Imunodeficience primární a sekundární
Dělení imunodeficience Dle fenotypu typ poruchy imunity Protilátková, kombinovaná, fagocytární, komplementová Typ onemocnění Vnímavost k infekci Porucha regulace - autoimunita Porucha kontroly abnormálních buněk (nádory) Příčina ID Mutace genu primární ID Vnější faktor sekundární ID
Příčiny defektní imunity Primární chybějící enzym, buněčný typ, nefunkční složka dědičné, nebo spontánní mutace dělené na typy ID, kde je zablokována maturace buněk (obvykle v dětství, závažný průběh) Sekundární způsobeno základní chorobou lymfoidní malignita infekce ( HIV) malnutrice, glomerulopatie, ztráty proteinů GIT, popáleniny imunosupresívní léčba
Typy molekulárního defektu spojené s primární ID (1) Nemoc/syndrom Fenotyp defekt Mutantní gen Receptor B, T lymfo Defekty genů komplexu CD3 Defekt TCR gen pro CD3 nebo řetězec autozom.rec agamaglobulinemie Nepřítomnost B ly geny pro řetězec14q32.3 Selektivní defekt Ig Absence Ig izotypů def genu pro HC 14q 32.3 Ig pouze s řetezci deficience řet. Def. Genu pro řet. 2p11 Deficience řetězce pro cytokinový receptor X vázaný SCID T-B+NK+ SCID gen pro řet.společ.rec.xq13.1 AR SCID T-B+NK- SCID gen pro řet. IL-7R 5p13 Defekt jednoho člena ligandového páru (intercelul.) X váz Hyper IgM sy Deficit IgG a IgA, gen CD154 (CD40 lig)xq26.3 norm., zvýš IgM
Typy molekulárního defektu spojené s primární ID (2) Nemoc/syndrom Fenotyp defekt Mutantní gen Defekty IC signálních molekul X váz rec. agamaglob. Absence B ly gen Btk Xq21.3 Autozom. rec. SCID T-B+NK- JAK3 gen Jak 3 19p13.1 T-B+NK- CD45 tyrosin fosf. T-B-NK+ RAG1, RAG2 na 6q21.3 Def. MHC třídy I MHC I TAP1, TAP2 6q21.3 Def. MHC třídy II TAP1, TAP2 6q21.3, gen pro transkripční faktory RFXAP, CIITA, RFXANK CD8 lymfopenie deficience ZAP-70 gen pro ZAP-70 2q12 X váz.lymfoproliferace Lymfoprolif. po EBV gen pro SH2D1A adapter prot. Xq25 Wiskott-Aldrich syndrom ID, trombocytopenie,ekzém qen pro WASP Xp11.23 Metabolický defekt SCID AR T-B-NK-adenosin deaminasa gen pro ADA 20q13.2
Lokalizace genového defektu u primární ID
Infekční agens při imunodeficienci T lymfo viry. Bakteriální sepse, CMV, EBV, těžká varicella, chron.infekce respir, intestinální viry. Candida, Pneumocystus car. Oportunistické patogeny B lymfo - Stafylokoky, streptokoky, hemofily enterovirová encefalitis, těžká střevní giardiáza Granulocytární defekt - Staphylokoky, Pseudomonáda, Candida, Nocardia, Aspergillus Komplement - Neisseria, jiné pyogení bakterie
Výskyt primárních imunodeficiencí v ČR (r. 2000) 12% 2% 2% 8% N = 524 76% Kombinované Protilátkové Komplement Fagocytární Ostatní
Proteinové a genové defekty u vývoje a funkce B lymfocytů
Hlavní příčiny primárních protilátkových ID v různém věku Věk (roky) Děti Dospělí Méně než 2 Přechodná hypogamaglobulinemie pozdní dg není obvyklá X vázaná agamaglobulinemie Syndrom hyper IgM 3-15 Selektivní protilátková deficience Běžný variabilní ID (CVID) Selektivní deficience IgA 16-50 Selektivní protilátková ID CVID Selektivní IgA deficit více než 50 Protilátková ID s thymomem
Jednotli vé defekty B lymfo
Typické klinické známky imunodeficience Symptomy vysoce příznačné - chronická (rekurentní) infekce, neobvyklé infekční agens, neúplná úzdrava mezi infekcemi, náhlý závažný průběh. slizniční, meningitis, artritis, rekurentní abscesy, recid. osteomyelitis Časté kožní rash (ekzém, kožní kandidóza), chronický průjem poruchy růstu, hepatosplenomegalie, autoimunita, nádory Příznaky specifické Ataxie, teleangiektasie, idiopatické endokrinopatie, parciální albinismus, trombocytopenie, ekzém, tetanie, short-limb dwarf
Varovné klinické známky primární imunodeficience - děti (ESID) Osm nebo více nových ušních infekcí za rok Dvě nebo více těžkých infekcí VDN za rok Dva nebo více měsíců s ATB s malým efektem Dvě nebo více pneumonií za rok Problém dítěte prospívat a normálně růst Recidivující hluboké kožní nebo orgánové abscesy Trvalý povlak v ústech nebo jinde na kůži po 1. roce Potřeba intravenózních ATB k léčbě infekce Dvě nebo více těžkých infekcí, např. sepse, meningitis Rodinná anamnéza primární ID
Převážně protilátkové ID - typický obraz Rekurentní infekce PN dutin, hrudní infekce (neobvykle časté ORL operace) postižení jiného systému (kožní abscesy, střevní infekce, meningitis) Běžné bakteriální patogeny (Strepto. Pneumococcus, Hemofilus infl.) Běžně neinfekční projevy autoimunitní thyreoidální choroba, ITP, artritis
Hlavní příčiny primárních protilátkových ID v různém věku Věk (roky) Typ onemocnění Méně než 2 Přechodná hypogamaglobulinemie pozdní dg. není obvyklá X vázaná hypogamaglobulinemie Syndrom hyper IgM 3-15 Selektivní protilátková deficience Běžný variabilní ID Selektivní deficience IgA 16-50 Selektivní protilátková ID CVID Selektivní IgA deficit více než 50 Protilátková ID s thymomem
X vázaná agamaglobulinemie Pyogenní infekce a nízké množství Ig postižen gen pro Brutonovu tyrozinkinázu (Btk), defekt maturace pre-b lymfocytů v nezralé B lymfocyty defekt BLNK (normální pro-b, nízké pre-b a zralé B ly) LRRC8 (leucin-rich repeat containing 8) (B ly chybí, T zachovány) Postižení chlapci rekurent. pyogenními infekcemi ve věku 4 měsíců 2 let Dg: Sníž Ig, B ly, analýza BTK Terapie: substituční léčba
Hyper-IgM syndrom Hyper-IgM syndrom - zvýšená či intaktní hladina IgM sníž. IgG, A, často leukopenie, trombocytopenie. HIGM1 porucha gp39 (CD40L) na lymfocytech - porucha izotypového přesmyku na IgG HIGM2 AID (activation induced cytidine deaminase) B ly HIGM3 defekt CD40 (exprese na aktivovaných T ly, defekt isotypového přesmyku na IgG) Terapie substituční léčba nebo BMT (riziko jaterního poškození, lymfoidní malignity)
Běžný variabilní ID (CVID) Běžný relativně časté (1/25 tis. osob) Nízká tvorba Ig, B lymfocyty přítomny, mírný defekt T lymfocytů ( proliferace T lymfo) Manifestace v dětství či dospělosti (4. dekáda) Genový defekt znám u menšiny osob: CD19, BAFF, BAFFR, TACI, ICOS (inducible T cell co-stimulator) Heterogenní postižení děti i dospělí Dg: Sníž IgG, IgA, norm nebo mírně sníž. IgM, norm B ly, někdy sníž. T ly počet, funkce ( 40 %) Terapie substituční léčba
Selektivní deficit IgA Selektivní deficit IgA je nejčastější imunodeficit, u bělochů cca 1:700, ČR 1:400, Asie 1: 2500 Klinický obraz: Část zdraví, část má riziko bakteriálních sinopulmonálních infekcí, autoimunitních chorob, potravinové intolerance (mléko) CVID a IgA deficience má stejnou HLA vazbu (HLA-DQ, -DR, IGAD1) Defekt ovlivňující izotypový přesmyk není přesně znám (TACI - transmembrane activator and Camodulating cyclophillin-ligand interactor)
Selektivní deficit podtříd IgG Selektivní deficit podtříd IgG - Klinicky nejvýznamnější - IgG2 deficit IgG2 infekce opouzdřenými bakteriemi (Str.pneumonie, H.infl), pneumokoková sepse, meningitis IgG1, IgG3 infekce viry, toxiny
Přechodná hypogamaglobulinemie Přechodná hypogamaglobulinemie kojenců - IgG se objevuje od 4. měsíce, max. poslední 2 měsíce Při porodu stejná hladina jako matka 3.-6. měsíc -fyziologická hypogamaglobulinemie Riziko nezralý plod, opoždění sekrece IgG Th substituce, profylakticky ATB až do 2 let
Další humorální ID X.vázaná agamaglobulinemie s poruchou tvorby růstového hormonu. Btk intaktní Deficit tvorby specifických protilátek - antipolysacharidové (pneumokoky, hemofilus)
Diferenciální dg. primární protilátkové ID Lokální příčina infekce CSF komunikace meningitis Cystická fibróza, aspirace pneumonie Sekundární příčiny ID
Komplikace primární protilátkové ID Respirační infekce: otitis, sinusitis, bronchiektasie, granulomy, plicní fibróza, cor pulmonale, lymfomy GI onemocnění 2/3 ID pac. Infekce Giardia, Cryptosporidia, Campylobacter, enteroviry, nodulární lymfoidní hyperplazie. Atrofická gastritis, perniciosní anemie-like sy, chybí Ab pro vnitřní faktor.f., enteropatie indukované potravinami, ca žaludku Jaterní choroby inf. hepatitis, AI: CAH, PBC Autoimunitní fenomeny AIHA, trombocytopenie, 30 % splenomegalie (lymfom?) Artropatie septické, chron. artritis CNS enterovirová meningoencefalomyelitis, granulomy Oči - Keratokonjunktivitis, uveitis
Terapie protilátkové ID Imunoglobuliny IV, SC dle stupně defektu Dávka 400 600 mg/kg/měs, obv. i.v. Interval 2-4 týdny dle kliniky Komplikace anafylaxe, infekce Domácí terapie - s.c. apl. domácí 10-15 ml 16 % roztoku týdně na různá místa (ekviv.dávka)
Kombinované ID (převážně def. T lymfocytů) Anamnestické údaje: První týdny, měsíce života Etiologie virová, plísňová Chronický průjem častý Infekce dýchacího traktu, soor častý Neprospívání
Proteinové a genové defekty u vývoje a funkce T lymfo ADA, adenosine deaminase; AIRE, autoimmune regulator; APC, antigenpresenting cell; c, common cytokinereceptor -chain; CIITA, MHC class II transactivator; DP, double positive; IL- 7R, interleukin-7 receptor -chain; JAK3, Janus kinase 3; NK cell, natural killer cell; pre-t cell, precursor-t cell; pt, pre-tcr -chain; RAG, recombination-activating gene; RFX, regulatory factor X; TAP, transporter associated with antigen processing; ZAP70, -chain-associated protein kinase of 70 kda, signalling lymphocytic activation molecule (SLAM)-associated protein
Přehled defektů T lymfocytů - vývoj -aktivace -funkce -regulace
Těžký kombinovaný ID (SCID) T-B+ SCID Funkční defekt Patogeneze X váz. Buněčné a humorál.imunity deficience IL rec (gama) Abnormal NK bb. AR buněčná humorální deficience Deficience cytokin kinazy NK buňky normální
Těžký kombinovaný ID (SCID) Funkční defekt Patogeneze T-B- SCID buněč. humorál. deficience Porucha diferenciace kvůli defektu RAG Def. adenosin buněč. humorál. deficience Defekt genu pro ADA, deaminázy (ADA) akumulace tox.metabolitů v lymfoblastech Retikulární buněč. humorální a Chybí kmenové buňky dysgeneze fagocytární def. Není kompatibil. se životem
Další celulární ID Funkční defekt Patogeneze Deficience MHC I Norm. počty, T,B ly Porucha exprese (sy holých ly) MHC tř. I snížená buněčná, Ab defekt TAP-2 imunita transkripce Deficience MHC II Porucha prezentace Ag Porucha transkripce MHC II buňkám CD3 deficience Porucha aktivace CD3+ Porucha signálního převodu Porucha aktivace CD3 IL-2 deficience např. defekt ZAP-70 porucha tvorby cytokinů
Wiskott-Aldrich syndrom Popsán v r. 1937 (Wiskott) Infekce: otitis media (78%), sinisitis (24%), pneumonie (48%), sepse, meningitida Méně často virové infekce- varicella, herpes simplex Trombocyty: typicky 5-50 tis./ul, MPV 3,8-5,0 fl Ekzém- u XLT není, či pouze lehký, intermitentní Autoimunita- 40% pacientů, AIHA, vaskulitida, Henoch-Schonlein purpura, IBD Malignita- průměrný věk 9,5 roku, u 13% pacientů, v naprosté většině lymfomy
Defekty v cytolytických mechanismech
Familiární hemofagocytující lymfohistiocytóza (FHL) autozomálně recesivně dědičné onemocnění (incidence: 1/50 000 porodů) manifestace v ranném dětství: perzistující intermitentní horečkou a následně se rozvíjejícími klinickými a laboratorními příznaky důsledkem lymfoproliferace a aktivace makrofágů Medián přežití dětí s FHL je 6 měsíců a podle údajů mezinárodního HLH registru pouze 10%. zmnožené hemofagocytující makrofágy v orgánech retikuloendoteliálního systému, histologický nález v játrech nejspíše připomíná chronickou hepatitidu a v CNS je obraz meningoencefalitidy 30% pacientů: mutace genu pro perforin, u 60% pacientů je tedy nemoc vyvolána mutacemi v dosud neznámých genech
APECED AUTOIMMUNE POLYENDOCRINOPATHY- CANDIDIASIS-ECTODERMAL DYSTROPHY
Příznaky APECED Chronická malabsorpce a průjem IBD-like Chronická aktivní hepatitis Autoimunitní polyendocrinopatie Hypoparathyroidism Addison disease juvenile-onset pernicious anemia hypogonadism Alopecie a vitiligo Epitheliální defekty Keratodystrophy Enamel defects Nail dystrophy Řada steroidogenních autoprotilátek
Diagnostická kriteria pro APECED Nejméně dvě Chronická mukokutánní kandidáza (obvykle před 5. rokem) Hypoparathyroidismus (obvykle před 10. rokem) Addison disease (obvykle před 15. rokem) Kriteria sporná AIRE mutace nalezena i při nesplnění kritérií
IPEX (X-chromosome linked Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, and Enteropathy syndrome).
IPEX vodnaté/krvavé průjmy Neprospívání Diabetes mellitus Hypothyroidismus Ekzem Trombocytopenie Lymphadenopatie Hepatosplenomegalie Recidivující infekce Scurfy mouse Dies at 3-4 weeks of age CD4+ cell constitutively activated Massive infiltration of activated lymphocytes into liver, lymph nodes and spleen Gambineri el al. CurrOpinRheum 2003
Di George anomálie Porucha vývoje 3.-4. žeberní výchlipky, mikrodelece 22 chromozomu (22q11). Dysmorfické rysy obličeje, vroz. srdeční vady, prim. hypoparathyreoidismus, porucha vývoje tymu, opakované těžké infekce. Není dědičná vazba Nazývána termínem 'CATCH 22', acronym pro postižené orgány: cardiac abnormalities, abnormal facies, thymic hypoplasia, cleft palate and hypocalcaemia Manifestace neonatální tetanie a/nebo srdeční selhávání. Potvrzuje tvar tváře
X-vázaný lymfoproliferativní syndrom (XLP) Muži, před kontaktem s Epstein-Barr virem nemají charakteristickou poruchu imunity Většinou zemřou na fatální infekční mononukleozu Přeživší mají abnormality: aplastická anemie, B-cell aplasia, B-cell lymfomy. T- a NK-cell abnormality, hypogamaglobulinemie nebo agamaglobulinemie, po infekci Epstein-Barr virem Gen byl mapován na Xq25-q26
Imunodeficity spojené s dalšími závažnými poruchami Ataxia teleangioextasia - rec. dědičná převážně protil. ID virové infekce, gonadální dysgeneze, mozečková ataxie, okulokutánní teleangiektasie, maligní onemocnění. Vysoká hodnota alfa-fetoproteinu, lomivost chromozomů
Imunodeficity vyskytující se u jiných chorob Nemoci se zvýšnou instabilitou chromozomů - AT, Bloomův sy, Fanconiho anemie, Nijmegen breakage syndrom (mikrocefalie, malý vzrůst,ptačí obličej, ID), Seckelův sy Chromozomální defekty - Down sy, Turner sy Skeletání abnormality - short-limb dwarf sy, cartilage-hair dyspl. Retardace růstu - Dubowitz sy Kožní choroby - Griscelliho sy - parciální albinismus a poruchy T,B lymfocytů Acrodermatitis atrophica Vrozené poruchy metabolismu - def. transkobalaminu 2 (porucha B ly), CHédiak-Higashi sy - (albinismus, porucha funkce granulocytů) Chronická mukokutánní kandidáza - porucha T lymfocytární odpovědi
Léčba celulárních ID Časné rozeznání a diferenciace od AIDS Prenatální diagnoza a poradenství u známého defektu Antimikrobiální terapie, ošetřování s pozit. tlakem Nedávat transfuse a živé vakciny Transplantace kostní dřeně alternativa pro SCID, intrauterinní infuse Náhrada faktoru ADA def. (krátkodobý efekt) Genová terapie přesný defekt, klonování norm. genu pro chybějící produkt, výběr vektoru
Poruchy komplementového systému Dědičné defekty - Defekt C1, C2, C4 - imunokomplexové choroby, podobné lupusu (malární rash, artralgie, GN, chronická vaskulitis, vzácně recid. pyogenní infekce. (ANA, anti-dsdna chybí) Defekt D,B,P Defekt C3 Defekt C1 Inaktivátoru - angioedém rekurentní Neisseriové infekce recidivující. bakteriální infekce Hereditární
Hereditární angioedém Vzácné onemocnění Recidivující nesvědivé otoky v trvání 1-4 dní. Riziková lokalizace dýchací cesty, GIT Asi 5 % případů fatálních Asi 30 % případů zbytečné laparotomie Méně závažné příznaky jsou vysoce obtěžující
Mechanizmy vzniku Hereditárního angioedému C1 esterase inhibitor prevents autoactivation of complement component C1, thus keeping the classic complement pathway quiescent. MAC indicates membrane attack complex. C1 esterase inhibitor inactivates factors XIIa and XIIf, plasmin, and kallikrein, thus preventing bradykinin production.
Terapeutické možnosti HAE
Paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) Defekt deficience decay-accelerating factor (DAF) Erytrocyty vnínmavé na komplementovou lýzu, především během spánku (nižší parc. tlak kyslíku)
Poruchy fagocytózy Poruchy počtu nebo funkce neutrofilů Infekce jsou recidivující a dlouhotrvající Klinické příznaky jsou neobvykle malé, ve srovnáním s těžkou infekcí Špatná odpověď na ATB Častá etiologie: Stafylokoky, enterobakterie, plísně (Aspergillus, C. alb.0) Postihuje kůže, sliznice Komplikováno hnisavou lymfadenopatií
Poruchy fagocytózy enzymové defekty Chronická granulomatózní choroba porucha tvorby reaktivních metabolitů kyslíku (NADPH oxidáza), není baktericidní funkce Manifestace do 2. měsíce života. Lymfadenopatie, hepatosplenomegalie. Defekt myeloperoxidázy Defekt G6fosfát dehydrogenázy ID a hemolytická anemie
Vztah mezi složkami NADPH - oxidázy, postižení pac. s Chronickou granulomatózní chorobou Membránový glykoprotein (gp91 phox, gp22 phox ) reguje s cytopl. složkami G6PD aktivita vede k tvorbě aniontu superoxidu (O 2), a hydrogen peroxidu (H 2 O 2 ) pomocí superoxide dismutázy. Genové defekty NADPH oxidázy
Test metabolického vzplanutí granulocytů, průtoková cytometrie
Poruchy fagocytózy defekty adhezívních molekul LAD syndrom - deficit leukocytárních integrinů - porucha exprese komplexu CD11b/CD18 na leukocytech (gen pro beta 2 podjednotku ) LAD2 - porucha CD15. Porucha exprese sialyl-lewisx Bakteriální infekce, gingivitidy, mentální retardace
Poruchy fagocytózy Hyper-IgE syndrom (Jobův sy) - opakované, studené abscesy, ekzémy, kostní abnormality, kandidáza, abnormální chemotaxe Neutropenie těžká kongenitální Kostmannův sy (zástava maturace Neu)
Základy diagnostiky imunodeficiencí Jakýkoliv ID - Kompletní KO, diferenciální KO, počet destiček Protilátková ID kvantitativní Ig G,A,M,E, titr isohemaglutininů, specifické protilátky - hemofilus, tetanus, difterie Výsledky nízké IgG, IgM, nízké nebo vysoké IgM, IgE, nízké specif. Ab. Booster vakcinace, kontrola odpovědi za 2-3 týdny
Defekt T ly Stín thymu na rtg, testy DTP (Candidin), subpopulace T ly - CD4,CD8, in vitro odpověď na mitogeny Výsledky - Základy diagnostiky imunodeficiencí zvážit anergii kožní v dif.dg, testovat více anamnestických antigenů. Testovat děti starší 2 let, věkově obdobé kontroly ke srovnání
Základy diagnostiky imunodeficiencí Fagocytární defekty počet neutrofilů, testy fagocytózy Výsledky - porovnat metabolické vzplanutí s kontrolami Komplementové defekty - CH50
In vivo test buněčné ID Tuberkulin: 0.1 ml obsah. 2-10 (IU) Tweenem-stabilizovaného rozpustného PPD. Candida nebo monilia : zpočátku test v ředění 1:100. Pokud negativní, test při ředění 1:10 Trichophyton :ředění1:30 Tetanus a diftheria toxoidy : užij ředění 1:100
Sekundární ID jsou daleko četnější než primární, ALE Klasifikace je obtížná, protože: je postiženo více složek imunity nelze vždy rozhodnout, co je primární uplatňuje se více faktorů současně ve vyspělé civilizaci dominují iatrogenní vlivy, v rozvojových oblastech spíše infekce
Produkce Ztráta nebo katabolismus Malnutrice (nejčastější v rozvoj. zemích), GIT onem, red.diety Některé chronické chrooby (diabetes, chronické ledvinové selhání) Léky - IS, cytostatika Infekce (virové, chronické infekce) Alkoholismus (maternální) Větší operace, závažná traumata Anestezie Nefrotický syndrom Proteinlosing enteropathy Věk a spojené choroby -nedonošené děti, novorozenci, staré osoby Lymfoproliferativní nemoci Chronická expozice chemickým škodlivinám (organická rozpouštědla) Chronické stressové situace Popáleniny
Porucha centrálních a periferních lymfatických orgánů - Dřeňová dysfunkce dřeňový útlum aplastická anemie, hemofagocytující sy léky a chemikálie cytotoxický účinek (benzen, cytostatika, IS, ATB) viry EBV, hepatitidy, parvovirus, HIV nádorová onemocnění infiltrace dřeně Tu bb., thymom imunologické mechanizy autoimunita stromální poruchy myelodysplastické syndromy
ID při dřeňové dysfunkci princip ID neutropenie, porucha fagocytozy Závažnost středně až těžká dle počtu Neu Klin. obraz nekortizující záněty sliznic, pneumonie, krvácivé projevy Terapie: symptomatická ATB, GM-CSF, Granulo náplavy kauzální transplantace BC, HSC
Porucha centrálních a periferních lymfatických orgánů Sek. porucha thymu thymus podléhá involuci, část funkce je zachována celoživotně sekundární thymová aplazie po septické infekci, závažné akutní stressové situace léky (KS), radioterapie infekce HIV thymektomie thymom (myasthenia, PRCA, Good syndrom) Manifestace: sekundární AI choroba, mírný ID
Splenektomie příčina ID Slezina působí jako mechanický filtr. Úloha sleziny jako filtru stoupá za situace, kdy je hladina cirkulujících specifických protilátek nízká. Prezentace intravaskulárních antigenů, aktivaci Lymfo a produkce protilátek Místo časné IgM protilátkové odpovědi po expozici intravaskul Ag. U splenektomovaných je hladina IgM obvykle signifikantně nižší, může však být i normální. Ve slezině je produkována řada opsoninů změny v lymfocytárních subpopulacích absolutní počet T lymfocytů je zvýšen, procento CD4+ je sníženo, tedy poměr CD4+/CD8+ je snížen, absol. počet B-lymfocytů a monocytů může být zvýšen, celkový počet lymfocytů je zvýšen u 66 % Komplexní funkce celulární imunity (testované stimulací lymfocytů nebo specif. antigeny a i.d. testy) jsou u pac. po splenektomii sníženy Hyposplenizmus systémové choroby, amyloidoza, sarkoidoza, AIDS, parenterální výživa
Rizika OPSI (overwhelming postsplenectomy infection -postsplenektomický septický syndrom) výskyt fulminantních, život ohrožujících infekcí po splenektomii Je celoživotní, k rozvoji dochází u 3-5 % osob Maximum výskytu do 5 let po splenektomii (40-60 % všech případů) Vysoké riziko vzniku OPSI po splenektomii je u dětí do 1 roku života (až 50% ) U hematologických onemocnění až 3x vyšší riziko oproti posttraumaticky splenektomovaným (vysoký výskyt u thalassemia major a srpkovité anémie) I v dnešní době letalita u OPSI stále 40-85 % Více než 50 % nemocných umírá do 48 hod od vzniku obtíží
Prevence OPSI Edukace pacienta Pac. po splenektomii poučit o závažnosti zvýš. rizika vzniku těžkých infekcí, o nutnosti okamžitého vyhledání lék. pomoci informační kartu s informacemi o splenektomii, pohotovostní zásoba ATB Imunoprofylaxe Vakcinace 23 valentní pneumokoková Pneumo 23 (od 2 let věku) konjugovaná pneumokoková vakcína Prevenar (od 2 měs. věku) konjugovaná hemofilová Act-Hib Vaccine, Hiberix (vakcíny konjugované na tetanický anatoxin jsou preferovány) - od 2 měs. věku konjugovaná meningokoková Neis Vac-C, Menjugate - od 2 měs. věku Každoroční vakcinace proti chřipce splitovou vakcínou pro riziko sek. bakt. infekce dých. cest (Fluarix, Vaxigrip, Begrivac ) ATB profylaxe ATB profylaxe po splenektoimii doporučována u všech dospělých po dobu 2 let od výkonu, zahajuje se v den splenektomie Mnohaletá ATB profylaxe doporučována u dětí. U dospělých onkologických pac. nebo u osob imunokompromitovaných až celoživotně
Získané poruchy perif Leu (počet, funkce) Příčina autoprotilátky, sérové faktory, cytokiny, toxické metabolity patogeneze ID neutropenie antimembránové Ab, inhib faktory, nedostatek opsoninů Projevy - nekrotizující slizniční záněty, pyodermie, flegmony, nekrotizující vaskulitidy Terapie základ. onemocnění, symptomatická
Metabolické choroby příčina ID Chronická renální insuficience (GN, IN) Patogeneze ID def fago, bb deficit calcitriolu (D3) působení uremických faktorů aktivace dial. membránou, alternatívní cest C ztráta bílkovin - Ig nedostatek erytropoetinu slabá Th funkce Klin TBC, Stafylokokové infekce, HBV TH symptomatická ATB, prevence, prevent - suplementace D3, erytropoetin
Metabolické choroby příčina ID Jaterní dysfunkce porucha tvorby komplementu, funkce a počtu Neu, inhibiční faktory, porucha výživy, hypovitaminozy Diabetes mellitus T1DM asociace autoimunity, poškození jiných orgánů porucha fagocytozy, buněčné hladovění (T lymfo), tvorba Ig proti novým Ag, porucha přiroz bariér (prokrvení) pyodermie, flegmony, nekrozy, špatné hojení ran, mykotické kožní infekce Th kauzální, snaha o euglykemii
Malnutrice proteinokalorická malnutrice, hypovitaminozy nejčastější příčina ID, miliony osob umírají Mech ID kommplex porucha imunity, buněčná nespecif, i specifická Infekce - parazitární, mykotické, TBC země třetího světa Th- výživa, Th onemocnění GIT. Diety!
Léčebné postupy transplantace kmenových buněk Kortikosteroidy Imunosupresiva Aktinoterapie Selektivní zásah Mab proti T ly, B ly, cytokinům, růstovým faktorům...(...mab), inhibitory nitrobuněčných aktivačních pochodů... (---inib)
Rekonstituce imunity po transplantaci dřeně, kmen. buněk Destičky a granulocyty do 1 měsíce NK buňky do 1 měsíce B lymfo do 1 měsíce ale funkční Ig produkce do 6 měsíců CD8 T buňky 4 6 měs CD4 T buňky později
Imunitní odezva u těžkého traumatu Charakter změn je méně znám - změna imunitní reaktivity je proměnná v čase - předpokládá se terminálně útlum imunitní reakce Snížená NK aktivita Snížená proliferační schopnost T lymfocytů Snížená kapacita antigen prezentujících buněk Variabilní změny v produkci cytokinů Aktivace složek komplementu, tvorba anafylatoxinů, MAC aktivace endotelií
Imunitní systém u sepse pacienti mají klinické příznaky typické pro imunosupresi je prokázána ztráta pozdní hypersenzitivity je přítomna neschopnost vyhojení infekce je vysoká predispozice k nozokomiální infekci
Vztah mezi infekcí, sepsí a systémovou zánětlivou odpovědí Jiné Bakteriemie Syndrom systémové Sepse zánětlivé odpovědi (SIRS) Infekce Fungemie viremie Trauma Popáleniny Pankreatitis Sepse - hlavní příčina smrti v kritickém stavu: 210 000/rok v USA
Možnosti rozlišení infekční a neinfekční etiologie zánětu infekční agens je někdy obtížné prokázat Průnik endotoxinu hypoperfundovanýn střevem navodí změny podobné průniku G- bakterií Prokalcitonin (produkován Macro, Mono) je významně zvýšen u bakteriální infekce Detekce extrahumánního genomu Real Time PCR SeptiFast, PNA-FISH přesná identifikace inf. agens, vysoce citlivé, není však určena citlivost na ATB
Infekční choroby jako příčina ID Postinfekční ID - mikoorganismy většinou potlačují než stimulují imunitní systém - Virové - CMV, EBV, spalničky, Influenza virus, zarděnky, virová hepatitis, AIDS Bakteriální - tuberkulóza, lepra, syfilis. Často jako superinfekce po virové infekci Chronická (i akutní) infekce Helicobact. pylori, Borrelia burgd. ID na řadě úrovní, poškození bariér
Sekundární buněčné ID Syndrom získané imunodeficience AIDS 50 (cca) milionu lidí Klinické spektrum HIV infekce Immunopatogeneze: Retrovirus HIV typu 1 a 2 HIV proniká do vnímavých buněk vazbou virového glykoproteinu gp120 na specifické receptory na buněčném povrchu (CD4, CCR5) nebo fuzí mezi virovou lipidovou membránou a membráno cílové buňky. Hlavní defekt imunity - eliminace CD4 buněk Primární infekce produkce specifických protilátek, později - polyklonální aktivace B lymfo
HIV infekce a AIDS