UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE Farmaceutická fakulta v Hradci Králové. LÉČBA ALZHEIMEROVY CHOROBY diplomová práce

UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie LÉČBA ALZHEIMEROVY CHOROBY diplomová práce Vedoucí diplomové práce : PharmDr. Ludmila Melicharová Hradec Králové 2012 Michaela Veselá

Prohlašuji, že tato práce je mým původním autorským dílem. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány. Tato práce nebyla použita k získání jiného či stejného titulu. Michaela Veselá

Děkuji své školitelce PharmDr. Ludmile Melicharové za odborné vedení a pomoc při tvorbě této diplomové práce.

ABSTRAKT Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student/ka: Michaela Veselá Školitel: PharmDr. Ludmila Melicharová Název diplomové práce: Léčba Alzheimerovy choroby Alzheimerova choroba se stává stále palčivějším problémem současné populace. Jedná se o velmi závažnou progresivně-neurodegenerativní poruchu, která se projevuje ztrátou paměti, kognitivní dysfunkcí a změnou osobnosti. Tato práce poskytuje aktuální shrnutí nejdůležitějších aspektů terapie Alzheimerovy choroby. Jsou zde uvedeny základní charakteristiky choroby, její možné příčiny a stručný přehled dosud používaných i nově zvažovaných terapeutických přístupů.

ABSTRACT Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology & Toxikology Student : Michaela Veselá Supervisit : PharmDr. Ludmila Melicharová Title of diploma thesis : The therapy of Alzheimer s disease Alzheimer s disease is becoming more pressing problem of today s population. It is very serious progressive-neurodegenerative disorder mainly manifested by memory loss, cognitive dysfunction and personality changes. This thesis provides topical summary of the most important aspects of treatment of Alzheimer s disease. There are introduced basic characteristics of Alzheimer s disease, its possible causes and brief summary of currently used and new considered therapeutic approaches.

OBSAH 1 Úvod...1 2 Cíl práce...3 3 Fyziologie paměti a učení...4 4 Alzheimerova choroba...7 4.1 Dělení, klasifikace...7 4.2 Epidemiologie...8 4.3 Rizikové faktory...8 4.4 Protektivní faktory...10 4.5 Anatomické změny/ neurobiologie/ patofyziologie...11 4.6 Klinický obraz...14 4.7 Diagnostika...15 4.7.1 Laboratorní vyšetření...15 4.7.2 Zobrazovací metody...16 4.7.3 Klinická vyšetření...16 5 Terapie Alzheimerovy choroby...20 5.1 Farmakoterapie kognitivních poruch ACH...20 5.1.1 Látky ovlivňující acetylcholinergní systém...21 5.1.1.1 Prekurzory tvorby acetylcholinu...22 5.1.1.2 Inhibitory cholinesteráz (IChE)...22 5.1.1.3 Přímí muskarinoví a nikotinoví agonisté...28 5.1.1.4 Látky ovlivňující acetylcholinergní systém pomocí jiných transmiterových systémů...29 5.1.1.5 Další látky zlepšující acetylcholinergní přenos...29 5.1.2 Látky likvidující volné kyslíkové radikály nebo tlumící jejich nadměrnou tvorbu...30 5.1.3 Látky tlumící excitotoxicitu...31 5.1.4 Látky blokující napěťově řízené kanály...33 5.1.5 Látky blokující projevy sterilního zánětu...33 5.1.6 Látky zlepšující neuronální metabolismus...33 5.1.7 Nervové růstové faktory a látky způsobující jejich uvolnění...34

5.1.8 Ovlivnění jiných neurotransmiterových a neuromodulátorových systémů..34 5.1.9 Látky ovlivňující inzulínový metabolismus...35 5.1.10 Zkoušené a perspektivní farmakoterapeutické přístupy...38 5.1.11 Další farmakoterapie kognitivních poruch...42 5.2 Farmakoterapie nekognitivních poruch ACH...43 5.2.1 Farmakoterapie poruch chování...43 5.2.2 Farmakoterapie poruch nálady...45 5.3 Nefarmakologické přístupy v léčbě ACH...47 5.3.1 Podpora v úvodní fázi onemocnění...47 5.3.2 Zachování či zlepšení kognitivních funkcí...47 5.3.3 Zachování či zlepšení soběstačnosti v aktivitách denního života...48 5.3.4 Zmírnění nebo odstranění problémového chování a psychologických příznaků demence (BPSD)...48 5.3.5 Celostní přístupy na zlepšení kvality života pacientů s demencí...49 5.3.6 Zlepšení kvality života v terminálních fázích demence...50 5.3.7 Adaptace prostředí pro pacienty s demencí...51 5.3.8 Organizační opatření, systém péče a služeb...51 5.4 Péče o pečovatele pacientů...52 6 Závěr a diskuze...53 7 Literatura...55

SEZNAM POUŽITÝCH ZKRATEK ADAS ACH AChE AMPA APP BPSD BuChE CDR CDT CNS Alzheimer s disease assesment scale Alzheimerova choroba acetylcholinesteráza α-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-isoxazolpropionová kyselina amyloid precursor protein amyloidový prekurzorový protein behaviorální a psychologické poruchy u demencí butyrylcholinesteráza clinical dementia rating clock drawing test test kreslení hodin centrální nervový systém COX 2 cyklooxygenáza 2 CT výpočetní tomografie CYP 450 cytochrom P 450 ČALS Česká Alzheimerovská společnost DM 1 (2) diabetes mellitus 1 (2) GABA GAPDH γ-aminomáselná kyselina glyceraldehyd-3-fosfát dehydrogenáza GLP 1 glucagon like peptid 1 GLUT4 glukózový přenašeč 4

GSK-3β glykogen syntetizující kináza 3-β HEB IChE IGF IMAO A KI LTP MARTA MCI MMSE MRI MÚ NMDA NÚ PI3K PPAR RAGE SKT SSRI TCA hematoencefalická bariéra inhibitory cholinesteráz insulin growing factor inzulínový růstový faktor inhibitory monoaminooxidázy A kontraindikace long term potenciation dlouhodobá potenciace multi acting receptor targeting antipsychotics mild cognitive impairment mírná kognitivní porucha mini mental state examination magnetické rezonanční zobrazení mechanismus účinku N-metyl- D-aspartát nežádoucí účinky fosfoinositol 3 kináza peroxisome proliferator activated receptors receptors for advanced glycated endproducts symptom kurz test selektivní inhibitory vychytávání serotoninu tricyklická antidepresiva

1 Úvod Demence je způsobena různými chorobami a podmínkami, jejichž výsledkem je poškození mozkových buněk nebo poškození spojení mezi mozkovými buňkami. Alzheimerova choroba je nejčastějším a nejběžnějším typem demence. Poprvé byla popsána více než před sto lety, ale výzkum symptomů, příčin, rizikových faktorů a léčby se začal rozmáhat teprve před 30 lety. Zatímco výzkum ukázal už mnoho o této chorobě, příčina nebo příčiny zůstávají stále neznámé. Jedná se o nemoc, která je spojená s věkem. Je to nemoc nevratná, progresivně neurodegenerativní, která je charakterizována vážnou ztrátou paměti, neobvyklým chováním, změnami osobnosti a snížením kognitivních funkcí. Dosud neexistuje účinná kauzální léčba, což znamená, že dosud používaná léčba umí nemoc pouze na určitou dobu pozastavit či zpomalit její postup, nikoli však vyléčit. Množství lidí trpících Alzheimerovou chorobou ve vyspělých zemích, ale i v zemích rozvojových, stále stoupá, což má souvislost i s prodloužením délky života populace (viz obr. 1). Asi 13% lidí starších 65 let má ACH a ve věku nad 85 let je to již téměř polovina. Délka života od diagnózy se podle různých studií pohybuje od 2 do12 let, ale samozřejmě existují i výjimky, kdy se pacienti od diagnózy dožívají i 20 let (Alzheimer s Association 2011). Tak jako stoupá počet nemocných Alzheimerovou chorobou, vzrůstají dramaticky i náklady na zdravotní péči o ně, protože tato péče je vždy dlouhodobá a náročná. Ve Spojených státech byly náklady za rok 2011 vyčísleny na 183 miliard amerických dolarů a odhady počítají s výrazným nárůstem těchto nákladů v průběhu následujících let. Včasné odhalení a správná diagnóza ACH přináší nespornou výhodu pro efektivní léčbu a pro snížení nákladů na ni. 1

Obr. 1 Výskyt Alzheimerovy choroby a jiných demencí podle zemí (na 100 000 obyvatel) Legenda: počet případů na 100 000 obyvatel bez údajů méně než 100 100-120 120-140 140-160 160-180 180-200 200-220 220-240 240-260 260-280 280-300 více než 300 převzato z : http://commons.wikimedia.org/wiki/file:alzheimer_and_other_dementias_world_map_ -_DALY_-_WHO2004.svg?uselang=cs 2

2 Cíl práce 1. Připravit přehled terapie Alzheimerovy choroby. 2. Srovnat význam jednotlivých léčebných přístupů. 3. Shrnout nejnovější poznatky a doporučení v terapii Alzheimerovy choroby. 3

3 Fyziologie paměti a učení Paměť je schopnost organismu vědomě nebo bezděčně uchovávat minulé události. Dále ji lze definovat jako schopnost ukládat, uchovávat a vybavovat informace v centrální nervové soustavě. Do paměti můžeme zahrnout i učení, což je proces vytváření dlouhodobé paměťové stopy opakovanou prezentací podnětů. Paměť je funkce, která nám umožňuje uvědomění si sebe sama, obsahuje všechny naše prožitky, vědomosti, dovednosti (Rokyta et al. 2000, Jirák et al. 2009). Rozlišujeme tři fáze paměti: učení, uchování a vybavení. Učení znamená získání, zpracování a vytvoření informace. Uchování je tvorba trvalého záznamu dané informace tzv. engram. A vybavení znamená vyvolání již uložené informace a její použití, pomocí verbalizace nebo změny v chování (Rokyta et al. 2000). Paměť dělíme podle několika hledisek. Nejběžnější dělení paměti je na okamžitou, krátkodobou (recentní) a trvalou (permanentní). Okamžitá paměť trvá jen několik vteřin, informace se v ní udrží ve stavu, v jakém přišla, nedochází k žádnému zpracování. Krátkodobá paměť trvá několik vteřin až minut, můžeme ji prodloužit opakováním informace v duchu. Je omezená a uchovává se v ní jen několik informací (8 dekadických číslic, 5 jednoslabičných slov, ). Do dlouhodobé paměti se informace přepisuje konsolidací, která trvá několik minut i hodin (většina informací je konsolidována do 30 minut). Během této doby je informace labilní a dojde-li k přerušení, informace se ztrácí. Ukládání probíhá prostřednictvím změn v synaptické plasticitě, tedy ve změně účinnosti synaptického přenosu. Při konsolidaci hraje důležitou roli spánek (Ganong 1999, Rokyta et al. 2000). Běžné je rozdělení dlouhodobé paměti podle typu informace na deklarativní (explicitní) a nedeklarativní (implicitní). Nedeklarativní (procedurální) paměť zahrnuje věci, které si neuvědomujeme, nelze je popsat slovy, jako je podmiňování, zručnost, motorické návyky včetně tvorby percepčních schémat. Naopak deklarativní paměť znamená vědomé vybavení událostí nebo faktických znalostí, obsah této paměti lze popsat slovy deklarovat. Tuto část paměti můžeme ještě schématicky rozdělit na 4

paměť epizodickou, která obsahuje vzpomínky na určité události a situace, a na paměť sémantickou, která obsahuje pojmy a vědomosti. Deklarativní složka paměti je právě nejvíce postižena Alzheimerovou chorobou (Jirák et al. 2009, Ganong 1999). Deklarativní pamětní stopa může být stálým opakováním přeměněna na nedeklarativní. Klíčovou strukturou pro explicitní paměť je hipokampus ve spolupráci s neokortexem. Poškození hipokampu vede k anterográdní a částečně retrográdní amnézii (Ganong 1999). Podstatou uložení informace je neuronální změna, tzv. pamětní stopa. Existuje několik mechanismů ukládání informace. Jednou z možností je vytváření nových synaptických spojení. Pravděpodobnější je ale teorie funkčních změn v existujících neuronálních drahách. Mechanismus formování paměťové stopy má pět základních fází : zpracování stimulů, formování krátkodobé paměťové stopy (nevyžadující proteosyntézu), formování a konsolidace dlouhodobé paměťové stopy (vyžadující proteosyntézu), vybavení informace a rekonsolidace. Konsolidace paměťové stopy je závislá na proteosyntéze, při formování paměťové stopy dochází k trvalé reorganizaci na synaptické úrovni, za doprovodu tvorby nových proteinů. Konsolidovaná stopa je stabilní a odolná vůči poškození, avšak během vybavení se stává opět labilní a její rekonsolidace vyžaduje opět proteosyntézu. Krátkodobá plasticita je pravděpodobně zprostředkována post-translační modifikací proteinů (Ganong 1999). Jsou známy, kromě již výše zmíněných, dva hlavní mechanismy: posttetanická potenciace a dlouhodobá (long-term) potenciace LTP. Posttetanická potenciace vzniká jako důsledek hromadění Ca 2+ v presynaptických zakončeních po krátkém dráždění presynaptického neuronu, dokud nejsou zaplněna vazebná místa receptorů udržující nízkou hladinu intracelulárního Ca 2+. Trvá minuty až hodiny. Dlouhodobá potenciace byla pozorována především na glutamátergních zakončeních v hipokampu. Může trvat až několik dnů. Základem je vzestup intracelulárního Ca 2+ v postsynaptickém neuronu (Ganong 1999). Rozlišujeme 3 druhy glutamátergních synapsí, jmenují se podle látky, která na nich vyvolává excitaci kainátové, quisqualátové (souhrnně non-nmda) a NMDA (podle N-methyl-D-aspartátu). Non-NMDA-receptory způsobují krátkodobou depolarizaci přechodným zvýšením propustnosti membrán pro sodné a draselné ionty. NMDA-receptory jsou za klidového membránového potenciálu zablokovány 5

hořečnatými ionty, k jejich uvolnění dochází při depolarizaci. Přicházejí-li vzruchy s frekvencí vyšší než 10Hz, překrývá se časově aktivace NMDA-receptorů s depolarizací způsobenou otevřením non-nmda-kanálů při příchodu následujícího impulsu. NMDAkanály se otevřou. Při frekvenci podnětů menší než 10Hz se tyto dva děje vůbec nepřekrývají (Ganong 1999). Otevření NMDA-kanálů se zvýší vtékání Ca 2+ do buňky, ten zřejmě cestou Ca 2+ / kalmodulinkinázy aktivuje proteinkinázy, které fosforylují různé bílkoviny. Dochází ke změně jejich vlastností, což má za následek zvýšení činnosti daných synapsí, a to buď přetrvávající biochemickou změnou (ovlivnění propustnosti některých kanálů, vyšším množstvím uvolněného mediátoru, větším množstvím receptorů, ), nebo morfologickou změnou (změna tvaru synapsí nebo i celých dendritů větším množstvím bílkovin). Fosforylace některých enzymů se uplatňuje v metabolismu kyseliny arachidonové, která působí, stejně jako její metabolit NO, zpětnovazebně. Způsobují vylití většího množství glutamátu po aferentní stimulaci a tím další zvýšení dráždění příslušného neuronu(ganong 1999). U všech zmíněných mechanismů se předpokládá koordinace různých oblastí mozku. Např. nedeklarativní paměť je zapisována pomocí modifikace spojení mechových vláken a Purkyňových buněk aktivitou šplhavých vláken. U deklarativní paměti byla prokázána nutná účast hipokampu a přilehlých částí mediální temporální kůry (Ganong 1999). Stále jsou zkoumány další souvislosti: zda je pamětní stopa difúzní nebo lokalizovaná, které části mozku se na jejím zápisu podílejí, atd. 6

4 Alzheimerova choroba Alzheimerova choroba (dále ACH) patří mezi primárně neurodegenerativní demence. Statistiky se liší, ale průměrně je uvedeno, že tato choroba představuje přes 50% všech demencí. K tomu alespoň 10% demencí je smíšeného původu uplatňují se jak alzheimerovské, tak ischemicko-vaskulární změny (cerebrovaskulární onemocnění). Je to progredientní onemocnění, které se vyznačuje charakteristickými klinickými a patofyziologickými příznaky. Jako první tuto nemoc popsal profesor Alois Alzheimer v roce 1906 jako neobvyklou poruchu cerebrálního kortexu. ACH je primárním onemocněním šedé kůry mozkové. V průměru onemocnění trvá 9 let (rozmezí 2-12let) a má tři stádia: časné (mírné), střední a těžké (hluboké). ACH se vyvíjí nejčastěji plíživě a přitom pomalu a trvale progreduje. 4.1 Dělení, klasifikace ACH se dělí podle doby manifestace prvních klinických příznaků na formu s časným začátkem (presenilní), kdy se příznaky manifestují před 65 rokem, a na podstatně častější formu s pozdním začátkem (senilní), kdy se klinické příznaky objevují v 65 letech života a později. Dále lze u ACH rozlišit dle dědičnosti formu familiární, která se vyskytuje u více členů pokrevního příbuzenstva, a kde jsou zjišťovány genetické faktory podmínění choroby. Tato forma je vzácná (tvoří ve většině statistik jen zlomky procenta ze všech alzheimerovských pacientů) a vyskytuje se většinou v mladším věku (presenilní forma). Většina případů ACH ale nemá zjistitelné genetické podmínění, jedná se o sporadickou formu choroby (Jirák a Koukolík 2004). V průběhu nemoci se pak rozlišují tři základní stádia dle míry progrese nemoci (tab. 1) 7

Tab. 1 Stádia demence Stádia Mírná demence Středně těžká demence Těžká demence nemocní jsou odkázáni na péči okolí Projevy Horší zapamatování nového, ztrácení věcí, přechodná časová i prostorová desorientace Porušení paměti ve všech složkách, neschopnost vykonávat samostatné činnosti, zhoršování řečových schopností Neschopnost vykonávat denní rutinu, nepoznávají rodinu, přátele, projevují se těžké poruchy chování, maximum poruch navečer po západu slunce sun downing Převzato z : http://www.angis.cz/angis_revue/ar_clanek.php?cid=176 4.2 Epidemiologie Různé studie z různých zemí se přibližně shodují na tom, že ve věku 65 let trpí 4-5% populace klinicky vyjádřenou formou demence. Z toho je alespoň 50% s ACH. Výskyt této choroby se pak během každých dalších pěti let přibližně zdvojnásobí. Presenilní forma má mnohem vzácnější výskyt. Vzhledem ke stárnutí populace představuje ACH významný problém, kdy se hovoří o tzv. tiché epidemii. Česká Alzheimerovská společnost odhaduje v České republice kolem 123 000 nemocných s demencí (www.alzheimer.cz). 4.3 Rizikové faktory Mezi ověřené rizikové faktory pro rozvoj ACH patří hlavně věk nemocného a familiární agregace s genetickými vlivy, k čemu řadíme i Downův syndrom. Ve věku 8

nad 65 let dochází každých 5 let ke zdvojnásobení případů demence. Rodinná anamnéza demence zvyšuje riziko třikrát až čtyřikrát, obzvlášť ve věku nad 80 let (Jirák a Koukolík 2004). Souhrn dosud předpokládaných příčin ACH nalezneme na obr.2. Genetické faktory nejsou zcela jednotné, týkají se změn hlavně na čtyřech chromozomech, a to na chromozomech 1, 14, 19 a 21. Mezi deterministické geny patří gen, jež kóduje amyloidový prekurzorový protein (Amyloid Precursor Protein, APP), který je umístěn na dlouhém raménku chromosomu 21. Dále sem patří geny Presenilin 1 (PS-1) umístěný na chromosomu 14 a Presenilin 2 (PS-2) na chromosomu 1. Téměř všichni nositelé mutace na těchto genech onemocní ACH. Nedávno byla identifikována mutace APP (A673V), která se odlišuje od ostatních dosud známých genových defektů, jelikož způsobuje onemocnění pouze při homozygotním genotypu. U této mutace byly zjištěny podobné znaky a rozložení depozit beta-amyloidu jako při sporadické formě nemoci (Giaccone et al. 2010, Jirák a Koukolík 2004). Čtvrtým genetickým rizikovým faktorem je gen APOE, který kóduje vznik apolipoproteinu E (protein se značí apoe). APOE se označuje jako lokus vnímavosti (susceptibility locus) pro ACH. Polymorfisus APOE ovlivňuje vnímavost k pozdní formě nemoci familiární i sporadické. APOE je silným rizikovým faktorem pro ACH, je spojen i s poškozením paměti u osob s mírnou poruchou kognitivních funkcí (MCI -Mild Cognitive Impairment). Proto by se mohly začít zavádět preventivní genetické testy na tento marker, díky čemu by mohlo docházet k včasnému podchycení nemoci. Rozlišné genotypy určují míru rizika vzniku nemoci a také ovlivňují věk v němž nemoc propukne (Green et al. 2009, Jirák a Koukolík 2004, Silbernagl a Lang 1998). Známým rizikovým faktorem je Downův syndrom, který vzniká v důsledku trisomie chromosomu 21. Změny v mozku charakteristické pro ACH mají pravděpodobně všichni jedinci s Downovým syndromem starší 35 let (Ganong 1999, Jirák a Koukolík 2004). K dalším diskutovaným rizikovým faktorům patří ženské pohlaví, poranění hlavy, nižší vzdělání, hypertenze, kouření a hliník. Avšak u těchto faktorů mají prováděné studie rozporné výsledky. 9

Obr. 2 Příčiny Alzheimerovy choroby Převzato z Silbernagl a Lang (1998) 4.4 Protektivní faktory V 90. letech dvacátého století se některé studie zaměřily na protektivní vliv nesteroidních antiflogistik. V nedávné době se zjistilo, že pravidelné užívání nesteroidních antiflogistik snižuje pravděpodobnost vniku nemoci, ale její průběh nijak neovlivní ('t Veld 2001). Další studie dokázala, že nezáleží na výši dávky nesteroidních antirevmatik. Vliv nízkých dávek je stejný jako vliv dávek vysokých (Broe 2000). Dalším diskutovaným faktorem je vliv estrogenu. Owens (2002) doložil, že podávání estrogenu není účinným lékem při ACH. Fillit (2002) ale na základě několika studií dokládá, že hormonální substituční terapie u postmenopauzálních žen riziko ACH snižuje. 10

4.5 Anatomické změny/ neurobiologie/ patofyziologie Anatomické změny při ACH jsou zčásti podobné změnám při fyziologickém stárnutí. V průběhu obou procesů se hmotnost i velikost mozku zmenšuje, a stejně tak se rozšiřují mozkové komory. Rozdíly mezi stárnutím a ACH jsou viditelnější hlavně u presenilních forem (viz obr. 3). Atrofie postihuje hlavně frontální, parietální a temporální lalok. Rozšiřují se mozkové gyry a zvětšují se mozkové rýhy (Mačák a Mačáková 2004). Počet atrofovaných neuronů v průběhu ACH převyšuje počet atrofovaných neuronů doprovázející stárnutí, jak v mozkové kůře, tak v podkorových oblastech. Nejpostiženější jsou velké neurony s plochou nad 90 μm 2 tyto neurony se jednak zmenšují a jednak mizí (Jirák a Koukolík 2004). Vývoj ACH je doprovázen regresivními změnami dendritických systémů. Tyto změny jsou úměrné stupni kognitivních poruch. Synapse numericky atrofují, postižení ale není v mozkové kůře rovnoměrné (Jirák a Koukolík 2004). ACH jako progresivní primárně degenerativní onemocnění CNS se projevuje kortiko-subkortikální atrofií. Rozsah atrofie nemusí korelovat s tíží demence. Makroskopicky nalézáme ztenčení mozkové kůry, rozšířené sulky a rozšířené komory mozkové. Atrofie bývá významná v oblasti nukleus basalis Meynerti, v hipokampu a v entorhinální kůře, dále nalézáme rozšíření temporálních rohů postranních komor. Mikroskopicky nalézáme extra- i intracelulární změny (Pidrman 2007, Silbernagl a Lang 1998). 11

Obr. 3 Schéma srovnání makroskopických změn ve zdravém mozku a mozku se znaky ACH převzato z : http://www.gate2biotech.cz/novy-objev-v-genetice-alzheimerovy-choroby/) Nejdůležitější extracelulární patologickou změnou je ukládání beta-amyloidu. Tento protein vzniká z APP (Amyloid Precursor Protein), což je membránový glykoprotein jehož funkce není dosud úplně objasněna. APP se podílí na plasticitě a růstu neuronů a tím i na procesech učení a paměti. Za normálních podmínek je APP štěpen enzymem alfa-sekretázou na fragmenty o délce 39 aminokyselin. Tyto fragmenty, nazývané beta-peptid, jsou rozpustné a mají určité fyziologické úlohy (Kalvach et al. 2008, Kalvach et al. 2004). U mozku postiženého ACH dochází k patologickému štěpení APP, na kterém se podílí beta- a gama-sekretázy. APP je štěpen na jiném místě než při štěpení alfasekretázou. Vznikají tak fragmenty o jiné délce (amyloid beta-protein 40 a amyloid beta-protein 42), které nejsou rozpustné a vytvářejí shluky. Kolem shluků depozit betaamyloidu se vytváří další neurodegenerativní procesy. Dochází k projevům zánětu. Jsou uvolňovány cytokiny, kyslíkové radikály a zároveň se aktivuje zánětlivý enzym cyklooxygenáza 2. Dále se uvolňují excitační aminokyseliny, především glutamát, které zvyšují aktivaci ionotropních receptorů typu NMDA, a tímto mechanismem začnou ve větší míře do neuronů vstupovat kalciové ionty. Dochází k destabilizaci vnitřního prostředí a programované buněčné smrti - apoptóze. Takto vznikají útvary, které nazýváme Alzheimerovské plaky (viz obr. 4). Platí přímá úměra mezi počtem plaků a tíží demence (Pidrman 2007, Kalvach et al. 2004). 12

Obr. 4 Histopatologický obraz plaků přítomných v mozkové kůře osob s Alzheimerovou nemocí s časným začátkem. Impregnace stříbrem. Převzato z: http://commons.wikimedia.org/wiki/file:alzheimer_dementia_(3)_presenile_onset.jpg Nejzávažnější intracelulární (intraneuronální) poruchou je degenerace tau proteinu. Jde o bílkovinu, která je spojena s neuronálními mikrotubuly. Tau-protein se váže na tubulin mikrotubulů a začíná jejich polymerizaci., poté je defosforylován a tím je pomáhá stabilizovat. Mikrotubuly tau-proteinu jsou patologicky fosforylovány, vlákna jsou kratší s větší hmotností a tím dochází ke ztrátě jejich funkce a tvorbě neuronálních uzlíčků tangles. To vede opět k apoptóze postižených neuronů (Pidrman 2007). Nejvíce postižen je acetylcholinergní neurotransmiterový systém, který je důležitý pro procesy paměti a vědomí. Klesá syntéza i uvolňování acetylcholinu z presynaptických zakončení a je snížen počet nikotinových receptorů. Navíc je acetylcholin odbouráván nejen acetylcholinesterázami, ale i butyrylcholinesterázami, které jsou u zdravých jedinců aktivní jen zanedbatelně (Pidrman 2007). 13

4.6 Klinický obraz ACH se projevuje jako demence s postižením základních tří typů funkcí: s postižením poznávacích funkcí, schopnosti vykonávat běžné denní aktivity a s postižením chování, spánku a emotivity. Demence začíná pomalu, plíživě a nenápadně, proto jsou mnohdy první příznaky zaměňovány za projevy stárnutí. Často předchází vzniku ACH mírná porucha kognitivních funkcí (Mild Cognitive Impairment- MCI). Tato porucha se vyznačuje postižením paměti, které je měřitelné psychometrickými testy, avšak nedosahuje stupně demence. Nejsou zde narušeny schopnosti vykonávání běžných denních aktivit, spíše se jedná o lehkou poruchu poznávacích funkcí a stařeckou zapomnětlivost. MCI ale není vždy předstupněm ACH. Mezi primární postižení patří postižení paměti, intelektu a motivace. Postižení na začátku zapomínají, kam odložili různé předměty, ztrácejí klíče, brýle atd. Tyto první příznaky mohou být zaměňovány za roztržitost. Poměrně brzy dochází k progresi a začíná se vyvíjet ztráta soudnosti, logického uvažování, ale také orientace v prostoru a čase. Pro ACH je typické, že z paměti je nejdříve a nejvíce zasažena paměť epizodická (vyžadující správnou funkci hipokampů). Z časového hlediska je zpočátku více postižena paměť recentní než paměť na staré události, ale postupem nemoci se toto vyrovnává. Postupně dochází i k poruchám sémantické paměti, která obsahuje vědomosti, významy pojmů a vztahy mezi nimi (Jirák a Koukolík 2004, Kalvach et al. 2004). Dále se připojují poruchy aktivit denního života, jejichž tíže je úměrná tíži demence. V lehčích stádiích zapomínají nemocní jen složitější činnosti, jako je např. obsluha počítače, řízení automobilu apod.. S rozvojem demence se degradují i jednodušší aktivity a v těžkých stádiích dochází až k postižení základních aktivit, jako je např. oblékání, osobní hygiena či schopnost se samostatně najíst. Velmi často se u ACH vyskytují tzv. behaviorální a psychologické příznaky demence. Mezi tyto příznaky patří poruchy chování, přidružené psychotické symptomy, 14

přidružené afektivní poruchy, poruchy cyklu spánek bdění. V pozdních stádiích bývají nemocní absolutně nesoběstační, odkázání na pomoc druhých. Vyskytuje se inkontinence moči i stolice. Nepoznávají osoby, zapomínají jména nejbližších, přestávají smysluplně komunikovat. Pacienti s ACH umírají v důsledku neurodegenerace, jako základní příčiny smrti, na bronchopneumonie, následky úrazů nebo dalších příčin, a to i když jsou tyto choroby léčeny lege artis, a stejně staří lidé bez přítomnosti ACH by je obvykle přežili. Choroba trvá od objevení prvních symptomů do exitu průměrně 2-12 let (Jirák a Koukolík 2004, Pidrman 2007, Ressner 2004, Jirák 2008). 4.7 Diagnostika Při stanovování diagnózy je třeba postupovat velmi opatrně. Stavy, které mohou připomínat demenci, mohou být jen zpomalením psychomotorického tempa při únavě nebo celkové slabosti u staršího člověka. U starých lidí se doporučuje při hospitalizaci začít s posuzováním jejich psychické výkonnosti až po několika dnech pobytu, protože nové a neznámé prostředí může pacienta silně stresovat. Demence je porucha chronická, proto se na začátku diagnózy vyloučí akutní poruchy, jako je delirium. Deprese je nejčastější psychiatrickou poruchou, která se může maskovat jako demence. Odlišení těchto dvou nemocí má velký klinický význam, neboť deprese je poruchou reversibilní. Problém nastává, když se deprese vyskytuje u pacienta s demencí. Právě zde je správná diagnóza velmi důležitá, jelikož správnou medikací lze docílit lepší kvality života (Ressner 2004, Jirák 2008, Jirák et al. 2009). Při diagnóze je třeba se zaměřit jak na anamnestické údaje tak i na klinická vyšetření. 4.7.1 Laboratorní vyšetření Přes velké výzkumné snahy nebyl dosud nalezen spolehlivý marker, pro diagnózu ACH zjistitelný v paraklinických vyšetřeních, kromě biopsie mozku nebo 15

diagnózy post mortem, i když již z klinického stavu a průběhu nemoci lze určit diagnózu s vysokou pravděpodobností. Většinou napomáhají biochemické, sérologické a hematologické testy pouze k vyloučení jiných typů demencí (Jirák a Koukolík 2004). 4.7.2 Zobrazovací metody Obvyklý nález při výpočetní tomografie (CT) a nález magnetického rezonančního zobrazení (MRI) je kortikální a subkortikální atrofie mozku, která ale nemusí korelovat s tíží demence. Na MRI jsou proto prováděna měření velikosti hipokampů a temporálních rohů postranních komor, kde se vyskytuje atrofie konstantně v největším rozsahu. Zároveň lze takto vyloučit jiné příčiny demence, jako jsou např. vaskulární změny nebo tumory (Ressner 2004, Jirák 2008). 4.7.3 Klinická vyšetření MMSE (Mini Mental State Examination Test) Jde o nejčastější orientační metodu neuropsychologické diagnostiky zaměřenou na kognitivní funkce, které jsou zprostředkovány hlavně řečovými funkcemi. Zaměřuje se na dominantní hemisféru a pomíjí jiné oblasti mozkové kůry. Skládá se ze třiceti bodů, které hodnotí deset funkcí: orientaci, zapamatování, pozornost a počítání, výbavnost paměti, pojmenování předmětů, opakování věty, třístupňový příkaz, čtení a vyhovění příkazu, psaní, obkreslování dle předlohy. Za každou správnou odpověď získává testovaný 1bod, maximum je tedy 30 bodů. Výkon 10 bodů a méně znamená pokročilou formu demence (viz. obr. 5) (Schuler a Oster 2010, Kalvach et al. 2008). 16

Obr. 5 Vzor Mini Mental State Examination testu Upraveno podle: Schuler a Oster (2010) 17

Test kreslení hodin (Clock Drawing Test) Tento test je zaměřen na vizuospaciální dysfunkci, která může být prvním relativně specifickým kognitivním deficitem u ACH. Pacient má za úkol nakreslit ciferník se všemi čísly a ručičky, aby naznačovaly konkrétní čas (viz obr.6) (Schuler a Oster 2010). Obr. 6 Test kreslení hodin( Clock drawing test CDT), ukázky obrázků Převzato z: zdraví.e15.cz/clanek/postgraduální-medicina/neurologicke-problemy-vestarsim-veku-463473 Clinical dementia rating (CDR) Hodnotící schéma kognitivních funkcí, které slouží ke zjištění jak demence, tak pouze mírné kognitivní poruchy. Jde o strukturované vyšetření prováděné rozhovorem s pacientem, jeho pečovatelem a s nejbližšími příbuznými. Hodnotí se paměť, orientace, soudnost a řešení problémů, společenský život, práce doma a koníčky, péče o sebe sama (osobní péče) (Schuler a Oster 2010). ADAS (Alzheimer's disease assesment scale) Často užívaný výkonnostní test, určený k porovnávání stupně narušení psychických funkcí pacienta před léčbou a v jejím průběhu. Tento test se skládá z několika subtestů, má svou kognitivní a nekognitivní složku (ADAS-kog., ADASnonkog.). Pro ACH je důležitější kognitivní složka (Schuler a Oster 2010). SKT (Symptom kurz test) Obdobný význam jako ADAS (Schuler a Oster 2010). 18

viz tab. 2. K hodnocení přítomnosti poruch mozkových funkcí slouží celá řada dalších škál Tab 2. Příklady testů a škálovacích systémů užívaných při vyšetření ACH Testovaná oblast funkcí Kognitivní funkce Deprese Aktivity denního života BPSD obecně Komplexní škály, zasahující více funkcí Testovací a škálovací metody Mini-Mental State Examination (MMSE) Test hodin (Clock Drawing Test, CDT) Ray-Osterriethova komplexní figura Brief Cognitive rating Scale (BCRS) Global Deterioration Scale (GDS) Beckova škála deprese Škála deprese pro geriatrické pacienty podle Yesavage (Geriatric Depression Scale, GDS) Sebehodnotící škála deprese dle Zunga (není příliš vhodná pro geriatrické pacienty) Cornell Scale for Depression in Dementia Disability Assesment for Dementia (DAD) Functional Assesment Staging (FAST) Bristol Activities of Daily Living Scale (BADL) Neuropsychiatric Inventory (NPI) BEHAVE-AD (Behavioural Pathology in Alzheimer's Disease) Clinical Dementia Rating (CDR) Alzheimer's Disease Assesment Scale (ADAS) -kognitivní část ADAS-cog -nekognitivní část - ADAS-noncog Převzato z: Ressner (2004) 19

5 Terapie Alzheimerovy choroby Dosud není dostupná žádná léčba, která by zastavila nebo alespoň zpomalila degeneraci mozkových buněk při ACH. Je to logické, vzhledem k tomu, že dosud nebyla úplně objasněna kompletní etiopatogeneze této choroby. V současnosti používané přístupy jsou schopné pouze modulovat a zpomalovat zhoršování příznaků choroby. Výsledkem léčby je zlepšení kvality života a oddálení těžkých stádií. Při léčbě se kombinuje farmakoterapie s nefarmakologickými přístupy. Léčba by měla být cílená na konkrétního jednotlivého člověka s ohledem na řadu dalších okolních vlivů a faktorů. Důraz by se měl klást na individuální přístup k nemocnému, individuální hodnocení každé konkrétní poruchy a zvažování poměru rizik a benefitu léčby (risk-benefit ratio), nefarmakologické postupy a opatření pro pečující (Jirák a Koukolík 2004, www.alzheimer.cz). Farmakoterapie se může rozdělovat na farmakoterapii kognitivní a nekognitivní. Toto dělení však není úplně jednoznačné, protože kognitivní a nekognitivní funkce se vzájemně prolínají. Farmakoterapie kognitivních poruch ovlivňuje především primárně postižené kognitivní funkce, blíží se tedy k léčbě kauzální. Farmakoterapie nekognitivních poruch ovlivňuje hlavně psychologické a behaviorální příznaky, jako jsou poruchy nálady, spánku a chování. Založeny na důkazech (evidence based) jsou pouze dva přístupy inhibitory mozkových cholinesteráz (donepezil, rivastigmin, galantamin) a inhibitory NMDA receptorů glutamátergního systému (memantin). 5.1 Farmakoterapie kognitivních poruch ACH Tzv. kognitiva patří mezi nejvíce užívané léky v terapii ACH. Svými cholinomimetickými a dalšími účinky zlepšují paměťové schopnosti a pozornost (Lincová 2007). 20

5.1.1 Látky ovlivňující acetylcholinergní systém U ACH je acetylcholinergní systém ze všech neuromediátorových systémů nejvíce postižen. Dochází k postižení syntézy a uvolňování acetylcholinu z presynaptických zakončení. Počet muskarinových receptorů zůstává poměrně stejný, ale počet nikotinových receptorů se snižuje. Klesá hladina enzymu syntetizujícího acetylcholin z acetylkoenzymu A cholinacetyltransferázy. Navíc je acetylcholin odbouráván v synaptické štěrbině nejen acetylcholinesterázami, ale i butyrylcholinesterázami, jejichž funkce je ve zdravém mozku téměř neznatelná (Jirák a Koukolík 2004). Existuje několik skupin léčiv, působících na acetylcholinergní systém různým mechanismem (viz tab. 3), ale studiemi ověřený účinek vykazují pouze inhibitory acetylcholinesteráz. Tab 3 Rozdělení kognitiv ovlivňujících acetylcholinergní systém Skupina kognitiv Inhibitory acetylcholinesteráz (resp. i butyrylcholinesteráz) Prekurzory tvorby acetylcholinu Přímé stimulátory muskarinových i nikotinových receptorů Látky ovlivňující acetylcholinergní systém pomocí jiných neuromediátorových systémů Ostatní látky ovlivňující acetylcholinergní systém, např. acetyl-l-carnitin Vhodnost užití u alzheimerovské demence Základní léčiva u lehké až střední formy alzheimerovské demence, efekty prokázány klinickými studiemi Účinek u alzheimerovských demencí sporný Nadějné, ale ve stádiu klinického zkoušení (s vyjímkou galantaminu) Ve stadiu preklinického a počátečního klinického zkoušení Efekt nebyl dostatečně prokázán klinickými studiemi Převzato z : Jirák a Koukolík (2004) 21

5.1.1.1 Prekurzory tvorby acetylcholinu Tyto látky nevykazují výraznou účinnost, navíc jejich podání neodpovídá evidence-based medicine, a proto se používají spíše jako doplňková léčba. Použití prekurzorů také limituje malá propustnost cholinu hematoencefalickou bariérou a snížená hladina enzymu cholinacetyltransferázy, který syntetizuje acetylcholin. Nejčastěji se používá sójový lecitin, ze kterého je pomalu uvolňován prekurzor acetylcholinu cholin. Lecitin ale málo prochází hematoencefalickou bariérou, a tak je nutné vysoké dávkování, které se v praxi obvykle neprovádí. Lépe prochází hematoencefalickou bariérou cholin alfoscerát (Gliatilin). Zkouší se také použití fosfatidylcholinu a fosfatidylserinu. Samotný acetylcholin má velmi krátký poločas, a díky tomu je nepoužitelný (Jirák a Koukolík 2004). 5.1.1.2 Inhibitory cholinesteráz (IChE) Tyto látky patří mezi nejdůležitější a nejúspěšnější přístupy v léčbě ACH, hlavně u lehkých a středních forem. Tato léčba přispívá ke zpomalení progrese nemoci a při včasném podání u lehčích stádií, dochází k prodloužení období soběstačnosti. Jsou to léky první volby u časných stádií. Na přechodnou dobu se zlepšují kognitivní funkce i aktivity denního života. Mnohaleté zkušenosti a klinické studie dokazují význam jejich podávání. Přesto samozřejmě nejsou účinné u každého pacienta, vzhledem k individuální variabilitě pacientů, proto se často provádí záměna jednoho inhibitoru za jiný, co může přinést pacientovi prospěch. MÚ: Enzymy cholinesterázy odbourávají acetylcholin v synaptické štěrbině na kyselinu octovou a cholin. Při zablokování těchto enzymů dochází ke zvýšené nabídce acetylcholinu muskarinovým a nikotinovým receptorům. K tomu se ještě snižuje toxicita a tvorba beta-amyloidu. Rozlišujeme dva typy cholinesteráz acetylcholinesterázy (AChE) a butyrylcholinesterázy (BuChE), které se liší řadou biochemických, prostorových i klinických vlastností (Jirák a Koukolík 2004). AChE se vyskytuje hlavně v centrální nervové soustavě (CNS), je to tedy neuronální enzym, dále se také nalézá v erytrocytech a svalech. Ve zdravém lidském mozku zajišťuje asi 80% rozkladu acetylcholinu, v mozku pacientů s ACH se nachází v placích a tangles a aktivitou odpovídá množství amyloidu v CNS. S progresí 22

onemocnění její aktivita v CNS klesá, a to v kortexu o 30% a v hipokampu dokonce až o 45%. Díky tomuto zjištění dochází k předpokladu, že blokáda samotné AChE s progresí choroby slábne (Pidrman 2007). AChE má několik forem (6 hlavních molekulárních forem a 3 základní subtypy podle preferenční lokalizace). Mezi nejdůležitější patří globulární formy G1 a G4. U zdravého člověka převládá forma G4, zatímco u mozku postiženého demencí roste podíl formy G1 a podíl formy G4 se snižuje. G4 forma je méně specifická, proto ji lokalizujeme i na periferii, ale formu G1 nalezneme hlavně v amygdale, kortexu a hipokampu (Pidrman 2007). BuChE nemá přesně známou funkci ve zdravém mozku, její podíl na katabolismu acetylcholinu je minimální. Na rozdíl od AChE se v CNS nachází v gliových buňkách, ale stejně jako AChE je lokalizována též v erytrocytech a svalech. Její aktivita s progresí onemocnění stoupá, protože dochází k proliferaci glií a tím i k zmnožení počtu molekul BuChE. Zvýšení aktivity je přímo úměrné progresi nemoci, jde o 40-90% nárůst aktivity. Zvýšená aktivita je především v oblastech temporálního kortexu, amygdale a hipokampu, jež jsou pro rozvoj ACH důležité. Další patologickou vlastností BuChE je schopnost v pokročilejší fázi onemocnění přebrat funkci AChE v metabolismu acetylcholinu (Pidrman 2007). Inhibitory cholinesteráz mají různou chemickou strukturu. Rozlišujeme tři způsoby inhibice cholinesteráz: reverzibilní : molekula cholinesterázy je blokována dokud je přítomna aktivní látka nebo její metabolity v plasmě, po odbourání aktivní látky a jejích metabolitů dochází k obnovení funkce enzymu ireverzibilní : inhibitor s molekulou cholinesterázy vytvoří komplex, který je dále degradován, tento způsob je pro léčbu nevhodný kvůli množství nežádoucích účinků pseudoireverzibilní : inhibitor kompetitivně vytěsní acetylcholin z molekuly cholinesterázy, účinek trvá déle než je inhibitor přítomný v plazmě, inhibitor je přímo odbouráván cholinesterázami (Jirák a Koukolík 2004). 23

NÚ: Léčba inhibitory cholinesteráz může být rozdělena na dvě fáze titrační a dlouhodobou. Tyto fáze se liší možným výskytem a charakterem nežádoucích účinků. Titrační fáze má za cíl postupným zvyšováním dávky dosáhnout terapeutického a zároveň co nejlépe snášeného dávkování. A následující fáze dlouhodobá už by měla tuto dávku udržovat, popř. upravovat na dávku lépe snášenou (Jirák a Koukolík 2004). Základní titrační fáze trvá obvykle 4 týdny a mezi nejčastější nežádoucí účinky, vyskytující se právě v této fázi, patří poruchy gastrointestinálního traktu, jako je nauzea, nechutenství a průjmy. Tyto účinky jsou pro všechny používané IChE společné jedná se o tzv. class effects. Je to způsobeno vyšší cholinergní aktivitou v hypotalamu v area postrema. Ke snížení těchto účinků je dobré podávání s jídlem. Závažnější stádia nemoci vykazují menší míru výskytu nežádoucích účinků, díky nižší cholinergní aktivitě. Nejčastěji se nežádoucí účinky v této fázi vyskytují při zanedbání správné titrace (Jirák, Koukolík 2004). V dlouhodobé fázi jsou nežádoucí účinky u jednotlivých používaných látek odlišné. Způsobeny jsou ovlivněním nejen centrálních, ale i periferních cholinesteráz a některých dalších faktorů, jako jsou farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti (Pidrman 2007). KI: Hlavně sem počítáme individuální přecitlivělost, vředovou chorobu a poruchy převodní soustavy srdeční (Jirák a Koukolík 2004). PŘEDEPISOVÁNÍ: Podle vyhlášky o úhradách léčiv a potravin pro zvláštní lékařské účely (předpis č. 63/2007 Sb.) předepisuje IChE neurolog, psychiatr nebo geriatr. Aby byla léčba částečně hrazena musí mít pacient vyloučeny jiné příčiny demence a potvrzenou diagnózu ACH se stupněm vyjádření škálou MMSE (Mini Mental State Examination) se skóre v rozmezí mezi 20 13 body včetně. Po třech měsících od začátku podávání se musí test opakovat. Léčba je indikována pokud se skóre nesníží o víc než 2 body ve srovnání se skóre před zahájením léčby. Kontrolní testy se provádějí každé další tři měsíce. Léčba není indikována v případě, že po 6, 9 atd. měsících nedojde k objektivnímu zlepšení stavu pacienta (zastavení progrese nebo pokles skóre o maximálně dva body od původního stavu). Pokud skóre MMSE poklesne pod 12 bodů léčba už také není indikována. Rivastigmin může být předepsán 24

neurologem, psychiatrem nebo geriatrem při mírné a středně závažné demenci u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou. Pokud pacient nesplňuje podmínky dané vyhláškou lze lék předepsat pokud si jej bude plně hradit (předpis č. 63/2007 Sb.). Skupina akridinových přípravků působí reverzibilní inhibici acetylcholinesterázy. Používanou látkou této skupiny byl takrin (tetrahydroaminoakridin), který však byl stažen pro svou hepatotoxicitu. Byl to ovšem první používaný inhibitor cholinesteráz, dnes už jen s historickým významem. Další látky této skupiny jsou zatím v klinickém výzkumu. V České republice nejsou akridinové přípravky registrovány (Jirák a Koukolík 2004). Skupina piperidinových derivátů obsahuje látky, které jsou velmi čistými inhibitory acetylcholinesteráz působící reverzibilně. Nejrozšířenější a nejužívanější látkou této skupiny je donepezil (Yasnal, Aricept). Další látkou této skupiny v testování byl icopezil, který je ještě čistším inhibitorem AChE než donepezil. (Jirák a Koukolík 2004, Liston et al. 2004). Bohužel od roku 2004 o něm nebyla zveřejněna další publikace, a proto se dá předpokládat, že nebyl prokázán pozitivní účinek v léčbě ACH. Donepezil je reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy, což znamená, že k jeho působení je třeba jeho přítomnost v plazmě. Jedná se o velmi čistý inhibitor AChE a to jak formy G1, tak i formy G4, které jsou v léčbě demence důležité. Nemá preferenční specifitu ani k jedné z těchto forem obě blokuje přibližně stejně. Neovlivňuje ale butyrylcholinesterázy, ani nevede k modulaci jejich receptorů. Dalším účinkem donepezilu je blokování tvorby (a možná i rozpouštění) beta amyloidu, díky působení na alfa sekretázy, které odbourávají amyloidový prekurzorový komplex (Pidrman 2007). Donepezil je jediným inhibitorem acetylcholinesteráz, u kterého byla prokázána účinnost nejen v časných stádiích nemoci, ale i u stádií pokročilých (Black et al. 2007). Donepezil se velmi dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu, maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 3-5 hodin a až 96% se váže na plazmatické bílkoviny. Je odbouráván systémem jaterních enzymů CYP 450, podskupinou 3A4 a 2D6, není hepatotoxický a má velmi málo interakcí s jinými farmaky (Pidrman 2007, Jirák a Koukolík 2004) 25

Díky dlouhému biologickému poločasu (60-90hod.) je možné podávat perorálně v jedné denní dávce, a to večer s jídlem. Zpočátku se zahajuje dávkou 5mg, při dobré snášenlivosti se dávka po měsíci zvyšuje na jednou denně 10mg. Za uvedenou dobu jednoho měsíce se organismus přizpůsobí změnám acetylcholinového metabolismu, proto i po zvýšení dávky nastává minimum nežádoucích účinků. Pokud by se dávka zvýšila dříve došlo by k jejich nárůstu. Z nežádoucích účinků se může vyskytnout nauzea, zvracení, průjem, insomnie, nechutenství, únava. Ale jejich výskyt bývá minimální. Biologická dostupnost ani snášenlivost nejsou ovlivněny jídlem. U tohoto léku platí, že vyšší dávka (10mg) je účinnější, ale už i dávka 5mg je dávkou terapeutickou. Na druhou stranu má vyšší dávka 10 mg více nežádoucích účinků a také je dražší. Proto je podle posledních doporučení výhodnější dávka nižší, tedy 5mg (Pidrman 2007, Birks a Harvey 2009). Karbamátové deriváty působí pseudoireverzibilní inhibici cholinesteráz. Physostigmin má spíše experimentální význam, kvůli svému krátkému poločasu a množství nežádoucích účinků. Jsou však vyvíjeny depotní formy např. eptastigmin, který je v současnosti zkoušen. Klinicky používán je rivastigmin (Exelon) (Jirák a Koukolík 2004). Rivastigmin je cholinergní dualista, inhibující acetylcholinesterázy i butyrylcholinesterázy. Co se týká vlivu na AChE, tak inhibuje obě formy (G1 i G4), ale vykazuje preferenční specifitu pro formu G1. Inhibice způsobená rivastigminem je pseudoireverzibilní, co znamená, že inhibice enzymu sice trvá až 12 hodin, ale molekula léčiva je vázána na receptor jen 30-60 minut a pak je zmetabolizována. Stejně jako donepezil, zasahuje do metabolismu alfa sekretáz štěpících amyloidový prekurzorový protein, a tím umožňuje snížení tvorby beta amyloidu (Pidrman 2007). Rivastigmin prokazatelně účinkuje v léčbě behaviorálních změn, kognitivních funkcí i aktivit denního života a oddaluje přechod do těžších stádií nemoci. Má velmi málo lékových interakcí, protože je odbouráván přímo cholinesterázami a ne jaterními enzymy. Z nežádoucích účinků se nejčastěji vyskytují gastrointestinální obtíže, které však nejsou nijak závažné a jsou pouze přechodné (Pidrman 2007). Podává se většinou per os. Dávky se titrují tak, že se podává první 4 týdny 1,5 mg 2 krát denně, další 4 týdny 3,0 mg 2 krát denně, následující 4 týdny 4,5mg 2krát 26

denně a dále dlouhodobě 6 mg 2 krát denně. Titraci dávek je třeba provádět i s přihlédnutím na stav pacienta, aby nedocházelo ke zbytečnému vzniku nežádoucích účinků. Cílem je dosáhnout nejvyšší dobře snášené dávky. Pokud je dosaženo celkové denní dávky 6 mg, která je dobře snášena a při zvýšení na 9 mg se vyskytnou nežádoucí účinky, neměla by se dávka za každou cenu zvyšovat. Kontrolované studie ukazují, že už dávka 6 mg denně je ve většině případů dávkou terapeutickou. Pro lepší snášenlivost je také možné podávat menší dávky třikrát denně, což souvisí s farmakokinetikou (Pidrman 2007, Birks et al. 2009). Rivastigmin je jediným inhibitorem cholinesteráz, který má schválenou indikaci při Parkinsonově chorobě. Velmi dobře ovlivňuje psychotické příznaky nejen při ACH, ale i při chorobě s Lewyho tělísky. Na trh byla už také uvedena náplasťová forma rivastigminu. Tato transdermální forma vykazuje lepší snášenlivost pacientů, méně gastrointestinálních nežádoucích účinků a také zlepšuje efektivitu užívání. Je preferována i pečovateli, díky jednoduchosti použití, obzvlášť u pacientů se zhoršenou schopností polykat tablety. Další výhodou pro pečovatele je možnost vizuální kontroly pacienta, díky které se může ujistit, že pacient lék opravdu užívá (Winblad et al. 2007, Oertel et al. 2007, Blesa et al. 2007, Pidrman 2007). Alkaloidy : Mezi látky této skupiny patří především v praxi používaný galantamin s prokázanými účinky. Dalším zástupcem této skupiny je alkaloid čínské rostliny Huperzia serrata huperzin A, který je s nadějnými výsledky zkoumán především v Číně (Jirák a Koukolík 2004). Galantamin je reverzibilní kompetitivní inhibitor acetylcholinesterázy. Kompetitivní inhibice by z klinického hlediska měla být šetrnější než inhibice nekompetitivní. Galantamin neovlivňuje butyrylcholinesterázy, ale jako jediný je alosterickým modulátorem pre- i postsynaptických nikotinových receptorů. Proto je označován jako acetylcholinergní dualista. Touto modulací dochází ke zvýšení acetylcholinergního přenosu a částečně se brání vzniku hyposenzitivity receptorů. Dochází k tomu tak, že se léčivo naváže na presynaptický nikotinový receptor společně s acetylcholinem, díky tomu jsou receptory citlivější. Poté by mělo dojít ke zvýšenému uvolňování acetylcholinu do synaptické štěrbiny a následnou aktivací postsynaptických nikotinových receptorů pomáhá galantamin zesílit cholinergní transmisi. Allosterická 27

modulace nikotinových receptorů by se měla uplatňovat i v neuroprotektivním působení galantaminu (Pidrman 2007). Účinnost galantaminu je prokázána u všech třech základních změn při ACH tedy zlepšení kognitivních funkcí, behaviorálních změn i aktivit denního života. Původně byl získáván z některých druhů sněženek a narcisů, nyní je vyráběn synteticky. Je metabolizován v játrech pomocí CYP 450, hlavně formy 2D6 a 3A4. Díky tomu je třeba opatrnosti při podání s léky, které jsou metabolizovány stejným mechanismem. Podává se per os. Poločas látky je kolem 7-9 hodin. Dávka se musí titrovat tak, že první měsíc se užívá 4mg 2krát denně, druhý měsíc 8mg 2krát denně, třetí měsíc a dále se užívá 12mg 2krát denně. Od srpna 2006 je možno díky tobolkám s prodlouženým uvolňováním dávkovat jednou denně, celková denní dávka se nemění. Tato změna má pozitivní vliv na compliance i na snížení možnosti vzniku nežádoucích účinků, díky stabilní hladině léčiva. Z nežádoucích účinků sem patří hlavně nauzea, zvracení, nechutenství, průjem, bolest břicha, únava, nespavost (Pidrman 2007). Organofosfáty působí ireverzibilní inhibici acetylcholinesteráz. Klinicky byl zkoušen metrifonát, avšak kvůli častému výskytu nežádoucích účinků byl stažen z užívání (Jirák a Koukolík 2004). Další látky : klinicky je zkoušeno několik typů látek. Jedna část vývoje se zaměřila na látky inhibující výhradně butyrylcholinesterázy, v klinickém zkoumání jsou např. cimserin a bisnorcimserin. Další směr je vývoj látek ovlivňujících cholinesterázy mimo oblast synapsí mají působit proti tvorbě a toxicitě beta-amyloidu. Zkoušen je např. phenserin a tolserin. Další slibnou látkou je látka značená zatím jako TAK-157, která působí duálně tak, že inhibuje acetylcholinesterázu a zároveň uvolňuje nervové růstové faktory (Jirák a Koukolík 2004). 5.1.1.3 Přímí muskarinoví a nikotinoví agonisté Tento farmakoterapeutický přístup se jeví terapeuticky velmi nadějně, ale je zatím ve fázi klinického zkoušení. Zkouší se muskarinoví agonisté receptorů typu M1, u nichž bylo zjištěno, že hrají multifaktoriální roli při vzniku ACH, event. M3 a M4, ale 28