a 8 týdnech léèby. Analyzovány byly všechny oblasti (prefrontální, centrální, obì temporální a obì parietální) pro frekvenèní pásmo theta. Na základì EEG záznamù v prùbìhu léèby nebyla detekována žádná zmìna oproti úvodnímu EEG v hodnotách absolutního èi relativního výkonového spektra mezi jednotlivými oblastmi. U byl prokázán významný skupinový efekt pro prefrontální oblast. Pøi zahájení léèby nebyl prokázán signifikantní rozdíl v hodnotách prefrontální mezi všemi analyzovanými skupinami (respondéøi na medikaci, respondéøi na placebo, nonrespondéøi na medikaci a nonrespodéøi na placebo). Po 2 týdnech léèby byl patrný významný pokles u respondérù na medikaci. U dalších 3 skupin došlo k nárùstu hodnoty. Ten však nebyl statisticky významný oproti zahájení léèby. Ve skupinì placebo respondérù byl po 4 týdnech nárùst hodnoty statisticky významný oproti jejich hodnotám pøi zahájení léèby a placebo respondéøi byli jedinou skupinou, jejichž prefrontální aktivita () významnì vzrostla po 8 týdnech oproti hodnotì pøi zahájení léèby. Výsledky studie tedy pøedpokládaly, že placebo odpovìï je sdružena s funkèními zmìnami mozku, které jsou odlišné od zmìn spojených s odpovìdí na antidepresivum. Druhá práce z roku 2002 analyzovala týž soubor pacientù, u kterého byly použity výsledky EEG vyšetøení pøi zahájení léèby, po 48 hodinách léèby a léèby. Analyzovaný soubor pacientù byl rozdìlen na stejné skupiny jako v pøedchozí studii. Ve skupinì respondérù na medikaci došlo k signifikantnímu poklesu frontální v pásmu theta oproti hodnotì již po 48 hodinách (p = 0,017) a také léèby (p = 0,019). V ostatních skupinách nedošlo k významnému poklesu. Zmìna prefrontální v pásmu theta (respondéøi na medikaci) korelovala s výsledným skórem v HAMD v (r = 0,51, p = 0,02). Kategoriální analýza vycházející z pøedpokladu, že pokles frontální 206

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 10 2006 ÈÍS LO 4 Pùvodní práce predikuje odpovìï na léèbu a absence poklesu predikuje absenci odpovìdi, urèila senzitivitu testu 69 %, specificitu 75 %, pozitivní prediktivní hodnotu 75 % a negativní prediktivní hodnotu 69 %. V obou výše popsaných studiích se jednalo o nerezistentní, ambulantní pacienty a mu EEG vyšetøení pøedcházela 1týdenní oèišśovací perioda. Pilotní data od 12 pacientù neodpovídajících na léèbu selektivními inhibitory zpìtného vychytávání serotoninu (SSRI) s následnou rùznorodou antidepresivní léèbou umožnila ovìøení použití metody bez oèišśovací periody (Cook et al., 2005). Pøi použití stejné kategoriální analýzy a stejného uspoøádání EEG vyšetøení jako v pøedchozí studii bylo dosaženo senzitivity 83 %, specificity 67 %. Tyto povzbuzující výsledky byly dùvodem pilotní studie u pacientù Psychiatrického centra Praha (Bareš et al., 2006), jejíž doplnìné výsledky nyní pøinášíme. Cílem studie bylo ovìøit, zda èasný pokles EEG () ve frekvenèním pásmu theta je spojen s odpovìdí na antidepresivní léèbu u pacientù s rezistentní depresí. Hlavním dùvodem pro doplnìní dat do naší pilotní studie (Bareš et al., 2006) byl slabý prùkaz (p = 0,06) shodnosti skupiny respondérù a nonrespondérù v hodnotì pøed zahájením léèby oproti studiím Cook et al., 2002 a Leuchter et al., 2002, který v nás vzbuzoval obavu, že soubor našich pacientù pøed léèbou není homogenní, a to mùže mít následný vliv na interpretaci a validitu našich výsledkù. Metoda Subjekty hodnocení Studovaný soubor sestával ze 24 pacientù (10 mužù, 14 žen, vìkový prùmìr 45,9 ± 12,7 roku) hospitalizovaných na 2. oddìlení kliniky Psychiatrického centra Praha od listopadu 2004 do dubna 2006, kteøí trpìli depresivní poruchou (rekurentní èi jediná epizoda) dle DSM IV, ovìøenou škálou Mini International Neuropsychiatric Interview M.I. N. I., Czech version 5.0.0. (Sheehan et al., 1998). Všichni pacienti absolvovali alespoò 1 neúspìšnou adekvátní antidepresivní léèbu souèasné depresivní epizody stupeò rezistence I podle Thase a Rushe (Thase a Rush, 1997). Zaøazeni byli pacienti, kteøí dosáhli nejménì skóru 25 v stupnici Montgomeryho a Åsbergové pro hodnocení deprese (MADRS) (Montgomery & Åsberg, 1979) a skóru 4 v škále Globálního klinického dojmu (CGI) (Guy, 1976). Do studie nebyli zaøazeni pacienti s rizikem suicidia, souèasné psychiatrické komorbidity a pacienti s neurologickými abnormitami, které mohly ovlivnit EEG. Provedení studie schválila EK Psychiatrického centra Praha a Psychiatrické léèebny Bohnice. Všichni pacienti zaøazení do studie podepsali Informovaný souhlas s úèastí ve studii. Uspoøádání studie a hodnocení psychopatologie Nová antidepresivní léèba trvající 4 týdny (SSRI n = 5; selektivní inhibitory zpìtného vychytávání serotoninu a noradrenalinu n = 14; inhibitory zpìtného vychytávání noradrenalinu a dopaminu n = 2; tricyklická antidepresiva n = 2; noradrenergní a specificky serotoninergní antidepresiva n = 1) byla zvolena na základì anamnézy pøedchozích léèeb. Depresivní symptomatika a klinický stav pacientù byly hodnoceny škálami CGI, MADRS a zkrácenou verzí Beckova depresivního inventáøe (BDI) (Beck et al., 1974) pøi skríningové vizitì, zahájení léèby, po 1. týdnu léèby a po 4 týdnech léèby. Schéma studie uvádí obrázek 1. Odpovìï na léèbu byla definována jako redukce skóru v MADRS 50 %. Hodnotitelé byli slepí vùèi výsledkùm EEG vyšetøení. Po 4týdenní léèbì byl vyhodnocen stav 24 zaøazených pacientù. Šest pacientù (25 %)bylo hodnoceno jako respondéøi. Mezi skupinou respondérù a nonrespondérù nebylo statis vizita MADRS, BDI, CGI, EEG-I očišťovací perioda 5 9 dnů skrínovací vizita MADRS, BDI, CGI týden 1 MADRS, BDI, CGI, EEG-II EEG vyšetøení a výpoèet EEG vyšetøení bylo provedeno podobnì jako pøi rutinním vyšetøení (21 elektrod umístìných dle mezinárodního systému 10/20, relaxovaný stav, zavøené oèi) pomocí nahrávacího systému BrainScope (unimedis, Praha) pøed zahájením léèby a po 1. týdnu léèby. Pacient byl ponechán v klidu, bez akustických èi jiných podnìtù. Kvantitativní analýza a výpoèet EEG, tj. kvantifikace vzájemného vztahu normalizovaných hodnot absolutního a relativního spektra byla provedeny pro každou elektrodou ve ètyøech základních frekvenèních pásmech (delta, theta, alfa, beta). Algoritmus výpoètu zahrnoval tøi následné kroky (Leuchter et al., 1994): 1. Urèení hodnot absolutního spektra pro každou danou elektrodu zprùmìrnìním spektrálních hodnot ze všech bipolárních svodù, jenž danou elektrodu zahrnují. Poté byly vypoèteny odpovídající hodnoty relativních spekter (vydìlením absolutního spektra celkovým výkonovým spektrem pro každou elektrodu (s) v každém pásmu (f)). 2. Urèení normalizovaného absolutního spektra (ANORM (s,f)) a normalizovaného relativního spektra (RNORM (s,f)) (absolutní a relativní spektrum každé elektrody v každém pásmu je dìleno maximální hodnotou daného spektra). 3. Výpoèet hodnoty pomocí souètu hodnot (ANORM-0,5) + (RNORM-0,5). Pro statistickou analýzu byly na základì døívìjších studií použity prùmìrné hodnoty EEG ze tøech frontálních elektrod (Fp1, Fp2 a Fz) ve frekvenèním pásmu theta (4 8 Hz) (Cook et al., 2002; Cook et al., 2005; Leuchter et al., 2002). Statistické metody Vzhledem k velikosti souboru a rozložení dat, které nebylo normální, bylo k vyhodnocení výsledkù použito neparametrických statistických metod (Wilcoxonùv párový test, Mann Whitneyùv U test, Fischer Exact Test, oboustranné testy a Spearmanova korelace) na 5% hladinì významnosti. K výpoètu konfidenèních intervalù byla použita Wilsonova metoda (Wilson, 1927). Výsledky týden 4 MADRS, BDI, CGI Upraveno podle Bares et al., 2006, publikováno se souhlasem nakladatelství Elsevier Ltd. Vysvětlivky: BDI Beckův depresivní inventář, CGI Globální klinický dojem, MADRS stupnice Montgomeryho a Åsbergové pro hodnocení deprese, EEG elektroencefalografické vyšetření Obrázek 1: Uspoøádání studie. 207

Pùvodní práce PSYCHIATRIE ROÈNÍK 10 2006 ÈÍS LO 4 Tabulka 1: Charakteristiky subjektù hodnocení. Respondéři (n = 6) medián (IQR) Zmìny a výsledek léèby Hodnoty prefrontální a jejich zmìny ve skupinì respondérù a nonrespondérù zachycuje tabulka 3. Hodnoty frontální mezi respondéry a nonrespondéry se nelišily pøed zahájením léèby (Mann Whitney U test, U = 44, p = 0,53) ani po jejím 1. týdnu (Mann Whitney U test, U = 30,5 p = 0,12). U všech respondérù byl zjištìn pokles frontální v pásmu theta po 1. týdnu nové léèby, který byl statisticky významný (Wilcoxon Sign Rank test, Z = 2,20, p = 0,03). Pouze u 4 z 18 nonrespondérù se objevil pokles frontální po 1. týdnu léèby. Celkovì u nonrespondérù došlo k signikantnímu nárùstu frontální (Wilcoxon Sign Rank test, Z = 2,15, p = 0,03). Statisticky významný byl rozdíl ve zmìnì prefrontální léèby mezi skupinou respondérù a nonrespondérù (Mann Whitney U test, U = 8,0, p = 0,001). Dalším nálezem byla pozitivní korelace mezi redukcí po 1. týdnu léèby a závìreèným skórem MADRS (Spearmenova korelace, r = 0,55, p = 0,005). Nebyl zjištìn vztah mezi hodnotou prefrontální resp. hodnotou po 1. týdnu léèby a závìreèným skórem MADRS (Spearmenova korelace, r = -0,2, p = 0,35, resp. r = 0,24, p = 0,27). Pøi použití kategoriálního rozdìlení (redukce prefrontální predikuje odpovìï na léèbu, absence redukce predikuje nedostateènou odpovìï na léèbu) lze sestavit kontingenèní tabulku (viz tab. 4). Senzitivita prefrontální v predikci odpovìdi na léèbu je v našem souboru 1,0 (95 % CI 0,61 1,0), specificita 0,78 (95 % CI 0,55 0,91), pozitivní prediktivní hodnota 0,6 (95 % CI 0,31 0,83), nega- Nonrespondéři (n = 18) hladina statistické významnosti p < 0,05 Věk 48 (37 54) 46,5 (43 55) NS 1 Pohlaví (Ž:M) 4 : 2 10 : 8 NS 2 Počet předchozích depresivních epizod Délka aktuální depresivní epizody před zařazením do studie (týdny) Počet předchozích antidepresivních léčeb aktuální epizody 2 (2 3) 2 (1 3) NS 1 29 (8 44) 29 (18 50) NS 1 1 (1 2) 2 (1 3) NS 1 Vysvětlivky: IQR interkvartilový rozsah, 1 Mann-Whitney U test, 2 Fischer Exact test, NS nesignifikantní ticky významného rozdílu ve vìku, délce depresivní poruchy, poètu pøedešlých epizod, délce indexové depresivní epizody a poètu pøedchozích antidepresivních léèeb (viz tab. 1). Skóry klinických hodnotících škál v prùbìhu studie u respondérù a nonrespondérù a jejich léèbu ve studii zachycuje tabulka 2. Nebyl zjištìn rozdíl ve skórech MADRS pøed zahájením léèby a po 1. týdnu léèby ve skupinì respondérù (Wilxocon Sign Rank test, Z 1,28, p = 0,20) ani nonrespondérù (Wilxocon Sign Rank test, Z 1,8, p = 0,08). Tabulka 2: Výsledky klinických hodnotících škál a léèba ve studii. MADRS MADRS MADRS po 4 týdnech CGI CGI CGI po 4 týdnech BDI BDI BDI po 4 týdnech léčba ve studii Respondéři (n = 6) tivní prediktivní hodnota 1,0 (CI 95 % 0,79 1,0) a správnost testu (overall test accuracy) 0,83. Diskuze Nonrespondéři (n = 18) Hladina statistické významnosti p < 0,05 1 28 (25 28) 29,5 (23 35) NS 24,5 (23 28) 25,5 (22 31) NS 10,5 (7 12) 21(18 25) 0,00002 4,5 (4 5) 5 (4 5) NS 4 (3 5) 4,5 (4 5) NS 2 (2 3) 4 (3 4) 0,001 19,5 (16 24) 20,5(14 26) NS 17 (13 20) 20,5 (19 29) NS 9,5 (7 10) 17(13 25) 0,007 SNRI 3, SRI 2, NDRI 1 SNRI 11, SRI 5, NDRI1, NaSSA 1 Vysvětlivky: IQR interkvartilový rozsah, 1 Mann-Whitney U test, NS nesignifikantní, BDI Beckova sebeposuzovací škála deprese, CGI Globální klinický dojem, MADRS stupnice Montgomeryho a Åsbergové pro hodnocení deprese, SRI inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI a klomipramin), SNRI inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, NDRI inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu a dopaminu, NaSSA noradrenergní a specificky serotoninergní antidepresiva, NA nelze aplikovat Prokázali jsme, že u respondérù dochází již antidepresivní léèby k poklesu prefrontální, aèkoli se skupina respondérù neliší od nonrespondérù v intenzitì depresivních symptomù a intenzita depresivních pøíznakù ani v jedné skupinì není významnì odlišná od. Tento výsledek je v souladu s výsledky pøedchozích studií (Cook et al., 2002; Cook et al., 2005). Redukce prefrontální je tedy èasným neurobiologickým fenoménem a možným prediktorem odpovìdi na léèbu v dobì, kdy nelze pozorovat klinické zmìny. Na rozdíl od Cookových a Leuchterových studií, které demonstrovaly prediktivní hodnotu redukce frontální pouze pro fluoxetin a venlafaxin u ambulantních, nerezistentních pacientù (Cook et al., 2002; Leuchter et al., 2002) naše studie zahrnula rezistentní, hospitalizované pacienty léèené širší paletou antidepresiv, aèkoli nejèastìji použitými antidepresivy byla také SNRI. To ale není pøekvapivé ve svìtle dùkazù o úèinnosti venlafaxinu v léèbì rezistentní deprese (Thase et al., 2006; Rush et al., 2006). Detekovali jsme rozdíl mezi zmìnami prefrontální po 1. týdnu léèbu, mezi respondéry a nonrespondéry (respondéøi pokles, nonrespondéøi absence poklesu) a nikoliv mezi hodnotami prefrontální NA 208

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 10 2006 ÈÍS LO 4 Tabulka 3: Hodnoty prefrontální a jejich zmìna léèby. prefrontální prefrontální změna v prefrontální Respondéři (n = 6) 0,57 (0,50 0,75) 0,48 (0,42 0.54) -0,11 (-0.14 -.06) Nonrespondéři (n = 18) 0,54 (0,43 0,7) 0,64 (0,48 0,74) 0,04 (0 0,15) Hladina statistické významnosti p < 0,05 1. Pøedpokládáme, že odpovìï na léèbu je predikována zmìnou (poklesem) prefrontální spíše než samotnou hodnotou prefrontální. Nedetekovali jsme také vztah mezi hodnotami pøed zahájením léèby a po 1. týdnu a závìreèným skórem MADRS, ale vztah mezi zmìnou a závìreèným skórem MADRS. Není zcela jasné, které mozkové procesy jsou základem pro pokles prefrontální. Hodnoty ve frekvenèním pásmu theta pozitivnì korelovaly s kortikální perfuzí simultánnì vyšetøovanou metodou PET (Leuchter et al., 1999). U savcù je theta rytmus asociován s èinností septo-hipokampální formace, ale i s jinými oblastmi vèetnì pøední cingulární kùry. Pøedchozí studie na lidských subjektech naznaèují, že frekvenèní pásmo theta odráží aktivitu pøedního cingula (Asada et al., 1999; Pizzagalli et al., 2003). U pacientù s lepší odpovìdí na imipramin byla pøítomna vyšší theta aktivita v rostrálním pøedním cingulu (Brodmannova area BA 24/32) pøed léèbou (Pizzagalli et al., 2001). Stav metabolizmu rostrálního pøedního cingula odlišoval respondéry na léèbu od nonrespondérù. Pøi porovnání s kontrolami byl u respondérù zjištìn hypermetabolismus na rozdíl od nonrespondérù, kde byl detekován hypometabolizmus (Mayberg et al., 1997). PET studie demonstrovaly snížený metabolizmus subgenuálního cingula, který souvisel s úspìšnou antidepresivní léèbou (Mayberg et al., 2000). V pilotní studii s hlubokou mozkovou stimulací (deep brain stimulation) pøedního cingula (Cg25) dosáhly antidepresivní odpovìdi 4 z 6 rezistentních depresivních pacientù a zároveò byl u nich pomocí PET detekován pokles hyperaktivity v stimulované oblasti (Mayberg et al. 2005). Zmìna prefrontální tak mùže být korelátem èasných zmìn aktivity pøedního cingula. Ve studii jsme použili krátkou oèišśovací periodu analogicky ke studii Cook et al., 2002 k redukci vlivu pøedchozí medikace. V recentní studii však Cook demonstroval, že oèišśovací období není nezbytné k detekci zmìn prefrontální u respondérù na antidepresivní léèbu (Cook et al., 2005). Aplikace metody pøi vylouèení oèišśovací periody by jí dále pøibližovala klinické praxi. Naše studie sebou nese nìkolik omezení. Za prvé, studie byla 4týdenní. Doba 4 týdnù mùže být krátká k zjištìní od- NS NS 0,001 Vysvětlivky: IQR interkvantilový rozsah, 1 Mann-Whitney U test, NS nesignifikantní Tabulka 4: Zmìna a odpovìï na léèbu Pùvodní práce Respondéři Nonrespondéři Celkem Redukce 6 4 10 Absence redukce 0 14 14 Celkem 6 18 24 povìdi na léèbu. Oproti tomu souèasná metaanalýza ukázala, že pouze 10 % odpovìdí v 6týdenních studiích se objeví po 4. týdnu léèby (Posternak a Zimmerman, 2005). Nelze vylouèit nástup odpovìdi u našich pacientù pøi delší léèbì, podle našeho názoru a ve shodì s nìkterými dalšími autory je období 4 týdnù léèby bez známek odpovìdi dostateèné pro zmìnu léèebné strategie (Pridmore & Turnier-Shea, 2004; Sackeim et al., 2005), a to zvláštì u hospitalizovaných pacientù, kde je možnost rychlé titrace dávky antidepresiv. Za druhé, hodnotitelé klinického stavu nebyli slepí k medikaci, avšak byli slepí k výsledkùm EEG vyšetøení. Tøetím omezením naší studie je pomìrnì malý soubor pacientù. Možnost predikovat odpovìï resp. absenci odpovìdi na léèbu pomocí zmìny po 1. týdnu by teoreticky umožnila zkrátit dobu neefektivní léèby na 1 týden. Na druhou stranu by pøibyly nezbytné náklady na dvì EEG vyšetøení a kalkulaci, která by musela být provedena bezprostøednì po realizaci EEG. To èiní tuto metodu prakticky ménì dostupnou zvláštì pro ambulantní praxi. Doplnìní údajù dalších 7 pacientù k našemu pøedchozímu souboru (Bareš et al, 2006), nevedlo mimo jasného prùkazu homogenity studované populace z pohledu hodnoty prefrontální pøed léèbou (p = 0,53), k dalším zjištìním, která by vedla ke korekci našich pøedchozích závìrù. Závìr Pøedbìžné výsledky naznaèují, že QEEG mùže být slibným nástrojem v predikci odpovìdi na antidepresivní léèbu. Práce byla ve zkrácena verzi prezentována na VI. sjezdu èeské psychiatrické spoleènosti ÈLS JEP v Špindlerovì Mlýnì v èervenci 2006 v rámci sympozia Depresivní porucha QEEG v predikci léèebné odpovìdi na antidepresiva a hodnocení léèby z pohledu pacientù. Vznik práce byl podpoøen projektem MŠMT 1M0517 a MZÈR MZ0PCP2005. MUDr. Martin Bareš Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91, Praha 8 Bohnice, 181 03 Tel.: 266003330, fax: 266003337 E-mail: bares@pcp.lf3.cuni.cz Do redakce došlo: 20. 6. 2006 K publikaci pøijato: 27. 9. 2006 209

Pùvodní práce PSYCHIATRIE ROÈNÍK 10 2006 ÈÍS LO 4 LITERATURA Asada H, Fukuda Y, Tsunoda S, Yamaguchi M, Tonoike M. Frontal midline theta rhythms reflect alternative activation of prefrontal cortex and anterior cingulate cortex in humans. Neuroscience Letters 1999; 274:29-32. Bares M, Brunovsky M, Kopecek M, Stopkova P, Novak T, Kozeny J, Höschl C. Changes in QEEG prefrontal cordance as a predictor of response to antidepressants in patients with treatment resistant depressive disorder: A pilot study. J Psych Res, August 2, 2006 (Epub ahead of print). Beck AT, Rial WY, Rickels K. Short form of depression inventory: crossvalidation. Psychological Reports 1974; 34:1184-1186. Brunovský, M. Kvantitativní elektroencefalografie v psychiatrii. Psychiatrie. 2004;8(Suppl. 3):57-63. Cook IA, Leuchter AF, Morgan M, Witte E, Stubbeman WF, Abrams M, Rosenberg S, Uijtdehaage SH. Early changes in prefrontal activity characterize clinical responders to antidepressants. Neuropsychopharmacology 2002; 27:120-131. Cook IA, Leuchter AF, Morgan ML, Stubbeman W, Siegman B, Abrams M. Changes in prefrontal activity characterize clinical response in SSRI nonresponders: a pilot study. Psych Res 2005; 39:461-466. Cook IA, Leuchter AF, Witte E, Abrams M, Uijtdehaage SH, Stubbeman W, Rosenberg-Thompson S, Anderson-Hanley C, Dunkin JJ.Neurophysiologic predictors of treatment response to fluoxetine in major depression. Psych Res 1999;85:263-73. Cook IA, O Hara R, Uijtdehaage SHJ, Mandelkern M, Leuchter AF. Assessing the accuracy of topographic EEG mapping for determining local brain function. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1998;107:408-14. Cooley JW, Tukey JW. An algorithm for the machine calculations of complex Fourier series. Math Comp 1965; 19:267-301. Fava M. New approaches to the treatment of refractory depression. J Clin Psychiatry 2000; 61(Suppl.1): 26-32. Guy W. ECDEU assessment manual for psychopharmacology, revised 1976. Rockville, MD: National Institutes of Mental Health; 1976. Leuchter AF, Cook IA, Lufkin RB, et al. Cordance: a new method for assessment of cerebral perfusion and metabolism using quantitative electroencephalography. Neuroimage 1994;1:208-19. Leuchter AF, Cook IA, Witte E, Morgan M, Abrams M. Changes in brain function of depressed subjects during treatment with placebo. Am J Psychiatry 2002;159:122-129. Leuchter AF, Uijtdehaage SHJ, Cook IA, O`Hara R, Mandelkern M. Relationship between brain electrical activity and cortical perfusion in normal subjects. Psychiatry Res Neuroimaging Sect 1999; 90:125 40. Mayberg HS, Brannan SK, Mahurin RK, Jerabek PA, Brickan JS, Tekell JL, Silva JA, McGinnis S, Glass TG, Martin CC, Fox PT. Cingulate function in depression: a potential predictor of treatment response. Neuroreport 1997; 8: 1057-1061. Mayberg HS, Brannan SK, Tekell JL, Silva JA, Mahurin RK, McGinnis S, Jerabek PA. Regional metabolic effects of fluoxetine in major depression: serial changes and relationship to clinical response. Biol Psychiatry 2000; 48:830-843. Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, Schwalb JM, Kennedy SH. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron 2005;45:651-660. Montgomery SA, Åsberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry 1979; 134:382-389. O Reardon JP, Amsterdam JD. Treatment- resistant depression: progress and limitations. Psychol Ann 1998; 28: 633-640. Pizzagalli D, Pascual-Marqui RD, Nitschke JB, Oakes TR, Larson CL, Abercrombie HC, Schaefer SM, Koger JV, Benca RM, Davidson RJ. Anterior cingulate activity as a predictor of degree of treatment response in major depression: evidence from brain electrical tomography analysis. Am J Psychiatry 2001;158:405-415. Pizzagalli DA, Oakes TR, Davidson RJ. Coupling of theta activity and glucose metabolism in the human rostral anterior cingulate cortex: an EEG/PET study of normal and depressed subjects. Psychophysiology 2003; 40:939-949. Posternak MA, Zimmerman M. Is there a delay in the antidepressant effect? A meta-analysis. Journal of Clinical Psychiatry 2005; 66:148-158. Pridmore S, Turnier-Shea Y. Medication options in the treatment of treatmentresistant depression. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry 2004; 38:219-225. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Stewart JW, Nierenberg AA, Thase ME, Ritz L, Biggs MM, Warden D, Luther JF, Shores-Wilson K, Niederehe G, Fava M. Bupropion-SR, sertraline, or venlafaxine-xr after failure of SSRIs for depression. N Engl J Med 2006;354:1231-1242. Sackeim HA, Roose SP, Burt. Optimal length of antidepressant trials in latelife depression. J Clin Psychopharmacol 2005;25(Suppl 1): S34-37. Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, Amorim P, Janavs J, Weiller E, Hergueta T, Baker R, Dunbar GC. The Mini-International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.): the development and validation of a structured diagnostic psychiatric interview for DSM-IV and ICD-10. J Clin Psychiatry 1998; 59 (Suppl 20):22-33. Thase ME, Shelton RC, Khan A. Treatment of SSRI nonresponders with venlafaxine extended release: a randomized comparison of standard and higher dosing strategies. J Clin Psychopharmacol 2006; 26: 250-258. Thase ME, Rush AJ. When at first you don t succeed. Sequential strategies for antidepressant nonresponders. J Clin Psychiatry 1997; 58 (Suppl.13): 23-29. Trivedi MH, Rush AJ, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Warden D, Ritz L. et al. Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: implications for clinical practice. Am J Psychiatry 2006; 163:28-40. Wilson, EB. Probable inference, the law of succession, and statistical inference. Journal of American Statistical Association 1927; 22:209-212. 210